慢性骨盆疼痛綜合征（CPPSCPPS）疼痛的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

丁華洋梁朝朝. 安徽醫(yī)科大學(xué)（合肥 3003）；.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

·綜 述·

慢性骨盆疼痛綜合征（CPPSCPPS）疼痛的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

丁華洋1梁朝朝2
1. 安徽醫(yī)科大學(xué)（合肥 230032）；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

一、CPPSCPPS的定義和疼痛特點(diǎn)

慢性骨盆疼痛綜合征（CPPS）為Ⅲ型慢性前列腺炎，出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)發(fā)作性盆腔疼痛，且至少持續(xù)或反復(fù)發(fā)作6個(gè)月，常伴有消極的認(rèn)知、行為、性行為和情感后果，與下尿路病變、性功能障礙、腸功能紊亂或婦科疾病相關(guān)，缺乏感染或其他明顯的病原學(xué)證據(jù)[1]。CPPS疼痛的部位主要分布于會(huì)陰部、腹股溝、肛周、陰囊、大腿內(nèi)側(cè)及睪丸等部位[2]，均分布于膀胱尿道神經(jīng)支配的腰、骶神經(jīng)支配的區(qū)域。

PPS疼痛具有疼痛部位的多變性和疼痛發(fā)生的持續(xù)性、難治性等特點(diǎn)。臨床上常見(jiàn)一些慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）患者經(jīng)治療后，前列腺組織炎癥消失而疼痛癥狀仍然存在或者加重，推測(cè)引起前列腺疼痛的原因與支配前列腺的L5-S2脊髓段神經(jīng)繼發(fā)性病變導(dǎo)致的持續(xù)性神經(jīng)牽涉痛有關(guān)[3]。

二、CPPSCPPS疼痛的發(fā)病機(jī)制

（一）細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是機(jī)體內(nèi)的免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的、調(diào)節(jié)局部和全身免疫、炎癥反應(yīng)并參與組織修復(fù)過(guò)程的小分子蛋白，主要以自分泌和旁分泌產(chǎn)生[4]。慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征（CP/CPPS）的病理過(guò)程常伴有眾多炎癥因子的變化，它們?cè)谇傲邢倬植垦装Y的病理變化可能對(duì)前列腺炎的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸發(fā)揮重要作用[5]。

1. TNF-α：主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，具有抵抗細(xì)菌和病毒等感染，促進(jìn)組織修復(fù)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡等較廣泛的生物學(xué)活性。He等[6]研究表明，Ⅱ型和ⅢA型前列腺炎中高濃度TNF-α與白細(xì)胞計(jì)數(shù)之間呈正相關(guān)，ⅢB型前列腺炎患者EPS 中TNF-α的濃度與正常對(duì)照組無(wú)明顯差異。由此可知，TNF-α可用于鑒別炎癥性和非炎癥性前列腺炎。在前列腺局部，TNF-α可激活單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，刺激其合成IL-1、IL-6和IL-8，進(jìn)而促進(jìn)炎癥發(fā)生。最近的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能是疼痛超敏和自發(fā)性疼痛的潛在原因。

2. IL-8：一種強(qiáng)效的中性粒細(xì)胞趨化因子，主要由IL-1、TNF、LPS等誘導(dǎo)單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等合成和分泌，并可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞從血液向炎癥區(qū)域聚集。Khadra等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8在CP/CPPS患者的精漿中含量比健康人群明顯升高，IL-8的含量與NIH-CPSI疼痛、排尿癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分明顯相關(guān)。

3. IL-1：又稱(chēng)淋巴細(xì)胞激活因子，主要來(lái)源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，與疼痛的產(chǎn)生密切相關(guān)。IL-1β（循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的IL-1活性大都是IL-1β多肽類(lèi)型）是一種旁分泌型細(xì)胞因子，在炎癥和組織修復(fù)中具有重要作用，推測(cè)可能在前列腺炎發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IL-1β通過(guò)促使血管細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，引發(fā)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和多形核白細(xì)胞從血管滲出，侵入前列腺組織以及誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等分泌細(xì)胞因子，促使炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)大等一系列免疫炎癥反應(yīng)，使細(xì)胞產(chǎn)生大量的前列腺素E2，引起CPPS患者疼痛等諸多生物學(xué)效應(yīng)。

4. IL-6：由單核細(xì)胞、活化的T、B細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，能使B細(xì)胞前體分化產(chǎn)生抗體，與集落刺激因子（colony stimulating facter, CSF）協(xié)同，促使骨髓源細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的作用。Stancik等[8]對(duì)109例CP/CPPS患者進(jìn)行了抗生素治療，治療前有86例患者的精漿中和37例患者手淫后的尿液中IL-6濃度增高，經(jīng)抗生素治療后，59.6%的患者精液、尿液中IL的濃度明顯下降，其中ⅢA組中52.8%的患者IL-6濃度下降，ⅢB組中有73%的患者IL-6濃度下降。ⅢA型患者精漿中IL-6濃度和疼痛、排尿癥狀、生活質(zhì)量以及總評(píng)分存在正相關(guān)性，表明ⅢA型患者的疼痛癥狀、排尿障礙和生活質(zhì)量的影響可能是由免疫反應(yīng)誘導(dǎo)，進(jìn)而引起前列腺充血水腫以及疼痛。

