1例難治性腎病綜合征患兒免疫抑制藥物選擇的藥學(xué)實踐

孫會靜陳文穎

（1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530021；2廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510080）

1例難治性腎病綜合征患兒免疫抑制藥物選擇的藥學(xué)實踐

孫會靜1陳文穎2

（1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530021；2廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510080）

通過臨床藥師對1例難治性腎病綜合征患兒選擇免疫抑制藥物進行的分析和干預(yù)，協(xié)助醫(yī)師制定免疫抑制藥物治療方案，探討藥師在臨床治療中發(fā)揮的作用。

難治性腎病綜合征；免疫抑制藥物；臨床藥師；藥學(xué)實踐；兒童

兒童原發(fā)性腎病綜合征初始糖皮質(zhì)激素治療緩解后較成人更易復(fù)發(fā)，有報道稱83.2%的患兒會反復(fù)發(fā)作[1]，有些甚至發(fā)展為難治性腎病綜合征。對于難治性腎病綜合征的患兒，尋找疾病復(fù)發(fā)的原因，采取必要的措施進行干預(yù)，并且及時調(diào)整藥物治療方案，是患兒、家屬及臨床醫(yī)師共同關(guān)心的問題，也是臨床藥師參與臨床工作的關(guān)鍵。本文就1例難治性腎病綜合征患兒頻頻復(fù)發(fā)的原因及如何選擇免疫抑制藥物進行分析，探討兒科臨床藥師在病房工作中的切入點。

1 病例

患兒，男，5歲 10個月，身高110 cm，體質(zhì)量19 kg，因“反復(fù)浮腫伴蛋白尿 2年”，于 2014年10月6日入院?；純?年前（2012年11月）因感冒后出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼浮腫，于當?shù)厥腥嗣襻t(yī)院就診，小便常規(guī)示尿蛋白（＋＋＋），診斷為“腎病綜合征”。2012年11月予口服足量醋酸潑尼松片2 mg/（kg·d），tid，治療2周尿蛋白轉(zhuǎn)陰，隨后糖皮質(zhì)激素（GS）改為清晨頓服（劑量不變），足量 GS誘導(dǎo)緩解療程共6周，第7周起，改為1天量隔日晨頓服，繼續(xù)鞏固治療6周，治療期間尿蛋白持續(xù)陰性，隨后GS以每2周5 mg的速度遞減，逐漸減量至0.5 mg/（kg·d）時復(fù)發(fā)（2013年5月）；2013年6月當?shù)蒯t(yī)院予以口服足量醋酸潑尼松片重新誘導(dǎo)緩解，治療3周尿蛋白轉(zhuǎn)陰，隨后GS改為清晨頓服（劑量不變），足量GS誘導(dǎo)緩解療程共6周，第7周起，改為1天量隔日晨頓服，繼續(xù)鞏固治療6周，治療期間尿蛋白持續(xù)陰性，隨后GS以每2周2.5mg的速度遞減，GS逐漸減量至1mg/（kg·d）時再次復(fù)發(fā)（2013年12月）；當?shù)蒯t(yī)院于2013年12月加用環(huán)孢素膠囊50 mg，bid，聯(lián)合醋酸潑尼松片2 mg/（kg·d）口服，10天后尿蛋白即轉(zhuǎn)為陰性，繼而足量GS繼續(xù)誘導(dǎo)緩解，第7周GS改為1天量隔日晨頓服，繼續(xù)鞏固治療6周，隨后GS以每2周2.5 mg的速度遞減，逐漸減量至0.25 mg/（kg·d）時，停用環(huán)孢素膠囊（已用 8月余），環(huán)孢素膠囊停藥1周后復(fù)發(fā)（2014年8月），繼續(xù)予以 GS 0.25 mg/（kg·d）聯(lián)合環(huán)孢素膠囊50 mg，bid治療，患兒病情未緩解，尿蛋白仍然持續(xù)（＋＋＋）。近1月以來，患兒雙眼瞼浮腫，伴雙下肢及陰囊水腫，小便泡沫多，為求進一步診治，遂來我院。

診斷：腎病綜合征（原發(fā)型）。

體格檢查：體溫 36.9℃，脈搏 96次 /分，呼吸20次/分，血壓 95/65 mmHg。雙下肢輕度浮腫，陰囊水腫。

輔助檢查：雙腎B超未見明顯異常；數(shù)字拍片示骨質(zhì)未見明顯異常。

實驗室檢查：尿常規(guī)示尿蛋白（＋＋＋）；血生化示高脂低蛋白血癥。血常規(guī)、肝腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白、尿β2微球蛋白、電解質(zhì) 6項檢查均未見明顯異常。

