高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制研究進(jìn)展

徐中山

高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制研究進(jìn)展

徐中山

摘要：高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制研究是解釋高血壓發(fā)生機(jī)制的重要假說。本研究主要對(duì)高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述； 介紹增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的方法； 綜述基因、體液以及代謝等因素對(duì)高血壓患者交感神經(jīng)活性產(chǎn)生的影響；闡述與交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的新療法，探討交感神經(jīng)系統(tǒng)活性在高血壓發(fā)生、發(fā)展以及治療過程中所發(fā)揮的作用。

關(guān)鍵詞：高血壓； 交感神經(jīng)系統(tǒng)； 神經(jīng)源性機(jī)制；療法；進(jìn)展

現(xiàn)代人們的生活水平不斷提高，隨之而來的是工作壓力也更大，使得心腦血管疾病的發(fā)病率與病死率逐年攀升。高血壓是誘發(fā)心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。目前關(guān)于高血壓的發(fā)病機(jī)制存在眾多假說，其中“高血壓的神經(jīng)源性機(jī)制”在解釋高血壓發(fā)生機(jī)制方面更為大部分學(xué)者所接受。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS) 在高血壓的發(fā)生及發(fā)展過程中至關(guān)重要。目前，大部分學(xué)者致力于探索交感神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓、高血壓患者交感神經(jīng)系統(tǒng)與基因及體液因素等的相關(guān)性研究，關(guān)于交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的高血壓新療法也正在探索之中。

1高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)

對(duì)高血壓人群及實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的高血壓動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)系統(tǒng)不但與高血壓的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，而且與血壓升高的幅度直接呈明顯正相關(guān)； 特別是對(duì)中青年高血壓患者，當(dāng)血壓出現(xiàn)小范圍上升時(shí)，血漿中去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)含量已增加，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)； 對(duì)因高血壓誘發(fā)的靶器官損害及并發(fā)癥中，也存在特征性的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)：交感神經(jīng)可經(jīng)過α與β腎上腺素能受體使高血壓患者出現(xiàn)心肌纖維化及心肌肥厚，嚴(yán)重?fù)p傷心肌細(xì)胞，隨著炎癥反應(yīng)的加重間接損傷心肌細(xì)胞[1]； 去甲腎上腺素放射性標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示，臨界或輕度的高血壓患者其交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，尤其在心臟與腎臟處的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)更為顯著[2]。在高血壓伴心室肥厚患者中，左心室或右心室肥厚程度與交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)程度之間為正相關(guān)關(guān)系； 在高血壓伴心力衰竭患者中，包括輕度或中度心力衰竭在內(nèi)，交感神經(jīng)活動(dòng)均出現(xiàn)增強(qiáng)，而且伴隨心力衰竭程度的加重而增強(qiáng)； 交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可明顯影響心律失常，包括期前收縮、心房顫動(dòng)及室性心律失常等[3]。腎交感神經(jīng)活動(dòng)在血壓的長期調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮十分重要的作用，而且腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活被認(rèn)為是產(chǎn)生高血壓的重要因素，腎交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可影響腎素釋放、腎小球?yàn)V過率以及腎小管的重吸收，導(dǎo)致血壓上升； 有時(shí)腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)未能使血管收縮時(shí)，但卻能夠提高腎素分泌以及腎臟鈉潴留，造成血壓上升[4]。動(dòng)脈血管壓力反射是調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的主要機(jī)制，可反映出心臟交感神經(jīng)活動(dòng)狀況，在高血壓伴心腦血管疾病患者中，動(dòng)脈壓力敏感性異常，通過對(duì)動(dòng)脈壓力敏感性進(jìn)行調(diào)節(jié)，防治高血壓及其并發(fā)癥已成為治療高血壓的新目標(biāo)。

