原發(fā)性食管小細(xì)胞癌研究進(jìn)展

楊 成，韓振國(guó)，李 婷

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科，吉林長(zhǎng)春130033）

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌研究進(jìn)展

楊 成，韓振國(guó)，李 婷＊

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科，吉林長(zhǎng)春130033）

目前，食管癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，組織學(xué)分型可分為鱗癌、腺癌等，其中以鱗癌最為常見(jiàn)，約占90%以上，而原發(fā)性的食管小細(xì)胞癌（PESC）則更為罕見(jiàn)。近年來(lái)，隨著病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及食管癌外科手術(shù)切除技術(shù)的提高，文獻(xiàn)報(bào)道的PESC發(fā)病率有所上升。由于國(guó)內(nèi)的食管癌整體發(fā)病率高于國(guó)外，因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)所報(bào)道的病例要明顯多于國(guó)外。PESC的鏡下、影像學(xué)以及臨床表現(xiàn)與鱗癌、腺癌相類似，但其生物學(xué)特性、組織來(lái)源、預(yù)后均不同于鱗癌、腺癌等類型，其惡性程度高、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，由于其病例較少，目前PESC在治療方案選擇上存在著一些爭(zhēng)議，尚無(wú)統(tǒng)一的治療規(guī)范。本文對(duì)PESC近來(lái)年的研究進(jìn)展做一綜述。

1 臨床特征

小細(xì)胞癌可以發(fā)生于體內(nèi)的任何組織器官，但大多數(shù)都發(fā)生于肺內(nèi)［1］，肺外組織較為少見(jiàn)，可發(fā)生于食管、胃腸道、子宮等，約占2.5%［2］。PESC為最常見(jiàn)的肺外小細(xì)胞癌［3］，具有惡性程度高、易早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等小細(xì)胞癌特點(diǎn)。PESC根據(jù)有無(wú)轉(zhuǎn)移可分為局限期和廣泛期，局限期是指無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病變僅局限于食管及食管的周圍組織；廣泛期則指病變有遠(yuǎn)處臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移臟器有肝臟、肺等，其中肝臟轉(zhuǎn)移率達(dá)90%［4］。

PESC臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡與其他類型食管癌相似，并無(wú)明顯特異性，以50－70歲的中老年人多見(jiàn)，男性多于女性，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)食習(xí)慣的改變，如進(jìn)食哽咽感、吞咽困難等，其他伴隨癥狀則因腫瘤侵及周圍不同而表現(xiàn)不一，如胸背部疼痛、聲音嘶啞等癥狀，此外體重減輕也較為常見(jiàn)，病變多發(fā)生于胸中、下段，上段較為少見(jiàn)。PESC病情發(fā)展快，惡性程度高，多數(shù)就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，據(jù)報(bào)道［5］，PESC淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移率為81.8%－100%。

2 病理學(xué)特點(diǎn)

2.1 組織學(xué)來(lái)源目前，關(guān)于PESC的組織來(lái)源尚有爭(zhēng)議，各種文獻(xiàn)報(bào)道也尚無(wú)統(tǒng)一，主要有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為觀點(diǎn)認(rèn)為由于PESC可被神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物所標(biāo)志，認(rèn)為其起源于食管黏膜上皮的APUD（amine precursor uptake and decarboxylation）細(xì)胞，屬于神經(jīng)外胚葉源性腫瘤。另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，PESC來(lái)自于內(nèi)胚層多功能干細(xì)胞，在外界多種致癌因素影響下原始干細(xì)胞開(kāi)始發(fā)生癌變，大多數(shù)分化為鱗癌，少數(shù)的分化成為腺癌、小細(xì)胞癌［6，7］。這也解釋了為什么PESC在形態(tài)學(xué)上的多樣性，以及常伴有鱗癌、腺癌等成分。

2.2 形態(tài)學(xué)表現(xiàn)PESC大體上與鱗癌等相似，可分為髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型、縮窄型。PESC與肺小細(xì)胞肺癌在光學(xué)顯微鏡下形態(tài)相似，癌細(xì)胞多為黏膜下浸潤(rùn)生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞形態(tài)均一，胞核較大，染色深，塊狀排列，核分裂多見(jiàn)，大多數(shù)為燕麥細(xì)胞型，其他可有單純小細(xì)胞型、基底細(xì)胞型、混合細(xì)胞型等［8］。