治療經(jīng)過：患兒入院后完善相關(guān)檢查，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（30 mg，ivgtt，qd）免疫抑制及其他對癥處理，5月 16日患兒水腫消失，改用醋酸潑尼松片 2 mg/（kg·d），分 3次口服，po，聯(lián)用他克莫司膠囊（1 mg，qd，po），至5月20日，患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰，予帶藥出院。出院后GS改為清晨頓服（劑量不變），他克莫司膠囊服用方法不變，并囑定期返院復(fù)查及調(diào)整激素劑量。

2 討論

2.1 導(dǎo)致該患兒腎病綜合征頻復(fù)發(fā)的可能原因

小兒腎病綜合征復(fù)發(fā)常見的原因有用藥不當或不規(guī)范治療、不遵醫(yī)囑、對治療藥物敏感度的變化、感染、遺傳等因素[2-3]。

2.1 用藥不當或不規(guī)范治療

腎病綜合征患兒初始的激素劑量和療程對降低該病的復(fù)發(fā)至關(guān)重要，用藥不當或不規(guī)范治療可使疾病復(fù)發(fā)，具體為：激素劑量不足、療程短、減量過快或突然停藥；服用利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥類藥物，加速激素代謝，激素血濃度相對過低，導(dǎo)致激素劑量相對不足；反復(fù)輸注白蛋白，加速腎小球高灌注及腎小管損傷；濫用有腎毒性的中草藥。臨床藥師通過仔細詢問患兒既往用藥史，得知患兒病程中未服用上述加速激素代謝的藥物，亦無反復(fù)輸注白蛋白及濫用有腎毒性中藥的用藥史。仔細詢問患兒治療史，查閱患兒既往病歷及出院記錄，得知此次入院前在當?shù)厥嗅t(yī)院治療時，治療方案規(guī)范：激素給藥初始劑量均為 2 mg/（kg·d），劑量足；誘導(dǎo)緩解與鞏固維持階段的時間均大于6個月，屬于中、長程療法，療程足；減量速率與指南[4]推薦相符，不存在減量過快或者突然停藥的情況。故排除患兒由于用藥不當或不規(guī)范治療而引發(fā)的腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)。

2.2 不遵醫(yī)行為

遵醫(yī)行為是指患兒在求醫(yī)后其行為（服藥、飲食控制或改變生活方式）與臨床醫(yī)囑的符合程度。腎病綜合征患兒由于治療時間長，遵醫(yī)行為直接關(guān)系到疾病復(fù)發(fā)率?；純汉图议L不遵醫(yī)行為表現(xiàn)為：對疾病認識不足、對醫(yī)囑了解不清、認為治療方法不妥等。臨床藥師通過與該患兒家長仔細交談，得知患兒及家長密切配合醫(yī)生治療，并且患兒入院前口服環(huán)孢素膠囊及醋酸潑尼松片治療期間，依從性較好，多次測得環(huán)孢素全血谷濃度（服藥前）均維持在70～ 200μg/L之間，飲食與生活習(xí)慣等方面也無不當之處。故不遵醫(yī)行為引發(fā)該患兒腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)的可能性不大。

2.3 對治療藥物敏感度的變化

臨床藥師通過認真分析，發(fā)現(xiàn)此前3次治療初期，足量GS誘導(dǎo)緩解后2周內(nèi)患兒尿蛋白均能緩解，考慮為激素敏感型，但是在GS減量后期復(fù)發(fā)，考慮為GS依賴；加用環(huán)孢素膠囊以后，患兒疾病緩解情況佳，但是環(huán)孢素停藥后，疾病復(fù)發(fā)，再次聯(lián)用無效，考慮患兒存在繼發(fā)環(huán)孢素抵抗的現(xiàn)象。故該患兒的頻繁復(fù)發(fā)與對治療藥物的敏感性有關(guān)，考慮為對GS的依賴及繼發(fā)環(huán)孢素抵抗。

2.4 感染

患兒入院后體溫正常，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果均不支持存在感染的跡象，故感染引發(fā)該患兒腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)的可能性不大。

2.5 遺傳因素

通過詢問患兒詳細病史、遺傳史及家族史，排除遺傳因素導(dǎo)致的腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)。

