牙周病與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

駱明旭，白晨潞，曾憲濤

牙周?。╬eriodontal disease，PD）是牙周支持組織慢性感染性疾病，全世界范圍內(nèi)發(fā)病率高達(dá)90%[1]，為我國(guó)成年人牙齒喪失首位原因。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)牙周病不僅局限于牙周局部病灶感染，而且還可能是全身相關(guān)系統(tǒng)性疾病的危險(xiǎn)因素[2]。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是威脅人類健康和生命主要疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，除其他常見危險(xiǎn)因素如高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、遺傳、肥胖、年齡等，慢性感染是CVD重要病因之一[3]。在Mattila首次報(bào)道了牙周病為急性心肌梗死（miocardial infarction，MI）獨(dú)立危險(xiǎn)因素后[4]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開展大量流行病學(xué)研究紛紛表明了牙周病和CVD之間存在潛在聯(lián)系，尤以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD，冠心?。?、外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）、卒中（Stroke）和高血壓（hypertension，HP）最為顯著。

1 牙周病與動(dòng)脈粥樣硬化

目前，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發(fā)病機(jī)制尚不清楚。內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說受到大多國(guó)內(nèi)外學(xué)者支持，即血管粥樣硬化病變形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮損傷做出炎癥-纖維增生性反應(yīng)。PD作為一種感染性疾病，其致病細(xì)菌可以釋放入血，出現(xiàn)慢性、反復(fù)發(fā)作低水平菌血癥，通過多途徑損傷血管內(nèi)皮。目前認(rèn)為PD為AS危險(xiǎn)因素可能機(jī)制[5]：①牙周致病菌或其成分直接入血：牙周組織中致病菌，特別是革蘭氏陰性菌（如牙齦卟啉菌）侵入血液循環(huán)導(dǎo)致機(jī)體菌血癥的產(chǎn)生，而口腔細(xì)菌中脂多糖在血液循環(huán)中與脂結(jié)合蛋白結(jié)合并作用于單核/巨噬細(xì)胞CD14受體，進(jìn)而激活單核/巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子使內(nèi)皮細(xì)胞損傷。②誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)：牙周炎癥引起血液中細(xì)胞因子如IL-1，IL-6和TNF-α水平升高，繼而導(dǎo)致炎癥介質(zhì)C-反應(yīng)蛋白（CRP）等從肝內(nèi)釋放，引起全身性炎癥，損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成。③誘發(fā)全身免疫反應(yīng)：由于細(xì)菌熱休克蛋白與人熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）在結(jié)構(gòu)上高度同源，牙齦卟啉單胞菌HSP60和人HSP60易發(fā)生交叉反應(yīng)，牙齦卟啉單胞菌HSP60過度表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而促進(jìn)斑塊細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)斑塊炎癥反應(yīng)。④影響脂質(zhì)代謝：牙周病原菌能促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化和聚集，氧化修飾后的LDL-C通過清道夫受體被巨噬細(xì)胞吞噬。而在此過程中，吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為泡沫細(xì)胞而形成脂質(zhì)條紋。

CHD是一種全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率都較高的多因素疾病。研究發(fā)現(xiàn)，CHD經(jīng)典危險(xiǎn)因素如脂代謝異常、高血壓、吸煙、肥胖癥、糖尿病、家族史等并不能完全解釋CHD病因和嚴(yán)重性，PD被認(rèn)為是CHD一新的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)基于37個(gè)病例-對(duì)照研究的Meta分析在校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后顯示，暴露于PD可以顯著提高CHD發(fā)生率，PD患者CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為健康人2.78倍，提示PD可能為CHD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[6]。最近，有學(xué)者利用PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)在CHD患者的冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣斑塊中發(fā)現(xiàn)多種牙周病原菌的DNA蹤跡[7]，從而為PD可能參與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的形成提供了有力的證據(jù)。Yang[8]使用GS（Gensini Score）評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度，對(duì)853名CHD就診患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，經(jīng)多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)探針深度、菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)與CHD顯著相關(guān)，且與GS分值和癥狀嚴(yán)重程度相一致。日本學(xué)者Ueno的橫斷面研究認(rèn)為，血清中伴放線桿菌和中間普氏菌的抗體IgG水平與CHD發(fā)生率呈正相關(guān)性，存在明顯的劑量反應(yīng)[9]。牙周病原菌，尤其是福賽斯坦納菌（Tf）和Pi可能參與心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者在納入313例MI患者和747名正常對(duì)照組進(jìn)行病例-對(duì)照研究顯示免疫熒光顯微鏡檢測(cè)到PD常見的致病菌如Pg、Tf、Pi、空腸彎曲菌直腸（Cr）、具核梭桿菌（Fn）和砂優(yōu)桿菌（Es）六種微生物在血清中分布，結(jié)果表明MI組血清中這6種病原體的檢出率均比正常組要高。在MI患者中，牙周袋中出現(xiàn)的病原菌種類與發(fā)生MI的發(fā)病率呈正相關(guān)性（OR=1.14），受試者中牙周出現(xiàn)兩種以上病原菌較牙周無(wú)任何上述病原菌者發(fā)生MI的風(fēng)險(xiǎn)2.01倍[10]。

