缺氧誘導因子-1α與低氧性疾病

?

缺氧誘導因子-1α與低氧性疾病

李遼軍綜述，崔森*審校

(青海大學研究生院)

缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor，HIF-1α)在缺血缺氧性腦損傷、缺氧性肺部疾病、缺血缺氧性心肌疾病、腫瘤和炎癥中的作用日益受到學界關注，并由此生發(fā)出許多新的觀點和認識，部分觀點和認識還存在差異。本文就此做一簡要綜述。

1HIF-1α與缺血缺氧性腦損傷

HIF-1α在缺血缺氧性腦損傷中的作用，學者們有不同的觀點。大部分學者認為，HIF-1α能夠發(fā)揮抗凋亡、腦神經(jīng)保護及促進大腦血管生成等作用。Ogunshola[1]等報道HIF-1α能夠通過增強抗凋亡作用而促進神經(jīng)元在受到氧化應激及局部腦缺血后的存活；Wang[2]等研究發(fā)現(xiàn)，適度的運動預處理通過上調HIF-1α的表達可以減輕缺血再灌注所致的局灶性腦梗塞面積；在一項關于神經(jīng)母細胞瘤凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α和Survivin在缺氧缺血小鼠模型中表達水平明顯上升，繼而發(fā)揮抗凋亡的作用[3]。至于HIF-1α發(fā)揮上述抗凋亡、保護腦細胞的機制，Zhu[4]等報道，在短暫腦缺血缺氧后，HIF-1α通過上調VEGF和下調caspase-9發(fā)揮了腦神經(jīng)保護作用，其中PI3K、p38 MAPK及MEK途徑參與了HIF-1α和VEGF的調控作用。在調控腦血管生成方面，Reisehl[5]等研究表明，脯氨酸羥化酶抑制劑通過減少HIF-1α的降解來穩(wěn)定HIF-1α的濃度、控制VEGF及EPO的表達，從而明顯減少缺血卒中后腦水腫、血管滲漏。

然而另一些研究者持相反觀點，認為HIF-1α可導致神經(jīng)細胞的凋亡、壞死，并且參與腦缺血缺氧后的炎癥反應。Min[6]等研究報道，HIF-1α抑制劑Vitexin對急性和慢性新生兒腦損傷具有神經(jīng)保護作用。Cheng[7]等研究表明，在缺血性卒中大鼠模型中，使用HIF-1α抑制劑能夠保護培養(yǎng)液中的皮質細胞對抗缺血性應激、減少神經(jīng)元細胞壞死，認為HIF-1α可能促進神經(jīng)元的壞死。關于HIF-1α促進細胞壞死可能的機制，Singh[8]等報道HIF-1α在腦缺血再灌注后通過誘導前凋亡蛋白及Nix、BNip3、IL-20等細胞因子，導致線粒體功能障礙，從而導致細胞壞死。

出現(xiàn)上述不同觀點的原因，可能與研究設計方法、實驗方法、缺血低氧條件及時間節(jié)點差異有關，目前大部分研究傾向于支持前者觀點。為進一步明確HIF-1α在缺血缺氧性腦損傷中的機制，需建立腦損傷的標準模型，同時需考慮機體內外環(huán)境、地域、不同種族等因素。

2HIF-1α與缺氧性肺部疾病

2.1HIF-1α與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)

在COPD的發(fā)病機制中，HIF-1α的作用日益受到重視，然而學界關于HIF-1α在COPD 發(fā)病中的病理生理機制及作用存在分歧。一部分學者認為，HIF-1α在COPD患者肺組織中表達上調，Tao[9]等研究表明COPD患者肺組織和血清HIF-1α表達增加，與氣流受限的嚴重程度呈正相關。王紅云[10]等研究發(fā)現(xiàn)COPD 大鼠模型的肺小動脈壁HIF-1α的表達明顯增強，且與肺小動脈管壁厚度和肺動脈壓力相關，提示HIF-1α在COPD的肺血管重塑過程中發(fā)揮重要作用。羅玲[11]等研究提示COPD患者外周血單個核細胞NF-κB、HIF-1表達均增加，且HIF-1α在不同嚴重程度的COPD中穩(wěn)定表達，表明在慢性持續(xù)性缺氧的同時既啟動了炎癥反應也啟動了適應性保護機制。