綜上所述，臨床藥師認為患兒腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)的原因可能與對GS的依賴及對環(huán)孢素的繼發(fā)性抵抗有關(guān)，故此次入院需要調(diào)整免疫抑制藥物的使用方案。

3 免疫抑制藥物口服治療方案的調(diào)整

臨床藥師建議予以患兒口服足量醋酸潑尼松片重新誘導(dǎo)緩解并采用拖尾療法的同時，停用環(huán)孢素膠囊，改用其他免疫抑制劑。

3.1 建議患兒口服足量醋酸潑尼松片重新誘導(dǎo)緩解并采用拖尾療法

如前分析，患兒腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)的原因之一可能與對GS的依賴有關(guān)，故臨床藥師建議使用足量醋酸潑尼松片重新進行誘導(dǎo)緩解治療，并采用拖尾療法[4]，具體為：初始醋酸潑尼松片，2 mg/（kg·d），分3次口服，若 4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰則改為清晨頓服（劑量不變），足量GS誘導(dǎo)緩解6周后改為1天量隔日晨頓服，繼續(xù)鞏固治療6周，隨后GS以每2周2.5 mg的速度遞減，減量至0.5 mg/（kg·d）時不再減量，采用拖尾療法持續(xù)使用半年至1年。

3.2 建議患兒停用環(huán)孢素，改用其他免疫抑制劑

3.2.1 建議使用免疫抑制劑聯(lián)合激素根據(jù)《印度和美國小兒腎病綜合征診療指南（2009）》，小兒頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴型腎病綜合征通常情況下不需要腎活檢，按復(fù)發(fā)治療方案治療，如果潑尼松維持緩解的最小劑量較高，或者出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的毒性表現(xiàn)，則可用免疫調(diào)節(jié)劑[5-6]。該患兒潑尼松片維持緩解的最小劑量較高，故在使用醋酸潑尼松片抑制免疫反應(yīng)的同時，需要再加入其他免疫抑制劑。免疫抑制劑可使激素不敏感轉(zhuǎn)化為敏感，可提高激素療效，減少激素用量，降低激素不良反應(yīng)，減少復(fù)發(fā)率，延緩腎衰竭發(fā)展速率。

3.2.2 建議停用環(huán)孢素，換用他克莫司膠囊患兒腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)的原因尚不能排除繼發(fā)環(huán)孢素抵抗的傾向性，故臨床藥師建議停用環(huán)孢素，改用其他免疫抑制劑。我院兒童常用的免疫抑制劑有：①烷化劑。在烷化劑中，環(huán)磷酰胺（CTX）的不良反應(yīng)小于苯丁酸氮芥[7-8]，可用于兒童腎病綜合征，但是該藥有性腺損害的不良反應(yīng)，考慮到該患兒家長強烈要求保留患兒生育能力并強調(diào)生育質(zhì)量，故排除烷化劑。②長春新堿。該藥有“節(jié)約類固醇和環(huán)孢素”作用，在部分患兒中能維持較長緩解期，對口服藥依從性差的患兒尤其有價值，但是該藥無口服制劑，考慮到患兒平時服藥依從性好并且靜脈給藥會給患兒帶來痛苦及增加不安全因素，故排除。③嗎替麥考酚酯（MMF）。對環(huán)孢素抵抗、依賴或環(huán)孢素治療后頻繁復(fù)發(fā)的患兒，MMF能有效減少潑尼松的用量和環(huán)孢素的用量，可替代環(huán)孢素作為激素的替代劑[9]。但是該藥可引發(fā)胃腸道反應(yīng)，與家長交談得知患兒既往服用激素期間時有胃腸道不適癥狀，故暫不予考慮。④他克莫司。該藥為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其作用機制與環(huán)孢素相似，但其免疫抑制作用較環(huán)孢素強50～100倍，且不良反應(yīng)較環(huán)孢素小[10]。國外有學(xué)者報道對于曾使用CTX、環(huán)孢素等免疫抑制劑無效的難治性腎病綜合征患者，改用他克莫司聯(lián)合激素治療仍具有良好效果[11-12]。 葉琨等[13]報道對 17例難治性腎病綜合征患者予以他克莫司聯(lián)合GS，治療6個月后，完全緩解4例（23.5%），顯著緩解10例（58.8%），總有效率為94.1%。對曾用CTX、環(huán)孢素等免疫抑制劑無效的難治性腎病綜合征患者，改此方案后仍顯效。夏正坤等[14]認為他克莫司對原發(fā)性腎病綜合征患兒有良好的療效，可替代環(huán)孢素作為新的治療用藥。另外，患兒雖然未做腎臟穿刺，其原發(fā)性腎病綜合征病理類型不明確，但是臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗考慮其為微小病變型（MCD）腎病，成人難治性MCD建議激素與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合使用[15]。故臨床藥師認為：該患兒停用環(huán)孢素、改用他克莫司對提高療效、預(yù)防復(fù)發(fā)有著重要意義，并且建議他克莫司總療程為1年[16]。

