氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的爭議探討

文瓊芳，黃 烽（解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100853）

氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的爭議探討

文瓊芳，黃 烽
（解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100853）

[摘要]骨關(guān)節(jié)炎是臨床上最常見的一種關(guān)節(jié)炎，多累及下肢負(fù)重關(guān)節(jié)以及脊柱與雙手小關(guān)節(jié)，容易導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者生活功能。既往文獻(xiàn)報(bào)道氨基葡萄糖可以治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛并改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，但近年來的研究結(jié)果并不理想。本文通過回顧性分析現(xiàn)有研究成果，對(duì)氨基葡萄糖的作用機(jī)理、療效和安全性進(jìn)行綜合分析，建議臨床醫(yī)生繼續(xù)應(yīng)用氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎。

[關(guān)鍵詞]氨基葡萄糖；骨關(guān)節(jié)炎；療效；安全性

Discussion about the controversy of the efficacy and safety of glucosamine in the treatment of osteoarthritis

WEN Qiong-fang, HUANG Feng
(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Osteoarthritis is one of the most prevalent arthritis in our clinical practice, for which there are few effective treatment methods. Osteoarthritis commonly involves in lower limb joint, spine and small joint with both hands, leads to joint deformity, which has serious influence on the vital function of the patients. Glucosamine has been found to be effective in relieving osteoarthritis symptoms and ameliorating the destroy of joint structure. However, several literature published in recent years showed that glucosamine was no more effective than placebo for osteoarthritis treatments. Our purpose is to retrospectively analyze the pharmacological mechanism, efficacy and safety of glucosamine. The results of this review showed implicative and positive prospects for glucosamine in the managements of osteoarthritis.

[KEY WORDS] Glucosamine; Osteoarthritis; Curative effect; Safety

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是臨床上最常見的一種關(guān)節(jié)炎，多累及下肢負(fù)重關(guān)節(jié)以及脊柱與雙手小關(guān)節(jié)。既往認(rèn)為OA是一種退行性疾病，隨著年齡增長患病率逐漸增加，對(duì)人們生活影響不大。近年的研究證實(shí)，OA是一種炎性疾病，是累及整個(gè)關(guān)節(jié)與關(guān)節(jié)附屬器的疾病，患病率高，若處理不當(dāng)易導(dǎo)致殘疾。人口老齡化、鍛煉減少、肥胖人群和關(guān)節(jié)外傷的增加都是OA患病的危險(xiǎn)因素。據(jù)2005年統(tǒng)計(jì)，美國手、膝、髖關(guān)節(jié)OA患者總數(shù)達(dá)到2700萬，比1995年增加了600萬[1]。男性和女性終生罹患癥狀性膝OA的危險(xiǎn)分別達(dá)到40%、47%[2]。2002年北京OA流行病學(xué)研究顯示中國人群中手、髖OA的患病率低于高加索人種（年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率 44.5% ~ 47% vs 75.2% ~ 85%；0.8% vs 3.8% ~ 4.5%），而中國女性人群中膝OA患病率高于高加索人種（46.6% vs 34.8%）[3]。隨著該病發(fā)病率的不斷增高，OA已經(jīng)給公眾衛(wèi)生帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[3]。盡管現(xiàn)有的OA治療指南提出了多種治療方法，但仍無法確定每個(gè)患者的最佳治療方案。近年來，各種OA治療指南中關(guān)于氨基葡萄糖有無療效的爭議越來越多，給臨床醫(yī)生帶來了許多困惑。本文擬通過回顧一些現(xiàn)有的原始研究文獻(xiàn)及薈萃分析文獻(xiàn)，了解氨基葡萄糖在OA治療中的作用，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　氨基葡萄糖的藥理作用