2 牙周病與卒中

卒中是我國(guó)致死率和致殘率首要病因。近年來，感染被認(rèn)為是卒中一個(gè)潛在原因。PD作為口腔中最常見感染，可以通過血清炎癥標(biāo)記物水平升高，進(jìn)而使卒中的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)加大。有學(xué)者在頸部斑塊中檢測(cè)到牙周致病菌，認(rèn)為牙周致病菌參與了頸部斑塊形成，同時(shí)PD嚴(yán)重程度與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（cIMT）相關(guān)[11]。

二十年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者為PD對(duì)卒中促進(jìn)作用和危害程度提供理論依據(jù)而做了大量研究。為探究PD與出血性腦卒中的關(guān)系，韓國(guó)學(xué)者kim等[12]在校正其它相關(guān)因素后，對(duì)165例出血性腦卒中患者和214例對(duì)照組進(jìn)行病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，平均附著喪失≥6mm的PD患者發(fā)生出血性腦卒中危險(xiǎn)性為非PD組2.5倍，且這一結(jié)論在男性、低收入和肥胖人群中這一關(guān)系更加明顯。PD與缺血性腦卒中也具有相關(guān)性，Hosomi等[13]研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者血清中抗Pg抗體滴度是健康者的4.36倍，抗Pi抗體滴度較缺血性腦卒中竟高達(dá)16.58倍。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)能夠使血流流動(dòng)學(xué)發(fā)生改變[14]，該研究對(duì)33例受試者進(jìn)行頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估以及牙科檢查結(jié)果表明，頸動(dòng)脈狹窄病人牙周系數(shù)比非頸動(dòng)脈狹窄病人要高，血管壁面切應(yīng)力與牙周參數(shù)呈負(fù)相關(guān)（血管壁面切應(yīng)力峰值與牙齦指數(shù)r=0.54，P＜0.01）。

3 牙周病與高血壓

高血壓是多種CVD重要病因和危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明PD與血壓改變或高血壓發(fā)生相關(guān)[15]。2012年，美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES Ⅲ）結(jié)果顯示，牙周出血量和血清中牙周炎性標(biāo)記物水平與收縮壓升高或高血壓發(fā)生率顯著相關(guān)。在45～65歲人群中，收縮壓與PD嚴(yán)重程度呈明顯線性關(guān)系，牙齦出血量每增加10%，平均收縮壓會(huì)升高0.5 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），且診斷為高血壓幾率增加10%[16]。有學(xué)者在研究牙周病原菌與高血壓關(guān)系時(shí)，校正高血壓其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，病原菌負(fù)荷與血壓及高血壓流行呈正相關(guān)。在該研究中，致病細(xì)菌負(fù)荷最高三分位數(shù)較最低三分位數(shù)，收縮壓增加9 mmHg，舒張壓增加5 mmHg，多變量調(diào)整后，發(fā)生高血壓比值比OR=3.05[17]。

Pg作為PD主要致病菌，可以誘導(dǎo)血小板聚集和細(xì)胞粘附分子包括ICAM-1、VCAM-1和P-選擇素等表達(dá)，同時(shí)激活內(nèi)皮細(xì)胞，引起平滑肌細(xì)胞增殖，從而損害血管舒縮功能。最近一項(xiàng)基于18項(xiàng)病例-對(duì)照研究的Meta分析顯示PD組與對(duì)照組相比血清CRP濃度竟高1.56 mg/L[18]。研究表明，中重度PD患者體內(nèi)炎性標(biāo)記物，如CRP、IL-6和TNF-ɑ水平顯著升高引起血管內(nèi)皮損傷和加劇動(dòng)脈血管壁硬化，進(jìn)而使高血壓事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。有學(xué)者認(rèn)為局部浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧參與牙周組織的破壞，口腔里氧化/抗氧化失衡對(duì)全身氧化狀態(tài)產(chǎn)生不利影響，如一氧化氮被活性氧轉(zhuǎn)化為過氧亞硝酸鹽從而降低了一氧化氮生物利用度，打破了正常狀態(tài)下血管舒縮平衡狀態(tài)[20]。因而，活性氧的產(chǎn)生可能是牙周病與高血壓一重要環(huán)節(jié)。