然而，另一些研究者持相反觀點。有報道，COPD患者肺組織中HIF-1α表達下降、p53表達增加[12]。Yasuo[13]等研究指出，在重度COPD患者肺組織以及肺動脈內皮細胞和肺泡間質細胞中，HIF-1α mRNA及蛋白表達量明顯下調，認為其與肺實質結構在分子水平上遭到損傷有關。魏文婷[14]等研究提示HIF-1α在COPD的進展過程中表達減少，可能與疾病的發(fā)展相關。

針對上述不同觀點，筆者認為HIF-1α在COPD中的表達可能與其基因多態(tài)性、不同人群及病程階段相關，在輕中度COPD患者肺組織中HIF-1α表達上調，而在重度COPD患者肺組織中表達下調，進一步闡明HIF-1α基因多態(tài)性在COPD中的作用，對于尋找阻斷COPD發(fā)生、發(fā)展的新途徑有重要意義。

2.2HIF-1α與缺氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)

大量實驗結果表明，HIF-1α在HPH形成中起著至關重要的作用。Zhou[15]等研究表明，慢性缺氧所致的HPH患者血清HIF-1α水平相應升高，且與肺動脈收縮壓呈正相關。王建榮[16]等在慢性缺氧誘導的新生大鼠HPH模型中發(fā)現(xiàn)，肺組織中HIF-1α表達在缺氧3 d后顯著高于對照組，新生大鼠缺氧7 d后肺血管出現(xiàn)重塑，提示HIF-1α參與了新生大鼠HPH的發(fā)生及發(fā)展。曹靜[17]等研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α 及其下游靶基因ET-1和iNOS在HPH新生大鼠肺組織中表達增加，提示HIF-1α 在該病發(fā)病機制中具有重要作用。孫青[18]等研究認為肺動脈高壓大鼠肺小動脈內膜增殖的機制與HIF-1α表達上調、促進血管平滑肌細胞增殖有關。

HIF-1α在HPH發(fā)病機制中的調控作用學界觀點基本一致。眾多研究表明，HIF-1α在HPH發(fā)病機制中起到了中心作用，進一步研究HIF-1α及其靶基因與缺氧性肺血管收縮和肺血管重建的關系，以及HIF-1α參與低氧細胞凋亡與增殖的機制，有助于從分子水平上闡明HPH的發(fā)病機制，進而為其臨床診治奠定基礎。

3HIF-1α與缺血缺氧性心肌疾病

缺血性心肌疾病是目前威脅人類健康的一大疾病。研究表明，HIF-1α在調節(jié)心肌保護中起著重要作用。Kilian[19]等運用HIF-1α腺病毒載體導入心肌細胞，穩(wěn)定、大量地表達HIF-1α可以通過上調多種在血管生成過程中起促進作用的細胞因子，而使內源性內皮祖細胞大量聚集于缺血心肌，從而建立心臟的側支循環(huán)改善心功能。閆振嫻[20]等發(fā)現(xiàn)，老年冠心病患者隨著心肌缺血嚴重程度的增加體內HIF-1α、HO-1表達水平增高，HIF-1α通過調控其下游靶基因HO-1及其反應產(chǎn)物提高心肌對缺血缺氧的耐受性，從而對機體發(fā)揮重要的保護作用。最近的一項研究證實，在大鼠心肌缺血模型中，接受注射HIF-1α腺病毒載體的大鼠心肌梗死面積小于對照組[21]，表明HIF-1α可以改善急性心肌缺血的心臟功能。Du[22]等最近報道，HIF-1α通過對新型靶基因renalase的調節(jié)發(fā)揮對心肌缺血再灌注的保護作用，為缺血性心肌疾病患者的治療策略提供了依據(jù)。

