MMP-9、TIMP-1在放射性肺損傷小鼠中的表達(dá)

瞿述根，陳　凡，張玉霞，姚雪瓊，王　財，馮瑞興，王昆齡

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧 810001；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

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MMP-9、TIMP-1在放射性肺損傷小鼠中的表達(dá)

瞿述根1，陳凡2△，張玉霞1，姚雪瓊1，王財2，馮瑞興2，王昆齡2

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧 810001；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810001)

摘要目的探討MMP-9、TIMP-1在還原性谷胱甘肽防治高原放射性肺損傷小鼠的表達(dá)。方法100只BALB/c小鼠隨機分為5組，預(yù)防性予GSH，在醫(yī)用直線加速器下建立RILI實驗動物模型，不同時間獲取標(biāo)本。ELISA檢測MMP-9、TIMP-1表達(dá)，HE染色觀察病理變化。結(jié)果15 Gy劑量照射下，使用GSH后MMP-9表達(dá)上調(diào)，較單純照射組下降(P<0.05)，而30 Gy下，MMP-9表達(dá)上調(diào)且較15 Gy+GSH組低。TIMP-1表達(dá)較單純照射組升高，30 Gy劑量下GSH防治作用弱(P<0.05)。結(jié)論GSH具有對RILI的防護(hù)作用，可促進(jìn)損傷恢復(fù)。

關(guān)鍵詞放射性肺損傷 還原性谷胱甘肽 MMP-9 TIMP-1

THE EXPRESSION OF MMP-9、TIMP-1 IN MICE WITH

RADIATION-INDUCED LUNG INJURY

Qu Shugen1，Chen Fan2，Zhang Yuxia1，Yao Xueqiong1，Wang Cai2，F(xiàn)eng Ruixing2，Wang Kunling2

(1.Qinghai University Medical College；2.Qinghai University Affiliated Hospital，Qinghai Xining 810001，China)

Abstract ObjectiveTo discuss the expression of MMP-9、TIMP-1 by the prevention and control of GSH in mice with radiation-induced lung injury in plateau.Methods 100 BALB/c mice were randomly divided into 5 groups.RILI experimental animal model was set up under the medical linear accelerator with GSH.The expression of MMP-9 and TIMP-1 was detected by ELISA，and HE staining was used to watch pathological change.Results The expression of MMP-9 raised after use of GSH，and decreased relatively simple exposure group with 15 Gy(P<0.05)，but it was lower in 30 Gy than 15 Gy+GSH.The expression of TIMP-1 raised comparing to simple exposure group，and it was low of prevention and cure function in 30 Gy(P<0.05).Conclusion It had preventtion on RILI of GSH，and promoted injury recovery.

KeywordsRadiation-inducedLung injuryGSHMMP-9TIMP-1

基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)-9參與了細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)損傷與重建，引起細(xì)胞壁破壞和維持ECM代謝平衡[1]。近年來發(fā)現(xiàn)MMP-9和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)-1在放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury，RILI)中的研究有著重要的作用。在肺癌等胸部其他腫瘤放射治療過程中，正常肺組織受到超過其耐受劑量致RILI發(fā)生無法避免，而目前針對RILI的治療方案有限[2]。有文獻(xiàn)顯示，還原型谷胱甘肽(Reduced glutathione，GSH)對RILI存在某種影響。本課題擬通過RILI實驗動物模型開展相關(guān)實驗研究。

1材料與方法

1.1實驗動物

選取7~8周SPF級體重(20±2)g BALB/c小鼠100只〔動物合格證號：SCXK(京)2014-0005〕，隨機分為空白組(20只)、15 Gy組(20只)、30 Gy組(20只)、15 Gy+GSH組(20只)、30 Gy+GSH組(20只)，每組根據(jù)不同時間點再分成4小組，每組5只，飼養(yǎng)于青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心。

1.2試劑

注射用還原性谷胱甘肽鈉由昆明積大制藥股份有限公司提供，0.5%的戊巴比妥鈉由青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院高原醫(yī)學(xué)研究中心低氧生理研究室提供，0.9%氯化鈉注射液由四川科倫藥業(yè)股份有限公司提供。小鼠MMP-9和TIMP-1 ELISA試劑盒由北京誠林生物科技有限公司提供。蘇木精、伊紅由南京奧多福尼生物科技有限公司提供，10%中性甲醛由南京化學(xué)試劑有限公司提供，乙醇、丙酮、二甲苯(分析純)均由天津津東天正精細(xì)化學(xué)試劑廠提供。