3.3 做好用藥教育，定期進行藥學(xué)監(jiān)護

考慮到患兒使用GS時間較長，臨床藥師提醒家長注意定期測量患兒的身高、體質(zhì)量，并記錄結(jié)果；服用他克莫司期間，建議開始1個月內(nèi)每1～2周監(jiān)測血藥濃度，以后每2～ 4周監(jiān)測血藥濃度。服用他克莫司聯(lián)合激素期間，臨床藥師需對患兒做好以下監(jiān)測：①一般情況：水腫、血壓、尿量等。②實驗室檢查：尿常規(guī)（UR）、血常規(guī)（BR）、尿蛋白定量、肝功能（血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST））、腎功能（尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA））、血脂（膽固醇（TC）、三酰甘油（TG））、血糖、他克莫司血藥濃度等。③記錄有無出現(xiàn)他克莫司常見的不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、失眠、頭痛、感覺異常及厭食等神經(jīng)精神異常、高血壓、急性腎功能不全、血糖異常、繼發(fā)嚴重感染等[17-18]。

綜上所述，結(jié)合患兒病情及實際情況，臨床藥師建議予以患兒口服足量醋酸潑尼松重新誘導(dǎo)緩解并采用拖尾療法的同時，停用環(huán)孢素，改用他克莫司口服（建議療程為1年），并且對患兒實施用藥教育，定期進行藥學(xué)監(jiān)護。

4 總結(jié)與討論

患兒為1例原發(fā)性腎病綜合征，入院前在外院經(jīng)GS及環(huán)孢素治療后反復(fù)發(fā)作，發(fā)展為難治性腎病綜合征的病人。臨床藥師通過仔細詢問患兒病史及用藥史，考慮患兒頻繁復(fù)發(fā)的原因可能與對GS的依賴及對環(huán)孢素的繼發(fā)性抵抗有關(guān)。通過相關(guān)文獻及指南的查閱，臨床藥師建議患兒使用足量醋酸潑尼松片重新誘導(dǎo)緩解并采用拖尾療法；結(jié)合患兒自身情況，對比幾種常用的免疫抑制劑后，建議患兒停用環(huán)孢素，使用他克莫司口服。

臨床藥師對該難治性腎病綜合征患兒免疫抑制藥物的選擇及治療方案提出了合理化建議，并對藥物不良反應(yīng)及出院后藥物劑量的調(diào)整提出建議，對患兒實施了用藥教育及藥效學(xué)監(jiān)護?；純撼鲈汉笤谂R床藥師的指導(dǎo)下規(guī)律服藥，尿蛋白及水腫情況控制佳，并且未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，表明治療效果佳。

從該病例中體會到，作為臨床藥師，只有參與患者臨床治療的全過程，才能結(jié)合患者的實際情況給出恰當?shù)膫€體化用藥方案，充分發(fā)揮臨床藥師在臨床中的價值。

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Pharmaceutical Practice in Selection of Immunosuppressive Drugs for One Case of Refractory Nephrotic Syndrome

Sun Huijing1,Chen Wenying2（1 Pharmacy Department of the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guangxi Nanning 530021，China；2 Pharmacy Department of the People’s Hospital of Guangdong Province，Guangdong Guangzhou 510080）

Through the analysis and intervention conducted by clinical pharmacist in the selection of immunosuppressive drugs for a child patient w ith refractory nephrotic syndrome,a safe and effective treatment regime w ith immunosuppressive drugs for the child was made w ith the assistance of clinical pharmacist,and the role played by the pharmacist in the treatment was explored.

Refractory Nephrotic Syndrome；Immunosuppressive Drug；Clinical Pharmacist；Pharmacy Practice；Children

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.05.009

2015-01-08）

孫會靜，女，主管藥師。主要從事兒科臨床藥學(xué)工作。通訊作者E-mail：sunhuijing@163.com