另外，在缺氧時HIF-1α還通過激活丙酮酸脫氫酶激酶1從而抑制細胞的新陳代謝[23]，降低心肌耗氧量，提高心肌存活率。此外，在心肌缺氧環(huán)境中，出現(xiàn)caspase-3的激活、促凋亡基因(如bax)表達上調以及抗凋亡基因(如bcl-2)表達下調等，通過死亡受體途徑及線粒體途徑等導致心肌細胞發(fā)生凋亡，而缺氧時HIF-1α的高表達可通過激活PI-3K/Akt等通路逆轉上述過程，降低細胞凋亡率，從而提高缺氧區(qū)細胞的增殖率，發(fā)揮抗凋亡的作用[24-25]。

HIF-1α作為一種氧敏感的轉錄調節(jié)因子，其對缺血缺氧性心肌的保護作用得到了學界的公認，其中對HIF-lα相關信號通路的深入研究，將為缺血性心肌疾病的治療提供新的視野。

4HIF-1α與腫瘤

4.1HIF-1α與血管生成及腫瘤轉移

HIF-1α的激活在促進腫瘤血管生成中起著關鍵作用，HIF-1α可通過上調VEGF的表達，促進腫瘤血管生成，并導致腫瘤浸潤和淋巴結轉移。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α抑制劑可以使腫瘤生長、血管形成和轉移明顯降低[26]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌合并糖尿病患者乳腺癌組織中HIF-1α、VEGF顯著升高，提示HIF-1α通過其靶基因VEGF增強腫瘤組織的血管生成[27]。在一項結直腸癌的研究報道中，HIF-1α參與了腫瘤的血管生成、轉移、細胞的存活和化療耐藥[28]。

侵襲轉移是惡性腫瘤發(fā)展的一個重要特性，可發(fā)生于腫瘤發(fā)展過程中的任一階段，HIF-1α對腫瘤的侵襲轉移起到了至關重要的作用。在腫瘤缺氧狀態(tài)下，各種黏附分子、表面分子、膜蛋白及雜蛋白均在HIF-1α的調節(jié)下參與了腫瘤的轉移。Wei[29]等報道，抑制HIF-1α表達后，胰腺癌細胞的侵襲性、抗缺氧能力及擴散能力降低，其機制可能是HIF-1α通過上調 Caveolin-1促進了配體-表皮生長因子受體的信號轉導，增加了腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲的能力[30]。Thomas[31]等研究證實HIF-1α作用于癌癥干細胞相關膜蛋白CD24，促進腫瘤生長和轉移。Ke[32]等研究發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下HIF-1α和Sp1聯(lián)合激活CD147基因啟動子，導致CD147表達上調，從而促進上皮實體瘤的生長和轉移。另外，一篇Meta分析[33]結果表明HIF-1α基因C1772T多態(tài)性和癌癥的組織學分級及淋巴結轉移的增加風險相關，提示HIF-1α多態(tài)性也與腫瘤轉移密切相關。

缺氧是誘發(fā)腫瘤轉移的最重要的因素之一，進一步研究HIF-1α新的靶基因及其功能，有助于對侵襲性腫瘤提供新的治療靶點。

4.2HIF-1α與腫瘤細胞凋亡

HIF-1α在腫瘤細胞凋亡調控中的作用機制，學界持有不同的觀點。一部分學者認為HIF-1α促進了腫瘤細胞凋亡的作用。有報道，在腫瘤低氧區(qū)域，HIF-1α可通過激活凋亡前體蛋白BNIP3和NIX誘導腫瘤細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，p53結合到ODD結構域而與HIF-1α結合[34]，通過調節(jié)Bax等蛋白誘導細胞程序性死亡或由p21介導細胞生長抑制。Li[35]等研究表明，HIF-1α通過下調cyclin B1、survivin和上調Caspase-3促進肺癌細胞的凋亡。張曉楠[36]等研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α與促凋亡蛋白BAK在胃癌組織中的陽性表達成正相關，提示HIF-1α可能參與誘導了胃癌細胞的凋亡。