2.3 免疫組化特征近來(lái)，大多數(shù)資料研究認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌化特異性抗體主要有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白（CgA）、神經(jīng)細(xì)胞粘附因子（CD56）、上皮膜抗原（EMA）、細(xì)胞角蛋白（CK）等［9］。但因PESC病例數(shù)量較少、病源之間的差異、以及所選用的方法不同等原因，各文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果也有所差異。Yun等［10］將21例PESC患者的腫瘤標(biāo)本組織做了免疫組化檢測(cè)，其各抗體陽(yáng)性表達(dá)率分別是：Syn表達(dá)率最高，95.2%，CD56為76.2%，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF－1）為71.4%，CgA、NSE、EMA表達(dá)率均為61.9%，CK和S－100表達(dá)率分別為57.1%和19.0%。國(guó)內(nèi)學(xué)者王小玲等［11］對(duì)63例PESC患者腫瘤標(biāo)本組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，結(jié)果顯示NSE、CK、CD56、Syn、CgA的陽(yáng)性表達(dá)率結(jié)果分別為：36.5%、41.3%、50.8%、60.3%和90.5%。路軍等［12］對(duì)15例PESC患者腫瘤標(biāo)本組織做檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性率結(jié)果分別為：Syn 100%、NSE 100%、CD56 93.3%、CK 77%、CgA 53.3%。高峰［13］對(duì)63例PESC腫瘤組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)NSE、CgA、CD56、Syn的陽(yáng)性表達(dá)率分別為40%、60%、67%、90%。

3 診斷與分期

作為食管癌的一種，PESC的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查和內(nèi)鏡檢查，如上消化道造影、胸部CT平掃等，以及組織病理活檢。但由于術(shù)前胃鏡取材受限，因此術(shù)前內(nèi)鏡活檢誤診率比較高。高峰［13］報(bào)道的63例PESC中60例患者在術(shù)前行胃鏡活檢診斷為低分化鱗癌、低分化腺癌等，但在術(shù)后的病理結(jié)果回報(bào)為PESC。王衛(wèi)杰等［14］對(duì)105例PESC患者中的65例進(jìn)行的術(shù)前檢查中，依靠?jī)?nèi)鏡下組織病理活檢從而確診為PESC的只有14例，術(shù)前的確診率較低。郭梅等［15］在72例PESC病例中發(fā)現(xiàn)其中有14例伴有伴鱗癌或腺癌的分化。由此可見(jiàn)PESC成分的復(fù)雜，為術(shù)前得到準(zhǔn)確的診斷帶來(lái)了諸多干擾，也給術(shù)前的一些治療帶來(lái)了或多或少的影響。另一方面，由于由不同的內(nèi)鏡醫(yī)師取材和不同的病理醫(yī)師進(jìn)行術(shù)前病理診斷，在取材和診斷的過(guò)程中可能存在一定差異，這也對(duì)PESC的準(zhǔn)備診斷造成一定影響。免疫組化標(biāo)記在PESC的診斷中有著重要的作用［16］，有條件應(yīng)該使用免疫組化檢測(cè)和電鏡觀察來(lái)明確診斷。此外，PESC的診斷前提還應(yīng)排除肺內(nèi)或支氣管內(nèi)沒(méi)有原發(fā)灶。Remick等［17］首次明確了肺外小細(xì)胞癌的具體診斷條件，第一，必須滿足病理學(xué)診斷為小細(xì)胞癌；第二，必須排除肺部原發(fā)灶，如胸部CT平掃及氣管纖支鏡檢查無(wú)異常，痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查與診斷為陰性；最后，還應(yīng)做掃描電鏡檢查，以證明細(xì)胞質(zhì)中神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的存在。