2評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的方法

以往研究人員曾通過血漿去甲腎上腺素含量來評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活動(dòng)狀況，然而血漿中的去甲腎上腺素含量既受到交感神經(jīng)去甲腎上腺素釋放量所影響，又與神經(jīng)遞質(zhì)的清除效率及神經(jīng)末梢再攝取等因素有關(guān)，導(dǎo)致此評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)敏感性及特異性方法的準(zhǔn)確性不高[5]。此外，心率也是反映交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的重要指標(biāo)之一，不同個(gè)體之間的心率差異較大，心率增加既與交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)對(duì)心臟的興奮作用有關(guān)，又與竇房結(jié)副交感神經(jīng)抑制能力降低有關(guān)，故而心率增加并不能反映出交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的真實(shí)狀態(tài)。心率變異性的高頻與低頻成分變化以及高頻與低頻數(shù)值之比，能夠體現(xiàn)出自主神經(jīng)功能是否處于平衡狀態(tài)[6]。借助微神經(jīng)成像術(shù)來觀察骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)是直接評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活動(dòng)的理想方法，研究顯示50%的高血壓患者的骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)增加[7]。去甲腎上腺素放射性標(biāo)記方法是另外一種評(píng)價(jià)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的直接方法，能夠測(cè)定某器官的去甲腎上腺素釋放量，高血壓患者心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放量明顯增高[8]。

3高血壓患者交感神經(jīng)活動(dòng)與基因的關(guān)系

近年來，在高血壓研究領(lǐng)域中，與交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)相關(guān)的功能基因組學(xué)研究越來越多。如果有高血壓家族史的血壓正常人群存在基因突變，將以直接或間接的形式影響血壓、交感神經(jīng)活動(dòng)以及心血管系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。在高血壓發(fā)病的候選基因中，與腎上腺素能基因家族有關(guān)的報(bào)道最多。β1、β2及β3腎上腺素能受體基因均與高血壓密切相關(guān)[9]。研究發(fā)現(xiàn)伴有代謝綜合征的高血壓患者其交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)與α1A 腎上腺素能基因多態(tài)性相關(guān)[10]；去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因Gly478Ser多態(tài)性與高血壓之間具有密切的相關(guān)性，可削弱突觸間隙的去甲腎上腺素及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。編碼黑皮質(zhì)素3和4型受體基因不表達(dá)者，其血壓普遍不高，而且血流動(dòng)力學(xué)與生化指標(biāo)顯示交感神經(jīng)活動(dòng)減弱[11]。但腎酶、神經(jīng)肽Y受體以及catestatin 基因突變者的血壓出現(xiàn)上升，而且交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)[12]。通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均顯示，光傳感因子基因與交感神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)及血壓對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)性有關(guān)[13]。

4高血壓患者交感神經(jīng)活動(dòng)與體液代謝因素的關(guān)系

近年來，在高血壓相關(guān)交感神經(jīng)活動(dòng)與體液代謝因素的相關(guān)性研究方面也有一些新進(jìn)展。內(nèi)源性的內(nèi)皮素1通過內(nèi)皮素A受體能夠提高血壓正常人群與高血壓人群的交感神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而提高對(duì)心血管的驅(qū)動(dòng)作用[14]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一氧化氮可抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，而活性氧可激動(dòng)交感神經(jīng)活動(dòng)，并且兩者之間可相互影響，一氧化氮與活性氧生成的不平衡將提高交感神經(jīng)活動(dòng)，造成血壓上升[15]。高血壓伴糖尿病或肥胖病患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)。臨床試驗(yàn)研究顯示給予胰島素能夠增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，胰島素具有舒張血管的作用，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)的代償性增強(qiáng)，而且胰島素還能夠通過心血管系統(tǒng)特定的部位，使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮[16]。瘦蛋白在調(diào)控中樞與外周能量平衡方面發(fā)揮重要的作用，在上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，瘦蛋白分泌增多可激活下丘腦與黑皮質(zhì)素4受體，引發(fā)血漿中去甲腎上腺素與腎上腺素聚集，最終造成交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)[17]。交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)是代謝與心血管活動(dòng)紊亂的特征性表現(xiàn)，尤其是肥胖患者，肥胖伴高血壓與充血性心力衰竭患者的交感神經(jīng)活動(dòng)明顯增強(qiáng)。體重下降與交感神經(jīng)活動(dòng)減弱之間互相影響，可作為肥胖患者高血壓治療的新突破口[18]。