然而，另一些學者認為HIF-1α可使細胞免于低氧誘導的細胞凋亡，在低氧應激中發(fā)揮抗凋亡的作用。Nardinocchi[37]等發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可通過下調HIPK2對抗p53介導的凋亡。Xia[38]等報道，在惡性視網(wǎng)膜母細胞瘤中，通過抑制HIF-1α可以下調VEGF、GLUT1及Survivin mRNA的表達，進而抑制腫瘤細胞增殖、促進細胞凋亡。Shin[39]等研究表明，HIF-1α激動劑氯化鈷抑制了凋亡調節(jié)蛋白的表達，如Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、caspase-9及細胞色素C等，而HIF-1α抑制劑IK可以發(fā)揮抗增殖和誘導凋亡的作用。

HIF-1α調節(jié)腫瘤細胞凋亡的確切機制仍不是很清楚，對于上述兩種相反的觀點，作者認為由于缺氧的程度和時間不同，HIF-1α在缺氧組織細胞凋亡中扮演著雙重角色，既可發(fā)揮抗凋亡作用又可發(fā)揮促凋亡作用，另外缺氧還可以通過非HIF-1α途徑調節(jié)細胞凋亡，所以在腫瘤細胞凋亡中HIF-1α表現(xiàn)出不同的調節(jié)作用。進一步探討HIF-1α參與腫瘤細胞凋亡具體的信號傳導通路，將為臨床抗腫瘤提供新的思路和手段。

5HIF-1α與炎癥

微環(huán)境的低氧是炎癥組織重要的病理特征，缺氧損傷通常伴有炎性細胞浸潤，炎癥反應常導致細胞缺氧反應途徑的激活。近年研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α具有炎癥調節(jié)作用。目前已知IL-6、GF-1、IL-1β、TNF-α、PGE2及LPS等致炎因子能激活HIF-1α的轉錄活性。另外，HIF-1α不僅調控巨噬細胞的免疫相關基因，也調控CD4+和CD8+T細胞介導的炎癥細胞因子的產(chǎn)生。

HIF-1α在炎癥中的作用，學者們有不同的認識。大部分研究認為，HIF-1α促進了炎癥反應，最近的一項研究顯示，HIF-1α增強了舒林酸處理的小鼠近端結腸炎癥反應[40]。Hu[41]等發(fā)現(xiàn)，HIF-1α協(xié)同Toll樣受體促進了類風濕關節(jié)炎的炎癥活動。Suresh[42]等研究表明，2型肺泡上皮細胞中HIF-1α的活化是肺挫傷后急性炎癥的主要驅動力。Fitzpatrick[43]等研究表明，低氧條件下HIF-1α和NF-κB的P65亞基直接促進COX-2及其他主要促炎因子的表達。Kim[44]等證實，在吸入OVA引起的炎癥反應中，HIF-1α表達水平均升高，并且炎癥細胞數(shù)量增多，氣道高反應性和肺血管通透性增加，HIF-1α的抑制劑2-二甲氧雌二醇能夠逆轉這種趨勢。

然而，另一些研究者認為，HIF-1α在炎癥性疾病中發(fā)揮了抗炎作用。Flück[45]等研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸病小鼠模型中，特異性敲除樹突狀細胞中HIF-1α可以增加促炎因子及粘蛋白水平，表現(xiàn)出更嚴重的腸道炎癥反應，這提示HIF-1α可能具有抑制炎癥反應作用。在大鼠肺不張模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，肺泡上皮細胞HIF-1α的活化可以抑制肺不張引起肺泡缺氧所致的炎癥反應[46]。Tang[47]等研究表明，HIF-1α作用于TNF-α抑制了血管擴張刺激磷蛋白的表達，減輕了肺部急性炎癥反應。Kihira[48]等研究證實，HIF-1α的缺失減輕了脂肪組織中巨噬細胞浸潤及炎癥反應。