1.1藥理機(jī)制

氨基葡萄糖（glucosamine）是一種氨基單糖，是合成糖蛋白和糖脂的必備物質(zhì)并大量表達(dá)于關(guān)節(jié)軟骨、椎間盤和關(guān)節(jié)液中[4]。氨基葡萄糖可從甲殼類動(dòng)物的殼聚糖和甲殼素外骨骼中提取，經(jīng)過硫酸化或鹽酸化后變成穩(wěn)定的可以口服的硫酸氨基葡萄糖（glucosamine sulfate，GS）或鹽酸氨基葡萄糖（glucosamine hydrochloride，GH）[4]。氨基葡萄糖的作用最早被認(rèn)為是參與透明質(zhì)酸及聚氨基葡萄糖的合成，維持正常軟骨結(jié)構(gòu)。各種體外、體內(nèi)試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，氨基葡萄糖除具有抗氧化、抗炎癥的特點(diǎn)，還能抑制損傷關(guān)節(jié)軟骨的基質(zhì)金屬蛋白酶和磷脂酶A2，防止受損軟骨細(xì)胞內(nèi)超氧化物自由基的產(chǎn)生，避免糖皮質(zhì)激素對(duì)軟骨細(xì)胞的損害，預(yù)防非甾體抗炎藥對(duì)體內(nèi)氨基葡萄糖生物合成的損害[4-5]。

1.2OA診斷與治療指南的演變

盡管有許多臨床試驗(yàn)顯示氨基葡萄糖在不同程度上對(duì)OA治療有效，但基于這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)制定出的不同OA治療指南卻產(chǎn)生了一些分歧。因?yàn)槟壳癎H的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足，現(xiàn)有指南中尚無明確的GH意見，只有關(guān)于GS的相關(guān)推薦。2003年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）膝OA治療指南[6]、2005年EULAR髖OA治療指南[7]、2007年EULAR手OA治療指南[8]、2008年國際OA研究學(xué)會(huì)（OARSI）膝和髖OA治療指南均推薦應(yīng)用氨基葡萄糖[9]，而2008年英國OA成人國家臨床治療和管理指南[10]、2009年美國物理療法協(xié)會(huì)髖關(guān)節(jié)OA臨床治療指南[11]、2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）手、髖、膝OA治療指南[12]等則不推薦應(yīng)用氨基葡萄糖。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們?cè)絹碓阶⒅匮C醫(yī)學(xué)證據(jù)，薈萃分析也已成為制定各種臨床指南的必備工具。歷年來關(guān)于氨基葡萄糖的薈萃分析結(jié)果顯示其治療效應(yīng)量（ES）逐年下降[13]?，F(xiàn)有各種爭論的焦點(diǎn)主要在于氨基葡萄糖是否具有減輕疼痛和抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的作用。但是，對(duì)不同研究進(jìn)行薈萃分析，不可避免地要面對(duì)不同隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）存在的異質(zhì)性和出版傾向性問題。因此給臨床實(shí)踐帶來了許多困惑與爭議，這些爭議將促使我們重新評(píng)估氨基葡萄糖的作用。

2　氨基葡萄糖的臨床療效

GS的常用劑量為1500 mg·d-1，許多試驗(yàn)采用1500 mg，qd的用藥方案，部分試驗(yàn)采用500 mg，tid的方案。一些試驗(yàn)結(jié)果顯示氨基葡萄糖具有減輕疼痛、改善生活功能[5，14-15]、抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞[16-17]的作用。例如，Pavelká等[17]進(jìn)行的研究證實(shí)，長期服用GS可以阻止膝OA進(jìn)展。該研究納入了202例中重度膝OA患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)藥物組和安慰劑（PB）組，分別長期服用GS（1500 mg·d-1）或PB。3年以后對(duì)比膝關(guān)節(jié)間隙狹窄程度，發(fā)現(xiàn)PB組平均關(guān)節(jié)間隙減少達(dá)– 0.19 mm[– 0.29 mm，– 0.09 mm]，而GS組平均關(guān)節(jié)間隙未見降低0.04 mm[– 0.06 mm，0.14 mm] （P=0.001）。兩組之間嚴(yán)重狹窄（> 0.5 mm）的患者比例也有顯著差異14% vs 5%（P=0.05）。

2004年，McAlindon等[18]報(bào)道，將205例膝OA患者隨機(jī)分為治療組（GS 1.5 g·d-1，101例）和對(duì)照組（PB，104例）后觀察12周發(fā)現(xiàn)，兩組間疼痛評(píng)分、僵硬評(píng)分、身體功能、止痛劑使用量等方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，按OA嚴(yán)重程度、氨基葡萄糖、非甾體抗炎藥、阿片類藥物史等進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果并未改變，不良反應(yīng)事件的數(shù)量和類型在兩組之間也無差別。因此，該研究認(rèn)為雖然氨基葡萄糖似乎是安全的，但在治療膝OA的療效上與安慰劑并無區(qū)別。值得注意的是，該研究不是由商業(yè)基金資助，而是由關(guān)節(jié)炎基金會(huì)資助，并獲得了美國國家醫(yī)學(xué)圖書館的支持。