5與交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的新療法

藥物治療一直是臨床治療高血壓的主要手段。隨著對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)在高血壓及其靶器官損害病理機(jī)制研究的不斷深入，如何抑制交感神經(jīng)活動(dòng)已成為治療高血壓的重要突破口。

5.1與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)的非藥物療法非藥物療法包括低鈉、高鉀、高鈣、高鎂、戒煙、禁酒、限制體重、適度體育鍛煉、適度體力勞動(dòng)以及心理療法等。鍛煉及限制攝取熱量能夠降低體重進(jìn)而抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，適度降低體重能夠使靜息狀態(tài)下全身去甲腎上腺素釋放率及骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)明顯下降[19]。高血壓患者腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，將腎臟交感神經(jīng)切除后能夠控制血壓進(jìn)一步升高。使用射頻消融技術(shù)對(duì)頑固性高血壓患者實(shí)施腎臟交感神經(jīng)切除手術(shù)，能夠部分替代降壓藥的作用，使近50%患者的收縮壓降至140 mmHg以下[20]。通過對(duì)高血壓患者開展4個(gè)月的有氧訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)其骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)下降近40%，血壓從145/94 mmHg 降至130/84 mmHg[21]。切除腎臟交感神經(jīng)，能夠使全身去甲腎上腺素釋放下降 28%，使腎臟去甲腎上腺素釋放下降47%，使骨骼肌交感神經(jīng)活降低66%[22]。對(duì) 52 例患者實(shí)施消融術(shù)治療顯示，術(shù)后半年時(shí)實(shí)施消融術(shù)患者血壓與基線( 178/76 mmHg) 相比降低32/12 mmHg，而對(duì)照組則未見顯著變化(升高1/0 mmHg)，這表明實(shí)施腎交感神經(jīng)消融術(shù)的效果是肯定的。通過對(duì)實(shí)施腎交感神經(jīng)消融術(shù)的患者實(shí)施長達(dá)2年隨訪發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月時(shí)，153例患者平均血壓分別下降24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg及32 /14 mmHg，這一結(jié)果驗(yàn)證了腎交感神經(jīng)消融術(shù)對(duì)降壓效果的長期有效性[19]。將電刺激儀植入頸動(dòng)脈竇部位，給予頸動(dòng)脈竇壓力感受器持續(xù)刺激能夠有效抑制交感神經(jīng)活動(dòng)。

5.2與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)的藥物療法β受體阻滯劑與中樞性抗交感神經(jīng)藥均屬于傳統(tǒng)類降壓藥，兩者均可有效抑制交感神經(jīng)； 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑對(duì)血管緊張素Ⅱ起到抑制作用，進(jìn)而抑制中樞與外周交感神經(jīng)活動(dòng)； 莫索尼定、利美尼定以及咪唑啉結(jié)合劑屬于新型的交感神經(jīng)抑制劑，對(duì)心臟、腎臟以及骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)均具有理想的抑制作用，未見反跳性高血壓副反應(yīng)[23]。短效的鈣通道阻滯劑或利尿劑均能夠?qū)桓猩窠?jīng)活動(dòng)起到一定抑制作用； 長效鈣通道阻滯劑對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)則無顯著的興奮或抑制作用[24]。早期聯(lián)用上述抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的藥物防治高血壓，能夠獲得理想的控壓效果。

6小結(jié)

交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)源性機(jī)制在高血壓的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)相關(guān)的非藥物療法與藥物療法均是治療高血壓的新突破口。但不容忽視的是，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)與高血壓之間的確切關(guān)系仍需深入探究，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)相關(guān)的高血壓療法尚需大樣本量臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-09-11)

中圖分類號(hào)：R544R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.012

文章編號(hào)：1672-1349(2015)13-1505-04

作者單位：山東省東營市第二人民醫(yī)院(山東東營 257335)，E-mail：bobo001123@163.com