癲癇伴抑郁的研究進(jìn)展

王 瑋 綜述 李 云 審校

大理學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 大理 671000

癲癇患者中抑郁癥的患病率明顯高于正常人群或其他慢性疾病人群中的患病率，持續(xù)性癲癇發(fā)作的病人更易遭受抑郁困擾。據(jù)報(bào)道，社區(qū)調(diào)查中癲癇合并抑郁的患病率9%～29%，而醫(yī)院研究中癲癇合并抑郁的患病率高達(dá)27%～58%［1］。目前已發(fā)現(xiàn)抑郁癥是癲癇病人生活質(zhì)量降低最主要的變量，抑郁癥不僅使癲癇病人的生活質(zhì)量降低，而且會增加癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率，進(jìn)而影響癲癇的預(yù)后［2］。目前，癲癇伴抑郁的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，診斷和治療還存在較多問題，本文將對癲癇伴抑郁的發(fā)病機(jī)制、病變部位及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1．1 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 至今大量臨床和基礎(chǔ)研究推測，抑郁和癲癇有共同的發(fā)病機(jī)制［2］。事實(shí)上，最近20年來，人們發(fā)現(xiàn)這兩種疾病有一個雙向關(guān)系，不僅癲癇病人更容易發(fā)生抑郁，而且抑郁病人罹患癲癇的幾率也很大［3］。目前認(rèn)為抑郁癥發(fā)病的核心機(jī)制是由于中樞單胺類遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等特定的神經(jīng)遞質(zhì)的含量及其受體功能異常所致，某些癲癇動物模型也證實(shí)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能低下對致癇灶的點(diǎn)燃有易化作用，可以增加癲癇發(fā)作的易感性及嚴(yán)重程度［4］。

近年來，許多學(xué)者利用功能磁共振成像聯(lián)合正電子發(fā)射體層攝影（position emission tomography，PET）技術(shù)對癲癇及癲癇伴抑郁患者大腦內(nèi)5-HT 受體結(jié)合力進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癲癇患者致癲灶內(nèi)的5-HT1A受體結(jié)合力下降，而癲癇伴抑郁患者致癲灶內(nèi)的5-HT1A受體結(jié)合力下降更明顯［5］，并且致癲灶同側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)、島葉、顳葉外側(cè)、對側(cè)海馬及中縫核的5-HT1A受體結(jié)合力均下降［6］，特別是同側(cè)海馬內(nèi)的5-HT1A受體的結(jié)合力下降可能是顳葉癲癇患者產(chǎn)生抑郁癥狀的主要因素［7］。許多研究認(rèn)為5-HT 能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常是癲癇伴抑郁的核心致病機(jī)制。但也有研究發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇伴抑郁癥患者的大腦內(nèi)5-HT 的再攝取減少，使得突觸間隙5-HT 濃度增高，這種現(xiàn)象可能是5-HT1A受體結(jié)合力下降的一種代償機(jī)制，可能提示5-HT 致病機(jī)制在癲癇伴抑郁中并不那么重要［8］。

1．2 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說 目前對癲癇病人下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸調(diào)節(jié)異常與抑郁癥之間的關(guān)系已有較多深入研究。Sankar等［9］研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者海馬中的IL-1β信號過度激活，導(dǎo)致了HPA 軸異常興奮，血清皮質(zhì)類固醇濃度增加，皮質(zhì)類固醇會降低5-HT 受體的結(jié)合力，進(jìn)而導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇在高濃度時還具有神經(jīng)毒性，會損傷海馬CA3區(qū)的神經(jīng)元；還會減少腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，干擾海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生，導(dǎo)致齒狀回、海馬錐體細(xì)胞層、杏仁核和顳葉皮層區(qū)域結(jié)構(gòu)改變［10］。

1．3 炎性反應(yīng) 動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性癲癇誘導(dǎo)了一些炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，如IL-1β、IL-6 和INF-γ，這些炎性細(xì)胞因子可刺激大鼠海馬中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）的激活，IDO1是一種色氨酸代謝的限速酶，這種酶的增多干擾了色氨酸的正常代謝，進(jìn)而影響了海馬中5-羥色胺與色氨酸的比值，最終導(dǎo)致大鼠的癲癇伴發(fā)抑郁樣行為［11］。