目前學界對HIF-1α與炎癥關系存在不同觀點。筆者認為HIF-1α可能在不同炎癥性疾病中表現(xiàn)出不同的作用機制。如上所述，在胃腸炎癥性疾病中，HIF-1α促進了其炎癥反應，而在肺部炎癥性疾病當中，HIF-1α發(fā)揮了抗炎作用。目前，HIF-1α在炎癥中的具體機制尚未完全闡明，隨著研究的不斷深入，有望對炎癥性疾病的診治開辟新的視野。

6 結語

缺氧是哺乳動物機體最為常見的的病理生理反應，HIF-1α作為缺氧調節(jié)中的關鍵轉錄調節(jié)因子，在紅系生成、腫瘤表達、細胞凋亡、炎癥免疫及能量代謝等細胞及系統(tǒng)水平發(fā)揮重要作用。目前，盡管學界對HIF-1α在低氧性疾病中的作用持有不同觀點，但隨著分子生物學技術的不斷進步，相信HIF-1α在低氧性疾病中的中心樞紐作用將進一步得到闡明，其中對HIF-1α活性的調節(jié)，未來可能成為治療多種疾病的靶點，從而為這類疾病的治療提供新的思路和方法。

參考文獻

[1]Ogunshola OO，Al Ahmad A.HIF-1 at the blood-brain barrier：a mediator of permeability[J].High Alt Med Biol，2012，13(3)：153-161.

[2]Wang L，Deng W，Yuan Q，et al.Exercise preconditioning reduces ischemia reperfusion-induced focal cerebral infarct volume through up-regulating the expression of HIF-1α[J].Pak J Pharm Sci，2015，28(2)：791-798.

[3]Zhang B，Yin CP，Zhao Q，et al.Upregulation of HIF-1α by hypoxia protect neuroblastoma cells from apoptosis by promoting survivin expression[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(19)：8251-8257.

[4]Zhu T，Zhan L，Liang D，et al.Hypoxia-inducible factor 1α mediates neuroprotection of hypoxic postconditioning against global cerebralischemia[J].J Neuropathol Exp Neurol，2014，73(10)：975-986.

[5]Reisehl S，Li L，Walkinshaw G，et al.Inhibition of HIF prolyl-4-hydroxylases by FG-4497 reduces brain tissue injury and edema formation during ischemic stroke[J].PLoS One，2014，9(1)：e84767.

[6]Min JW，Hu JJ，He M，et al.Vitexin reduces hypoxia-ischemia neonatal brain injury by the inhibition of HIF-1alpha in a rat pup model[J].Neuropharmacology，2015，99：38-50.

[7]Cheng YL，Park JS，Manzanero S，et al.Evidence that collaboration between HIF-1α and Notch-1 promotes neuronal cell death in ischemic stroke[J].Neurobiol Dis，2014，62：286-295.

[8]Singh N，Sharma G，Mishra V.Hypoxia inducible factor-1：its potential role in cerebral ischemia[J].Cell Mol Neurobiol.2012，32(4)：491-507.

[9]Tao H，Luo W，Pei H，et al.Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1α in patients with chronic obstructive pulmonary disease and smokers with normal lung function[J].Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2014，30(8)：852-855.

[10]王紅云，杜永成，張煥萍，等.香煙煙霧暴露對大鼠肺組織缺氧誘導因子1α表達的影響[J].國際呼吸雜志，2012，32(9)：693-697.

[11]羅玲，高興林，李東風，等.核因子κB和缺氧誘導因子1在慢性阻塞性肺疾病患者外周血單個核細胞中的表達[J].國際呼吸雜志，2012，2(3)：188-192.

[12]Mizuno S，Bogaard HJ，Gomez-Arroyo J，et al.microRNA-199a-5p is associated with hypoxia-inducible factor-1α expression in lungs from patients with COPD[J].Chest，2012，142(3)：663-672.

[13]Yasuo M，Mizuno S，Kraskauskas D，et al.Hypoxia inducible factor-1α in human emphysema lung tissue[J].Eur Respir J，2011，37(4)：775-783.