1.3主要儀器

23EX醫(yī)用直線加速器由美國WARIAN公司提供，分析用電子天平由上海方瑞公司提供，KA-1000型臺式離心機由上海安亭科學(xué)儀器公司提供，DW-HL328超低溫冰箱由中科美菱公司提供，酶標(biāo)儀由北京朗普科技公司提供，XE-2100全自動血液分析儀由日本東亞希森美康公司提供，組織切片機由德國LEITZ公司提供，電熱恒溫培養(yǎng)箱由上海國光醫(yī)化儀器公司提供，光學(xué)顯微鏡由日本OLYMPUS公司提供。

1.4實驗方法

1.4.1建模

每只小鼠在照射5 min前稱重后腹腔注射0.5%戊巴比妥鈉0.2 mL進(jìn)行麻醉，GSH干預(yù)組于麻醉后2 min腹腔注射240 mg/mL的GSH 0.2 mL，未干預(yù)組進(jìn)行同樣操作，腹腔注射等體積生理鹽水作對照。小鼠麻醉后用夾子固定四肢，放于醫(yī)用直線加速器治療床上，胸部激光定位，設(shè)置1×2 cm2照射野，源皮距98 cm，劑量率3 Gy/min，照射后放回原飼養(yǎng)地，并記錄小鼠照射后一般情況。

1.4.2小鼠活動度測量

每籠放入半徑5 cm紙片3張、放置照射后小鼠5只，正常飼養(yǎng)24 h，隨后取出紙片，測量殘余紙片的面積，換算出每只小鼠24小時內(nèi)咬去紙片的面積，以此作為小鼠活動度大小的標(biāo)志，計算小鼠照射后1 w內(nèi)活動度。

1.4.3取材

于照射前、后1、2、3 w對小鼠眼球采血取樣，收集40 μL于肝素鈉抗凝管中，其余收集于凍存管中。采用頸部脫臼法處死小鼠，取全肺組織分成兩部分，其中左肺置于10%的中性甲醛溶液中浸泡固定。

1.4.4外周血細(xì)胞計數(shù)

充分混勻肝素鈉抗凝管中血液，用全自動血液分析儀檢測。

1.4.5因子檢測

取血清解凍，再次離心取上清液，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測小鼠血清MMP-9、TIMP-1含量(小鼠血清稀釋5倍)。

1.4.6病理切片制作與HE染色

取小鼠肺組織在梯度酒精中脫水后置丙酮液過夜，于50 ℃石蠟液體中浸泡填蠟、包埋，切片(5μm)后展開粘于載玻片上并立即置70 ℃恒溫箱烤片、過夜，二甲苯脫蠟，行蘇木素-伊紅染色，樹膠封片等，常規(guī)顯微鏡觀察肺病理結(jié)構(gòu)并拍照。

1.5統(tǒng)計方法

2結(jié)果

2.1照射后小鼠一般情況

空白組小鼠活動度未見異常，實驗組小鼠活動度減弱，飲食量下降，30 Gy劑量組小鼠活動度下降較15 Gy明顯，與空白組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，隨著照射后時間的延長，小鼠的活動度恢復(fù)，使用GSH后小鼠活動度明顯較單純照射組強(P<0.05)。見表1。

單純照射后，小鼠外周血白細(xì)胞含量明顯下降，與空白對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，30 Gy照射較15 Gy RILI更嚴(yán)重，隨著照射時間的延長，外周血白細(xì)胞含量上升，與照射前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

Table 1±s，cm2，n=20)

注：*，與空白組比較P<0.05.

Table 2±s，×109/L，n=5)

注：*，與空白組比較P<0.05；#，與照射前比較P<0.05.

照射后小鼠血小板含量下降明顯，與空白對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，30 Gy照射較15 Gy下降更明顯(P<0.05)，隨著照射后時間延長，血小板急速下降后于第1 w起開始上升，與照射前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

Table 3±s，×109/L，n=5)

注：*，與空白組比較P<0.05；#，與照射前比較P<0.05.

2.2照射后MMP-9表達(dá)情況

單純照射后不同時間小鼠MMP-9表達(dá)量不同，與空白組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；30 Gy照射較15 Gy，MMP-9表達(dá)上升(P<0.05)，照射后1w MMP-9表達(dá)量上升達(dá)高峰再下降，與照射前對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

Table 4±s，×5ug/L，n=5)

注：*，與空白組比較P<0.05；#，與照射前比較P<0.05.

2.3照射后TIMP-1表達(dá)情況

不同照射劑量下，小鼠TIMP-1表達(dá)量不同，與空白組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與15 Gy劑量組比較，30 Gy劑量組TIMP-1表達(dá)量下降(P<0.05)；隨著照射時間延長，TIMP-1表達(dá)量先急速下降，第2 w起再上升，較照射前升高(P<0.05)。見表5。

Table 5±s，×5 ug/L，n=5)

注：*，與空白組比較P<0.05；#，與照射前比較P<0.05.