1．4 易感基因 研究發(fā)現(xiàn)，一種早期即刻基因fosB（Immediate-early gene），可以促進(jìn)海馬內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞增殖，缺乏fosB基因的小鼠由于海馬神經(jīng)發(fā)生受損表現(xiàn)出較重的抑郁行為和自發(fā)性癲癇［12］，因此，這種基因可能在癲癇伴發(fā)抑郁中扮演著重要的角色。此外，在巴西進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，盡管生活在世界的不同地區(qū)，有共同祖先的不同種群中，癲癇伴抑郁的發(fā)病率十分接近，因此，這可能提示遺傳易感基因在癲癇伴抑郁中的重要性［13］。

1．5 精神心理因素 由于癲癇發(fā)作的不可預(yù)測、難以控制，以及患者對癲癇發(fā)作的恐懼，導(dǎo)致患者容易產(chǎn)生習(xí)得性無助［14］，習(xí)得性無助也是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典理論以及抑郁癥心理治療的理論依據(jù)。癲癇患者在反復(fù)經(jīng)歷不受控制的癲癇發(fā)作中獲得無助感，不能從這種經(jīng)歷中擺脫，認(rèn)為未來的癲癇發(fā)作會失去控制，進(jìn)而產(chǎn)生絕望、抑郁和意志消沉等情緒。此外，癲癇發(fā)作會給患者帶來一系列的負(fù)擔(dān)，如嚴(yán)重的自卑、失眠、恥辱感、自尊心降低、低收入、就業(yè)和婚姻受限等［15］，這些負(fù)擔(dān)都會產(chǎn)生抑郁心境。相比其他的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，恥辱感和公眾的忽視是癲癇病人額外的負(fù)擔(dān)［16］。

2 病灶部位

神經(jīng)影像學(xué)在腦部結(jié)構(gòu)上進(jìn)一步向我們揭示了癲癇和抑郁的密切關(guān)系，多項(xiàng)研究表明癲癇和抑郁患者的邊緣系統(tǒng)具有相似的改變，包括額葉前部、顳葉海馬、杏仁核等部位［17］。磁共振波譜分析（MRS）等功能影像學(xué)在抑郁患者中的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)抑郁患者存在海馬功能或結(jié)構(gòu)改變［18］，相關(guān)的病理表現(xiàn)為海馬的神經(jīng)發(fā)生減少、細(xì)胞凋亡及海馬萎縮等［19］，在對癲癇患者的海馬功能進(jìn)行研究時，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論［20］。癲癇和抑郁均可累及海馬，所以目前癲癇伴抑郁的研究熱點(diǎn)之一是海馬的神經(jīng)發(fā)生及其相關(guān)機(jī)制。許多學(xué)者認(rèn)為，海馬功能改變可能是導(dǎo)致癲癇持續(xù)發(fā)作與嚴(yán)重抑郁最重要的機(jī)制。但也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，Richardson等［21］利用PET 技術(shù)對顳葉癲癇并發(fā)抑郁患者的大腦結(jié)構(gòu)與代謝進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，癲癇伴發(fā)抑郁的嚴(yán)重程度與海馬的體積及代謝并無明顯關(guān)系，而與左側(cè)或右側(cè)杏仁核的體積改變有關(guān)。

研究證實(shí)，前額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)等多部位腦血流異常及葡萄糖代謝下降可明顯影響情感表達(dá)，復(fù)雜部分性發(fā)作、顳葉癲癇等患者反復(fù)的癲癇發(fā)作會導(dǎo)致前額葉功能紊亂，進(jìn)而更容易罹患抑郁癥［22］。Kanner等［4］發(fā)現(xiàn)在顳葉癲癇患者中存在額葉下新陳代謝減少和額葉結(jié)構(gòu)的功能改變，特別是在伴有抑郁癥狀的癲癇患者中，這種功能改變尤其明顯。Kemmotsu等［23-24］研究發(fā)現(xiàn)，相比海馬功能異常，額葉與邊緣系統(tǒng)的功能改變可能是顳葉癲癇患者產(chǎn)生抑郁癥狀的主要原因，而右側(cè)杏仁核功能改變也促進(jìn)了癲癇患者抑郁癥狀的產(chǎn)生。