2006年，Clegg等[19]研究結(jié)果顯示GS和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）在疼痛改善方面與安慰劑無顯著差異。安慰劑效應(yīng)在該研究中高達(dá)60.1%，而GS和CS比安慰劑的治療反應(yīng)率僅分別高3.9%、5.3%。在基線期呈中重度疼痛的患者中聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物的治療反應(yīng)率明顯高于安慰劑組（79.2% vs 54.3%，P=0.002），但總體比較時(shí)各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這就提示聯(lián)合用藥可能僅在中到重度疼痛的患者中發(fā)揮作用。隨后發(fā)表的GAIT試驗(yàn)兩年隨訪研究[20]結(jié)果顯示，GS組、CS組和聯(lián)合用藥組達(dá)到20%疼痛改善的患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此得出結(jié)論，相比安慰劑而言GS和CS在改善疼痛指數(shù)和機(jī)體功能方面并無優(yōu)勢(shì)。GAIT試驗(yàn)是一篇經(jīng)常被引用的文獻(xiàn)，該試驗(yàn)的高安慰劑效應(yīng)至今讓人質(zhì)疑。但在2010年論文的討論部分，作者也指出了試驗(yàn)入組條件可能影響到了試驗(yàn)結(jié)果，包括入組時(shí)WOMAC疼痛評(píng)分過低（15 ~ 80）、參與試驗(yàn)者的高期望值等。

近年來，隨著氨基葡萄糖相關(guān)研究的增多，許多學(xué)者進(jìn)行薈萃分析總結(jié)了氨基葡萄糖的療效。Wandel等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析，納入了10項(xiàng)試驗(yàn)共3803例滿足入選條件的患者。分析的結(jié)論認(rèn)為GS單藥治療或GS聯(lián)合CS治療均不能改善OA患者疼痛和關(guān)節(jié)間隙狹窄。Wu等[22]納入了19項(xiàng)RCT研究的Meta分析也認(rèn)為：與安慰劑相比，氨基葡萄糖在改善髖關(guān)節(jié)OA和膝關(guān)節(jié)OA的疼痛方面并無優(yōu)勢(shì)。

與此同時(shí)，各種OA治療指南關(guān)于氨基葡萄糖的爭議更為激烈，甚至出現(xiàn)了前后矛盾的地方。例如，2010年OARSI發(fā)布的髖和膝OA管理指南[13]分析了19項(xiàng)關(guān)于GS和3項(xiàng)GH的RCT試驗(yàn)。該系統(tǒng)綜述顯示氨基葡萄糖可輕度減輕疼痛，ES由2008年版指南的0.61（0.28，0.95）減至2010年的0.46（0.23，0.69）。GS的ES=0.58（0.30，0.87），GH則不顯著，ES=– 0.02（– 0.15，0.11）。但進(jìn)一步進(jìn)行檢驗(yàn)效能檢測(cè)（Egger test）時(shí)發(fā)現(xiàn)，GS的試驗(yàn)研究存在顯著的發(fā)表偏倚（P=0.009），而GH相關(guān)試驗(yàn)因例數(shù)太少無法進(jìn)行Egger檢驗(yàn)。當(dāng)納入高質(zhì)量RCT研究后，GS研究的疼痛改善量ES僅為0.29（0.003，0.57），但該結(jié)果的異質(zhì)性較高（I2=84%，P < 0.000 1）。排除掉Jadad評(píng)分 < 5分的研究和一項(xiàng)療效異常好的研究后，同質(zhì)性變得非常好（I2=0%），但療效也顯著降低[ES=0.15，95%CI（0.03，0.27）]。在關(guān)節(jié)間隙改善方面，該指南提出有兩項(xiàng)研究[16-17]認(rèn)為GS在減輕膝OA的關(guān)節(jié)狹窄方面有輕微的作用，ES=0.24（0.04，0.43）；而另一項(xiàng)髖關(guān)節(jié)OA研究提示GS并無延緩關(guān)節(jié)間隙狹窄的作用，不論是總體水平還是按OA嚴(yán)重分組后的各亞組水平[23-24]。