2.4GSH防治RILI情況

我們在對不同照射劑量的RILI模型小鼠進(jìn)行研究的同時使用GSH進(jìn)行藥物干預(yù)。15 Gy劑量照射下，使用GSH后MMP-9表達(dá)上調(diào)，較單純照射組下降(P<0.05)，而30 Gy下，MMP-9表達(dá)上調(diào)較15 Gy+GSH組低。見表4。而小鼠活動度、白細(xì)胞、血小板和TIMP-1表達(dá)較單純照射組升高，30 Gy劑量下GSH防治作用弱(P<0.05)。見表1~4。

2.5肺組織病理變化比較

空白對照組肺泡組織結(jié)構(gòu)清晰，未見炎癥細(xì)胞滲出、浸潤， 照射后1 w小鼠肺組織中可見大量炎癥細(xì)胞浸潤伴肺泡間隔明顯水腫、出血，30 Gy照射劑量較15 Gy，炎癥嚴(yán)重、出血量多，照射后第2、3 w起癥狀減輕。使用GSH后，急性炎癥減輕，出血量減少，30 Gy+GSH組小鼠肺結(jié)構(gòu)損傷較15 Gy組嚴(yán)重，GSH在高劑量照射下防治能力有限。見圖1。

圖1　各組不同時間下小鼠肺組織病理變化圖(HE staining，×400)

3討論

據(jù)國外資料統(tǒng)計，急性RILI的發(fā)生率為5%~36%[3，4]，而有的研究者認(rèn)為RILI發(fā)生率已達(dá)45%~60%，且有50%~90%的患者肺功能會下降，甚至因之死亡[5]。RILI是一系列的動態(tài)發(fā)生發(fā)展過程，分為早期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化[6]。

近年來針對RILI的相關(guān)研究已從傳統(tǒng)的病理形態(tài)研究發(fā)展到了分子水平，細(xì)胞因子在其中發(fā)揮著重要的角色[7]，MMP-9作為MMPs家族中相對分子質(zhì)量最大的酶，其正常表達(dá)具有調(diào)控和維持正常組織功能的特點，但在惡性腫瘤組織中，這種調(diào)控作用將消失[8]。TIMPs作為主要的MMPs監(jiān)管系統(tǒng)，能夠抑制ECM的降解而維持體內(nèi)平衡[9]。有研究報道[10]，TIMP-1在放射性纖維化中高度表達(dá)，因此MMP-9和TIMP-1在RILI中有著重要的作用。GSH是一種帶有巰基的還原劑，可以通過減少氧自由基的含量而發(fā)揮降低放射性損傷的作用[11]，我們通過建立小鼠胸部放射實驗?zāi)Ｐ?，腹腔注?40 mg/mL GSH 0.2 mL給予干預(yù)，探討MMP-9、TIMP-1表達(dá)隨放療劑量的增加所呈現(xiàn)的相關(guān)變化趨勢。

目前有許多動物實驗?zāi)Ｐ陀糜赗ILI[12，13]。本研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的活動度隨著照射劑量的升高而下降，比空白組小鼠活動度明顯降低，30 Gy劑量組明顯低于15 Gy組小鼠活動度(P<0.05)，1 w后小鼠活動度明顯較剛開始照射提高。照射后1 w小鼠白細(xì)胞、血小板急速下降，后慢慢上升，與照射前比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，增加照射劑量后小鼠白細(xì)胞、血小板下降更明顯，與空白組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單純照射3 w內(nèi)，MMP-9先上升，1 w后達(dá)高峰，再慢慢下降，與放療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，30 Gy照射組比15 Gy組MMP-9上升更明顯(P<0.05)，劑量越高，放射損傷越重，而TIMP-1是先下降后上升，3 w后高于放療前水平(P<0.05)。從肺HE染色病理可見，空白組小鼠3 w內(nèi)未發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)，肺泡結(jié)構(gòu)清晰、完整，無炎癥、紅白細(xì)胞滲出。照射15 Gy后，1 w后可見肺臟出血，肺泡腔內(nèi)有大量炎細(xì)胞浸潤，隨著照射后時間的延長，出血被吸收，炎性反應(yīng)減輕，結(jié)構(gòu)較清楚。而30 Gy組出血量、炎性反應(yīng)、肺結(jié)構(gòu)明顯較15 Gy組嚴(yán)重，白細(xì)胞圍繞肺泡壁大量聚集，損傷更嚴(yán)重。