由于病例較少，食管小細(xì)胞癌還尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的分期系統(tǒng)，因此有研究者將其與肺小細(xì)胞癌類比，依據(jù)VALSG（Veterans Administration Lung Study Group，VALSG）將PESC分成了局限期和廣泛期，局限期指腫瘤病變局限食管或食管周圍的組織，無(wú)淋巴結(jié)或只有區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移；廣泛期則指腫瘤病變出現(xiàn)了遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，如肝臟、肺、骨等，或有了遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，超出了局限期所指的范圍。也有研究者根據(jù)2002年的美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)PESC進(jìn)行了TNM分期。王準(zhǔn)等［18］將國(guó)內(nèi)1998－2005年文獻(xiàn)報(bào)道中的743例PESC進(jìn)行了回顧性分析，其中Ⅰ期17例，Ⅱ期199例，Ⅲ期204例，Ⅳ37例。呂紀(jì)馬等［19］報(bào)道了126例PESC的病例，其中局限期85例，廣泛期41例。也有學(xué)者為了便于更加系統(tǒng)的研究PESC，將這兩種方法結(jié)合到了一起，如美國(guó)的Ku等［20］報(bào)道的22例PESC中，局限期18例，廣泛期4例，在TNM分期當(dāng)中Ⅰ期、Ⅱ／Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期則分別為1例、10例、3例、8例。

4 臨床治療及預(yù)后

PESC與其他小細(xì)胞癌一樣，屬于全身性疾病，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早，惡性程度高，但由于其發(fā)病率低，目前尚無(wú)大樣本量的病例隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不清楚，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多為一些病例報(bào)告，治療規(guī)范也沒(méi)有形成統(tǒng)一。手術(shù)、放療、化療相結(jié)合是有效的治療方法。

局限期的PESC首選手術(shù)治療，手術(shù)原則同其他食管腫瘤相同，需完整切除病變范圍，并行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。行手術(shù)切除腫瘤原發(fā)灶后，可減少腫瘤復(fù)合，另外由于PESC常伴有鱗癌、腺癌等對(duì)放化療不太敏感的成分，手術(shù)將其切除后可提高術(shù)后放化療的效果。因此對(duì)Ⅰ、Ⅱ期患者手術(shù)切除是主要的治療方法，術(shù)后輔以化療可提高治療效果；對(duì)Ⅲ、Ⅳ則應(yīng)以放療、化療為主要治療手段。宋巖等［21］報(bào)道的151例PESC中52例局限期患者在行食管癌根治術(shù)后進(jìn)行了輔助治療，其中位生存期為13.4個(gè)月，另有46例局限期患者在接受了食管癌根治術(shù)后為進(jìn)一步接受放化療等輔助治療，其中位生存期則僅為9個(gè)月。數(shù)據(jù)可見(jiàn)，術(shù)后接受放化療等輔助治療的效果要明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療。趙華鋒等［22］報(bào)道的67例PESC中局限期31例，采用了手術(shù)治療，術(shù)后輔以化療的方法，中位生存期為16個(gè)月。高蘭婷等［23］對(duì)術(shù)前就能確診為PESC的患者，建議行以放化療為主的綜合治療，化療方案可參照肺小細(xì)胞癌的方案；對(duì)術(shù)后診斷為PESC的患者建議其接受早期化療，必要時(shí)需結(jié)合放療。

對(duì)于廣泛期PESC患者，治療方法多采用全身化療輔助放療。Ku等［20］認(rèn)為依托泊苷＋順鉑是最常用的方案，其他較常用的藥物還有紫杉醇、伊立替康等。8例廣泛期PESC患者接受化療后的中位生存期為8.5個(gè)月。雖然化療在對(duì)PESC的治療過(guò)程中發(fā)揮了巨大的作用，但PESC與肺小細(xì)胞癌一樣面臨著化療后化療后復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題，以EP方案為基礎(chǔ)的化療并沒(méi)有明顯小細(xì)胞癌的生存率［24］。

PESC與食管鱗癌相比具有侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特點(diǎn)，由于PESC的發(fā)病率低，目前缺少大規(guī)模病例隨機(jī)對(duì)照研究，但根據(jù)現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，單純的手術(shù)、放療、化療都不能有效控制本病，治療關(guān)鍵仍在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、并進(jìn)行合理的綜合治療。

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