[14]魏文婷，李冰，賈曄然，等.慢性阻塞性肺疾病患者肺組織中缺氧誘導因子1α的表達變化[J].中國病理生理雜志，2013，29(9)：1700-1703.

[15]Zhou Y，Wang L，Li MX.Serum levels of HIF-1α，ET-1 and Ca(2+) in neonates with hypoxic pulmonary hypertension[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2011，13(3)：181-184.

[16]王建榮，周英，?？?缺氧性肺動脈高壓新生大鼠肺血管重塑與肺血管HIF-1α、ET-1、i-NOS表達的相關性研究[J].中國當代兒科雜志，2013，15(2)：138-144.

[17]曹靜，朱艷萍，李明霞，等.缺氧誘導因子-1α及下游因子在缺氧性肺動脈高壓新生大鼠肺內的表達研究[J].中國新生兒科雜志，2014，29(3)：194-199.

[18]孫青，申艷，顏潔，等.肺動脈高壓大鼠肺小動脈增殖內膜缺氧誘導因子-1α表達的變化[J].中華麻醉學雜志，2014，34(12)：1471-1474.

[19]Kilian EG，Sadoni S，Vicol C，et al.Myocardial transfection of hypoxia inducible factor-1alpha via an adenoviral vector during coronary artery bypass grafting：A multicenter phase I and safety study[J].Circ J，2010，74(5)： 916-924.

[20]閆振嫻，周玉杰，趙迎新，等.老年冠心病患者血清缺氧誘導因子-1α和血紅素氧化酶-1水平的研究[J].心肺血管病雜志，2015，34(5)：344-347.

[21]Jianqiang P，Ping Z，Xinmin F，et al.Expression of hypoxia-inducible factor 1 alpha ameliorate myocardial ischemia in rat[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，465(4)：691-695.

[22]Du M，Huang K，Huang D，et al，Renalase is a novel target gene of hypoxia-inducible factor-1 in protection against cardiac ischaemia-reperfusion injury[J].Cardiovasc Res，2015，105(2)：182-191.

[23]Le Moine CM，Morash AJ，McClelland GB.Changes in HIF-1α protein，pyruvate dehydrogenase phosphorylation，and activity with exercise in acute and chronic hypoxia[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，301(4)：1098-1104.

[24]Zhang Q，Qian Z，Pan L，et al.Hypoxia-inducible factor 1 mediates the anti-apoptosis of berberine in neurons during hypoxia/ischemia[J].Acta Physiol Hung，2012，99(3)：311-323.

[25]Yang B，He K，Zheng F，et al.Over-expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha in vitro protects the cardiac fibroblasts from hypoxia-induced apoptosis[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2014，15(7)：579-586.

[26]Semenza GL.Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics[J].Oncogene，2010，29(5)：625-634.

[27]Li J，Zhang H，Guo X，et al.Expression of HIF-1α and correlation with angiogenesis in tissue of breast cancer complicated with diabetes[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2015，95(4)：252-255.

[28]Nagaraju GP，Bramhachari PV，Raghu G，et al.Hypoxia inducible factor-1α：Its role in colorectal carcinogenesis and metastasis[J].Cancer Letters，2015，366(1)：11-18.

[29]Wei H，Li F，F(xiàn)u P，et al.Effects of the silencing of hypoxia-inducible Factor-1 alpha on metastasis of pancreatic cancer[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(4)：436-446.

[30]Wang Y，Roche O，Xu C，et al.Hypoxia promotes ligand-independent EGF receptor signaling via hypoxia-inducible factor-mediated upregulation of caveolin-1[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(13)：4892-4897.

[31]Thomas S，Harding M，Smith SC，et al.CD24 is an effector of HIF-1-driven primary tumor growth and metastasis[J].Cancer Res，2012，72(21)：5600-5612.

[32]Ke X，F(xiàn)ei F，Chen Y，et al.Hypoxia upregulates CD147 through a combined effect of HIF-1α and Sp1 to promote glycolysis and tumor progression in epithelial solid tumors[J].Carcinogenesis，2012，33(8)：1598-1607.