本研究通過單次腹腔注射240 mg/mL GSH 0.2 mL后，小鼠的損傷修復(fù)能力明顯較單純照射組強。GSH能有效改善照射后小鼠的一般情況，一周內(nèi)，小鼠平均活動度慢慢上升，基本能恢復(fù)到正常水平，白細(xì)胞、血小板恢復(fù)能力明顯較單純照射組強，表現(xiàn)出15 Gy+GSH組小鼠白細(xì)胞、血小板較15 Gy組上升速度快，而MMP-9水平低于單純照射組，并且其下降速度也較15 Gy快，TIMP-1有相反趨勢。肺結(jié)構(gòu)較15 Gy組清晰、完整，尤其是在放射3 w后。30 Gy組GSH防治作用較15 Gy組低，表現(xiàn)出30 Gy+GSH 組小鼠MMP-9表達(dá)較15 Gy+GSH組高，而活動度、白細(xì)胞、血小板和TIMP-1相反。小鼠肺組織對輻射損傷具有一定的耐受能力，當(dāng)放射劑量大于耐受能力時，肺組織微血管發(fā)生病理變化，肺功能發(fā)生改變，促進(jìn)RILI發(fā)生，即使在GSH保護(hù)作用下，TIMP-1也難以恢復(fù)到15 Gy+GSH水平，與其他學(xué)者一致[14]。本研究采用的單次腹腔注射GSH后，由于藥代學(xué)作用，機體短時間內(nèi)將GSH代謝完，防治作用沒有長期效應(yīng)，表現(xiàn)出小鼠恢復(fù)能力后期較前期下降[15]，若要獲得GSH長效的抗放射損傷作用，應(yīng)多次運用GSH并密切監(jiān)測其毒理反應(yīng)等。

在臨床放射治療過程中，雖然低劑量多次照射更符合需求， 但目前許多學(xué)者也逐步關(guān)注全身立體定向治療時的大分割照射模式，孫燕[16]等通過中肺合劑作用大鼠發(fā)現(xiàn)，中肺合劑組MMP-9表達(dá)下降，TIMP-1表達(dá)上升，Gao[17]等也發(fā)現(xiàn)，輻射組大鼠TIMP-1水平較對照組高。本研究采用15(30)Gy全肺單次照射成功地建立了典型的放射性肺炎小鼠實驗動物模型，并發(fā)現(xiàn)30 Gy照射的小鼠，炎癥等反應(yīng)明顯較15 Gy組嚴(yán)重，外周血白細(xì)胞與血小板均急速下降后再慢慢上升，與韓文秀[18]等研究相似。使用保護(hù)劑現(xiàn)象在國內(nèi)中成藥研究方面越來越熱[19-21]，何振[22]等臨床觀察到乙酰半胱氨酸對肺癌RLI有一定的預(yù)防作用，Barnes[23]也認(rèn)為中藥黃芪具有保護(hù)放射損傷肺結(jié)構(gòu)功能，且不影響放療效果。本研究使用GSH后，小鼠外周血白細(xì)胞、血小板、MMP-9、TIMP-1表達(dá)和炎癥反應(yīng)均得到保護(hù)，與朱錦燦[24]等使用紅景天苷預(yù)防輻射損傷小鼠研究結(jié)果相似。金曉光[25]等通過注入BLM致肺纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)，不同時點大鼠纖維化肺組織有著不同的病理特點，模型組肺泡炎癥明顯較對照組嚴(yán)重。孟玲玲[26]等采用6 MV X線單次照射小鼠右肺30 Gy，觀察至照射后2個月，發(fā)現(xiàn)使用苦參堿明顯能減輕肺組織水腫、炎細(xì)胞浸潤、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生等炎性反應(yīng)，與本研究一樣，高劑量照射易導(dǎo)致RILI，使用保護(hù)劑能明顯降低放射損傷程度。Zhang[27]等認(rèn)為放射誘導(dǎo)炎癥時，氧化應(yīng)激、炎細(xì)胞浸潤及細(xì)胞因子的釋放可引起凋亡基因表達(dá)增強，肺泡因上皮細(xì)胞凋亡，在RILI發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用。

我們通過動物實驗證實放療會升高M(jìn)MP-9表達(dá)，引起肺組織損傷，GSH在低劑量放療下防治作用更強。但由于肺癌患者放療是一種劑量逐漸增加模式，導(dǎo)致患者M(jìn)MP-9表達(dá)量一直上升，而小鼠是給予單次劑量，MMP-9表達(dá)先上升后下降，這種復(fù)雜的過程不是相互獨立的，放射線對肺組織的損傷受多方面因素影響。由于MMP-9隨著放療劑量增加而上升明顯，可以說MMP-9作為比較客觀的血清學(xué)指標(biāo)，在放療的早前進(jìn)行檢測既方便又可以保證質(zhì)量，還可能預(yù)測RILI發(fā)生發(fā)展程度。

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收稿日期2015-06-09第36卷第4期

DOI：10.13452/j.cnki.jqmc.2015.04.006

中圖分類號R818

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A

瞿述根(1987~)，男，漢族，江西籍，2013級碩士研究生.△：通訊作者，教授，主任醫(yī)師，E-mail：chfa1964@126.com