3 治療

統(tǒng)計(jì)證實(shí)，相當(dāng)一部分的癲癇伴抑郁患者未得到治療，原因包括臨床醫(yī)生以及病人對抑郁癥認(rèn)識不足，以及擔(dān)心抗抑郁藥物可能會加重癲癇的發(fā)作等。事實(shí)證明，這種擔(dān)心是多余的，有學(xué)者經(jīng)過大規(guī)模的臨床研究得出結(jié)論：及時有效的治療癲癇伴發(fā)的抑郁癥，不僅可以提高癲癇患者的生活治療，而且可以減少癲癇的復(fù)發(fā)。

3．1 抗癲癇治療 癲癇伴抑郁的治療，由于無太多的臨床對照試驗(yàn)，所以臨床醫(yī)生大多還是經(jīng)驗(yàn)用藥。一些抗癲癇藥可以導(dǎo)致心境障礙，而一些抗抑郁藥物又會降低癲癇發(fā)作閾值，這就使得癲癇伴抑郁患者的藥物選擇十分困難?？拱d癇藥物種類多，而且藥代動力學(xué)十分復(fù)雜，因此許多抗癲癇藥物存在藥物相互作用，如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥和去氧巴比妥均為某些肝藥酶強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，肝藥酶可經(jīng)這些藥物的誘導(dǎo)而活性增加，進(jìn)而影響其他藥物，如抗抑郁藥的作用［25］，因此當(dāng)癲癇并抑郁時建議使用對肝藥酶作用微弱的抗癲癇藥，如加巴噴丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦［26］?？R西平、拉莫三嗪、丙戊酸等藥物具有心境穩(wěn)定作用，突然停用這些藥物可能會導(dǎo)致抑郁心境。一些抗癲癇藥，特別是γ-氨基丁酸能類藥物，會隨著劑量的增大而產(chǎn)生抑郁心境，如氨己烯酸、噻加賓、托吡酯、巴比妥類，因此在使用這些抗癲癇藥物時需要注意控制劑量［27］。

3．2 抗抑郁治療 抗抑郁藥物導(dǎo)致癲癇惡化是臨床醫(yī)生最需要關(guān)注的問題，針對癲癇病人中抑郁癥的治療，由于未在癲癇病人中使用抗抑郁藥的相關(guān)循證數(shù)據(jù)，因此推薦臨床醫(yī)生從小劑量開始使用抗抑郁藥，可把導(dǎo)致或加重癲癇的危險(xiǎn)降到最低限度［26］?？偟膩碚f，只要抗抑郁藥的處方劑量在治療范圍以內(nèi)，癲癇的發(fā)病率將＜0．5%。但需要注意的是，不宜選擇三環(huán)類藥物，因?yàn)檫@類藥物可以抑制肝藥酶活性，使抗癲癇藥的代謝減慢，血藥濃度增加［31］，而且三環(huán)類藥物可以降低癲癇發(fā)作閾值，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用三環(huán)類藥物［29］。

目前，大部分文獻(xiàn)都將SSRI類抗抑郁藥作為癲癇伴抑郁的一線藥物［30］。人們普遍認(rèn)為，SSRI類藥物安全性較高且耐受性良好，值得注意的是，西酞普蘭是唯一不抑制肝藥酶的SSRI類藥物，因此西酞普蘭應(yīng)該是治療癲癇伴發(fā)抑郁癥的首選藥［31］。此外，文獻(xiàn)［32］報(bào)道，SSRI類藥物聯(lián)合認(rèn)知行為療法可以更有效治療癲癇伴抑郁。

4 結(jié)語

大量臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)癲癇和抑郁有共同的神經(jīng)生物學(xué)致病機(jī)制。癲癇伴抑郁已越來越引起人們的重視，臨床醫(yī)生不僅要控制癲癇病人的癲癇發(fā)作，還要關(guān)注其抑郁心境等問題，及早識別出癲癇病人的抑郁癥狀，并進(jìn)行積極的干預(yù)，可以提高癲癇病人的生活質(zhì)量以及改善癲癇預(yù)后。

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