2014年更新的OARSI膝OA非手術(shù)治療指南[25]則指出氨基葡萄糖不適于改善病情。理由包括：1）兩個(gè)關(guān)于氨基葡萄糖的減輕疼痛和改善生活功能的系統(tǒng)綜述研究結(jié)果并不明確[15，21]。一篇綜述認(rèn)為氨基葡萄糖沒有改善疼痛的效果[21]，而另一篇?jiǎng)t認(rèn)為隱蔽分組的研究中可以發(fā)現(xiàn)減輕疼痛的效應(yīng)但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。2）最新的薈萃分析[21]、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的RCT試驗(yàn)[19]均認(rèn)為氨基葡萄糖不能減輕疼痛。3）一篇系統(tǒng)綜述認(rèn)為氨基葡萄糖和安慰劑在1年隨訪時(shí)關(guān)節(jié)間隙沒有差異，但在3年隨訪時(shí)可見到輕度的療效[26]。在獨(dú)立試驗(yàn)和行業(yè)贊助的試驗(yàn)間可見到輕度的效應(yīng)量差異（尤其是高質(zhì)量研究）。改善疼痛的效應(yīng)量則變?yōu)椋?.17（0.05，0.28）[21]至0.47（0.23，0.72）[15]之間, 關(guān)節(jié)間隙狹窄降低率效應(yīng)量ES=0.08（– 0.12，0.27）[26]。

3　氨基葡萄糖的不良反應(yīng)

氨基葡萄糖的安全性較好，現(xiàn)有的臨床隨機(jī)試驗(yàn)尚無嚴(yán)重或致死性不良反應(yīng)的報(bào)道[20]，薈萃分析的研究結(jié)果也較為樂觀[21]。但有些潛在的不良反應(yīng)仍需引起重視。首先，氨基葡萄糖是從貝殼類動(dòng)物的甲殼素提取出來的，對(duì)貝殼類過敏的人可能會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)[17，27]。其次，GS是一種鹽類復(fù)合物，含有氯化鈉[27]，常規(guī)服用GS后鹽分的攝入量可達(dá)日常需要量的30%[4]，可能增加老年人高血壓、缺血性心肌病、心力衰竭等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[17，27]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道氨基葡萄糖可影響糖代謝導(dǎo)致胰島素抵抗[28-29]。但一項(xiàng)由氨基葡萄糖制造商資助的研究并不認(rèn)同該觀點(diǎn)，認(rèn)為氨基葡萄糖在健康人群、糖尿病或糖耐量受損患者都是既不影響快速血糖水平也不影響糖代謝或者胰島素敏感性，而且與劑量無關(guān)[30]。需要注意的是，這種良好的安全性報(bào)道可能與氨基葡萄糖藥物試驗(yàn)的治療時(shí)間不夠長有關(guān)，該結(jié)論的可靠性仍需經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的藥物試驗(yàn)來證實(shí)。

4　關(guān)于GS臨床療效的爭議與討論

4.1爭議的來源

目前，大多數(shù)氨基葡萄糖相關(guān)的藥物試驗(yàn)報(bào)道的結(jié)論都是陰性的，其在OA治療中的真實(shí)效益也引起了廣泛爭議。導(dǎo)致這種爭議的可能原因包括：1）劑型不同。在北美地區(qū)，GS和GH都是作為食品補(bǔ)充劑銷售。在大多數(shù)歐洲國家氨基葡萄糖是作為藥品銷售。因此，歐洲地區(qū)的氨基葡萄糖的制造和市場(chǎng)銷售能被更緊密地監(jiān)控。而在北美地區(qū)，氨基葡萄糖的質(zhì)量差異很大[31]。有研究認(rèn)為高質(zhì)量的GS（制藥廠生產(chǎn)）對(duì)膝OA治療有效，但OTC劑型的GS質(zhì)量欠佳，療效不確切[32]。2）用法不同。大多數(shù)結(jié)果為陰性的試驗(yàn)用法用量是500 mg，tid[19]，而陽性結(jié)果試驗(yàn)的用法用量多為1500 mg，qd[16-17，33]。3）合并用藥的影響。GAIT試驗(yàn)結(jié)果顯示GS與CS的聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥治療[21]。4）安慰劑效應(yīng)。大多數(shù)試驗(yàn)的安慰劑效應(yīng)在30%左右[33]，但GAIT試驗(yàn)的安慰劑效應(yīng)高達(dá)60.1%。5）研究背景不同。不同試驗(yàn)的研究背景尤其是資金來源有可能與試驗(yàn)效應(yīng)相關(guān)。Wandel等[21]認(rèn)為行業(yè)獨(dú)立試驗(yàn)的治療效應(yīng)低于商業(yè)資金資助的試驗(yàn)（P=0.02）。6）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。報(bào)道氨基葡萄糖對(duì)關(guān)節(jié)疼痛具有明顯療效的研究存在一定的缺陷，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠合理、樣本量太小等[34-35]。但是，大樣本的試驗(yàn)得出的結(jié)論幾乎都是輕度療效或無效[5，19]。