[33]Hu X，Lin S，Zheng J，et al.Clinicopathological significance of hypoxia-inducible factor-1alpha polymorphisms in cancers：evidence from a meta-anlysis[J].Tumor Biol，2013，34(5)：2477-2487.

[34]Sermeus A，Michiels C.Reciprocal influence of the p53 and the hypoxic pathways[J].Cell Death Dis，2011，2：e164.

[35]Li X，Liu X，Xu Y，et al.KLF5 promotes hypoxia-induced survival and inhibits apoptosis in non-small cell lung cancer cells via HIF-1α[J].Int J Oncol，2014，45(4)：1507-1514.

[36]張曉楠，荊宏生，史逸華，等.缺氧誘導因子HIF-1α與促凋亡蛋白BAK在胃癌中的表達及意義[J].中國普外基礎與臨床雜志，2012，19(3)：322-324.

[37]Nardinocchi L，Puca R，D′Orazi G.HIF-1α antagonizes p53-mediated apoptosis by triggering HIPK2 degradation[J].Aging( Albany NY)，2011，3(1)：33-43.

[38]Xia T，Cheng H，Zhu Y.Knockdown of hypoxia-inducible factor-1 alpha reduces proliferation，induces apoptosis and attenuates the aggressive phenotype of retinoblastoma WERI-Rb-1 cells under hypoxic conditions[J].Ann Clin Lab Sci，2014，44(2)：134-144.

[39]Shin MR，Lee HJ，Kang SK，et al.Isocudraxanthone K induces growth inhibition and apoptosis in oral cancer cells via hypoxia inducible factor-1α[J].Biomed Res Int，2014，2014：934691.

[40]Mladenova DN，Dahlstrom JE，Tran PN，et al.HIF1α deficiency reduces inflammation in a mouse model of proximal colon cancer[J].Dis Model Mech，2015，8(9)：1093-1103.

[41]Hu F，Mu R，Zhu J，et al.Hypoxia and hypoxia-inducible factor-1α provoke toll-like receptor signalling-induced inflammation in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2014，73(5)：928-936.

[42]Suresh MV，Ramakrishnan SK，Thomas B，et al.Activation of hypoxia-inducible factor-1α in type 2 alveolar epithelial cell is a major driver of acute inflammation following lung contusion[J].Crit Care Med，2014，42(10)：642-653.

[43]Fitzpatrick SF，Tambuwala MM，Bruning U，et al.An intact canonical NF-κB pathway is required for inflammatory gene expression in response to hypoxia[J].J Immunol，2011，186(2)：1091-1096.

[44]Kim SR，Lee KS，Park HS，et al.HIF-1α inhibition ameliorates an allergic airway disease via VEGF suppression in bronchial epithelium[J].Eur J Immunol，2010，40(10)：2858-2869.

[45]Flück K，Breves G，F(xiàn)andrey J，et al.Hypoxia-inducible factor 1 in dendritic cells is crucial for the activation of protective regulatory T cells in murine colitis[J].Mucosal Immunol，2015，18(2)：32.

[46]Tojo K，Nagamine Y，Yazawa T，et al.Atelectasis causes alveolar hypoxia-induced inflammation during uneven mechanical ventilation in rats[J].Intensive Care Med Exp.2015，3(1)：56.

[47]Tang M，Tian Y，Li D，et al.TNF-α mediated increase of HIF-1α inhibits VASP expression，which reduces alveolar-capillary barrier function during acute lung injury(ALI)[J].PLoS One，2014，9(7)：102967.

[48]Kihira Y，Miyake M，Hirata M，et al.Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation[J].PLoS One，2014，9(4)：93856.

DOI：10.13452/j.cnki.jqmc.2015.04.015

中圖分類號R541.7

文獻標識碼A

李遼軍(1990~)，男，漢族，甘肅籍，2013級在讀研究生.

*：通訊作者，博導，主任醫(yī)師，教授，Email：13897284366@ 139.com