4 牙周病與周圍動(dòng)脈疾病

PAD好發(fā)于中老年，由動(dòng)脈血管壁硬化而導(dǎo)致下肢或上肢動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞。美國(guó)學(xué)者M(jìn)endez首次通過臨床研究發(fā)現(xiàn)PD為PAD一重要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。日本學(xué)者Chen等用PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)52%PAD標(biāo)本的動(dòng)脈粥樣斑塊中發(fā)現(xiàn)了牙周致病菌，調(diào)整傳統(tǒng)發(fā)病因素后，PD患者PAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)5.45倍。該學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制為牙周病致病菌通過使血清中IL-6和TNF-α水平升高，從而損傷周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞[21]。學(xué)者們調(diào)整其它傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（年齡，性別，種族，經(jīng)濟(jì)條件等）后，牙周附著喪失程度與PAD的發(fā)生率呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，且在校正受試者血液中炎性標(biāo)記物（CRP，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和纖維蛋白原）后，相關(guān)性仍然存在，但有所減低。墨西哥學(xué)者Barreras發(fā)現(xiàn)牙周附著喪失程度≥4 mm（或百分比≥30%）牙周病患者較健康者患PAD風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加（OR=8.18，P=0.031），但是PAD組較正常對(duì)照組血清和牙齦下斑塊里檢測(cè)到牙周病原菌并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。該研究表明PD與PAD具有相關(guān)性除了炎癥反應(yīng)一重要途徑外，還可能與其它因素有關(guān)。

5 牙周病與全因死亡率

有研究發(fā)現(xiàn)，牙周基線狀況是心血管疾病全因死亡率（all-cause mortality）重要而獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。平均全口牙槽骨喪失率（alveolar bone loss rate，ABL）每增加20%，受試者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加51%，且ABL最高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較牙周健康者增加85%[23]。瑞典學(xué)者以80歲以上男子為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度PD男性較輕度PD存活時(shí)間比預(yù)期還短[24]。Lindent對(duì)北愛爾蘭1400名的60～70歲男性進(jìn)行平均8.9年隨訪，運(yùn)用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來分析終末事件（即任何原因引起的死亡），ABL最高三分位數(shù)患者全因死亡率較最低三分位數(shù)的1.57倍[25]。因此筆者認(rèn)為，PD能夠增加人群中全因死亡率，且PD嚴(yán)重程度越高，全因死亡率也會(huì)隨之增加。

6 牙周病治療對(duì)CVD影響

諸多流行病學(xué)研究表明，牙周治療可以有效地改善CVD癥狀和體征，其可能原因是牙周治療能夠減輕血管內(nèi)皮炎癥刺激而致使動(dòng)脈粥樣斑塊減少。研究證實(shí)，積極有效的牙周治療也可以使CVD患者血清中生物標(biāo)志物（如CRP和IL-6等）顯著減少，改善血管內(nèi)皮依賴型血管擴(kuò)張[26]。也有學(xué)者認(rèn)為CVD患者牙周治療后也能通過改善患者血脂進(jìn)而降低AS發(fā)生率[27]。最近一項(xiàng)關(guān)于臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明牙周治療對(duì)AS產(chǎn)生較大影響，有效牙周治療能夠減輕全身炎癥和內(nèi)皮功能障礙，而且存在劑量依賴效應(yīng)：牙周治療結(jié)果越好，系統(tǒng)參數(shù)改善也更為明顯[28]。此外，有效治療PD和改善口腔衛(wèi)生狀況能夠顯著降低患者的CVD死亡率和全因死亡率[29]。

7 小結(jié)

目前，PD與CVD之間潛在聯(lián)系仍是國(guó)內(nèi)外研究重點(diǎn)。雖然PD和CVD有許多共同危險(xiǎn)因素，但目前體外研究和動(dòng)物研究已經(jīng)清楚地表明，牙周組織可作為病原體和炎癥介質(zhì)貯庫(kù)，促進(jìn)內(nèi)皮損傷加快AS形成和發(fā)展，進(jìn)而引起或加重CVD。所以，積極有效地控制和改善CVD患者牙周狀況有利于自身疾病恢復(fù)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)做好口腔衛(wèi)生的宣教工作，將牙周病治療作為CVD一級(jí)預(yù)防。由于目前PD作用于心血管事件機(jī)制尚不完全清楚，仍需要設(shè)計(jì)更多高質(zhì)量、大規(guī)?？v向研究來證實(shí)牙周病和CVD間的因果關(guān)系。

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