4.2成本與獲益

許多臨床醫(yī)師在使用氨基葡萄糖時(shí)都考慮到了成本-效益比問題，這也是研究者最關(guān)注的問題之一。Black等[36]認(rèn)為GS的成本-效益比取決于生活質(zhì)量改善的程度。加用GS后每個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命年增加的花費(fèi)為21 335歐元。如果將質(zhì)量調(diào)整壽命年的閾值設(shè)為20 000歐元/年，GS比現(xiàn)有治療手段更有效的可能性是43%。如果將其調(diào)整為30 000歐元/年，則可能性上升到73%。但是與其它非藥物治療手段（如鍛煉、減肥、患者教育）相比，氨基葡萄糖并不具有優(yōu)勢(shì)，尤其是考慮到經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題。2008年Bruyere等[37]通過隨訪兩項(xiàng)安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)[16-17]的入組患者8年后行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的情況發(fā)現(xiàn)：相比PB組患者而言，GS組患者行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.43（0.20，0.92），下降了57%。另外，其中101例患者隨訪前一年的后續(xù)治療費(fèi)用分析結(jié)果顯示GS組和PB組患者的OA治療費(fèi)用分別為：292歐元/年，605歐元/年（P=0.024）。從該研究的結(jié)論來看，GS的經(jīng)濟(jì)效益比，尤其是降低手術(shù)率的效果是不容忽視的。

4.3討論

盡管現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可能不足以支持氨基葡萄糖的應(yīng)用，但從各種文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論來看，高質(zhì)量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)越來越重要。目前，因?yàn)樵u(píng)估手段不一致、試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量參差不齊，難以評(píng)估氨基葡萄糖的實(shí)際作用。因此，我們需要設(shè)計(jì)出更科學(xué)、更合理的臨床藥物試驗(yàn)。只有保證了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、合理性，才能更好的解答相關(guān)問題[5]。

雖然現(xiàn)有的研究對(duì)氨基葡萄糖的療效仍存在爭議，但在臨床實(shí)踐過程中，我們發(fā)現(xiàn)部分患者堅(jiān)信他們從氨基葡萄糖的治療中獲益。Krogsb?ll等[38]研究提示，認(rèn)為獲益的患者也許是因?yàn)榧膊〉淖匀徊〕痰搅艘欢A段后自發(fā)緩解或者因?yàn)榘参縿┬?yīng)所致。不可否認(rèn)的是，這種獲益可能確實(shí)存在，只是尚未被完全證實(shí)。然而現(xiàn)有的研究證實(shí)氨基葡萄糖的安全性很好。從實(shí)用主義的角度出發(fā)，只要患者能夠感到獲益且身體不受傷害，我們都應(yīng)該考慮繼續(xù)應(yīng)用。此外，現(xiàn)有的改善OA病情的藥物試驗(yàn)都是在關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞已經(jīng)很嚴(yán)重的患者中進(jìn)行的。氨基葡萄糖在這種炎癥晚期的作用可能不足以抑制病情進(jìn)展。如果我們?cè)陉P(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)尚未達(dá)到不可逆轉(zhuǎn)的破壞前進(jìn)行干預(yù)，效果可能更好。不過，我們必須先確定OA這種疾病的早期特征，并針對(duì)性的采取一系列的干預(yù)措施。也許，在不久的將來，通過嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)我們會(huì)發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖在OA早期階段的應(yīng)用前景。

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·文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)·

收稿日期：（2015-01-22 修回日期：2015-05-05）

[作者簡介]文瓊芳，男，醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕病方面的工作。E-mail：mgwind@163.com

[通信作者]黃烽，男，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕病方面的工作。E-mail：fankfhuang@126.com

[基金項(xiàng)目]國家科技部支撐計(jì)劃課題（2014BAI07B05）

[中圖分類號(hào)]R97

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672 – 8157(2015)04 – 0246 – 05