5. IL-10：由Th2輔助細(xì)胞亞群產(chǎn)生，可限制單核巨噬細(xì)胞對(duì)免疫介質(zhì)的釋放，減少TNF-α和IL-1的釋放并降低其活性。He等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ⅢB型患者EPS 中IL-10的水平和TNF-α呈正相關(guān)，而IL-10的水平和IL-2呈負(fù)相關(guān)。Miller等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CP/CPPS患者的精液中IL-10和TNF-γ濃度較對(duì)照組顯著增高。精液中IL-10的濃度和患者NIH-CPSI呈正相關(guān)，IL-10的濃度越高，患者的疼痛癥狀越嚴(yán)重。PGE2：主要由巨噬細(xì)胞合成和釋放，在物理、化學(xué)等炎癥介質(zhì)刺激下產(chǎn)生。Koval等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PGE2與CPPS疼痛癥狀密切相關(guān)。Pontari[11]研究發(fā)現(xiàn)，CPPS患者EPS中PGE2的水平明顯高于對(duì)照組，經(jīng)治療后癥狀改善的患者的EPS中PGE2水平則下降，認(rèn)為CPPS患者的疼痛癥狀由氧化應(yīng)激作用增強(qiáng)導(dǎo)致PGE2水平升高而引起。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)NGF主要來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞，激活后可以產(chǎn)生大量NGF。CPPS疼痛可能是由于前列腺慢性炎癥引起IL-6和IL-8等炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而引起IL-10和NGF的表達(dá)，再由NGF直接作用引起。Hedelin等[12]通過(guò)對(duì)CP患者精液中的NGF和炎性介質(zhì)的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)CP患者精液中的NGF水平較對(duì)照組顯著升高，用McGill疼痛問(wèn)卷調(diào)查（MPQ）、多項(xiàng)人格調(diào)查表（MPI）和國(guó)際IPSS評(píng)分分析，發(fā)現(xiàn)NGF與CPPS疼痛程度存在正相關(guān)性。

（二）離子通道

離子通道是細(xì)胞膜上一種特殊的兩親性膜整合蛋白，具有離子選擇性和門(mén)控特性，通過(guò)殘基側(cè)鏈選擇性與離子相互作用，發(fā)揮專(zhuān)一性通道屏障功能。大電導(dǎo)鈣離子激活的鉀離子通道（large conductance Ca2+-activated channels，BKCa）是一類(lèi)超家族具有多種生理功能通道的蛋白，其功能多樣，不僅在調(diào)節(jié)可興奮細(xì)胞，包括神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極和發(fā)放頻率、細(xì)胞膜興奮性以及平滑肌細(xì)胞收縮性、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等中起重要作用，而且還參與了免疫、細(xì)胞增殖分化[13]、細(xì)胞凋亡調(diào)控等過(guò)程。Kim等[14]對(duì)大鼠前列腺分泌上皮細(xì)胞進(jìn)行分離培養(yǎng)后采用膜片鉗記錄分析，發(fā)現(xiàn)是電壓依賴(lài)性鉀離子通道，并證實(shí)此鉀離子通道是BKCa，可受某些藥物（ATP、UTP、Ach）影響引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化，從而調(diào)節(jié)鉀離子通道活性，并且在前列腺液的分泌過(guò)程中起重要作用。離子通道功能的異常可能會(huì)引起前列腺上皮細(xì)胞K+、Ca2+等電解質(zhì)代謝異常，細(xì)胞外高鉀可引起平滑肌細(xì)胞膜去極化，促使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而引起前列腺及周?chē)∪馐湛s異常，產(chǎn)生疼痛癥狀。由此說(shuō)明，BKCa通道與CPPS疼痛的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組織細(xì)胞中鈣離子濃度升高會(huì)引起炎癥和疼痛，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的升高是一些促炎因子激活和釋放的必要條件。Nadler等[15]報(bào)道在CP患者的EPS中，促炎因子IL-1β和TNF-α的水平均升高，這可能與鈣庫(kù)調(diào)控的鈣離子通道（store-operated calcium channels，SOCs）的激活有關(guān)。神經(jīng)元上的電壓門(mén)控鈣離子通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）主要作用是調(diào)節(jié)去極化而誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子依賴(lài)的一系列生理反應(yīng)，如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)和基因轉(zhuǎn)錄等。多種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，如谷氨酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、P物質(zhì)等，參與疼痛的傳遞與調(diào)控。VGCC的變化可能影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而引起前列腺痛。Fossat等[16]研究表明Cav1.2通道（L型VGCC亞型）大量存在于脊髓背根神經(jīng)節(jié)中，在生理性傷害感受和慢性/神經(jīng)性疼痛中發(fā)揮重要作用，且L型VGCC阻滯劑能增強(qiáng)阿片樣物質(zhì)的止痛效果，因此，鈣離子通道在CPPS疼痛中也起重要作用。目前，普遍認(rèn)為Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8等鈉離子通道與疼痛有關(guān)。Samad等[17]研究表明，用含有ShRNA的腺相關(guān)病毒敲除Nav1.3注射到分支神經(jīng)損傷模型大鼠的腰部背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG），結(jié)果顯示L4DRG的Nav1.3的敲除明顯減弱了神經(jīng)損傷所致的機(jī)械疼痛閾值，表明Nav1.3與神經(jīng)性疼痛關(guān)系密切。Laedermann等[18]實(shí)驗(yàn)觀察到在分支神經(jīng)損傷模型中，Nav1.7的電流振幅明顯減弱，然而Nav1.7的阻滯劑明顯減輕此模型大鼠的疼痛行為，表明Nav1.7參與了神經(jīng)性疼痛的形成。Thakor等[19]研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病性疼痛模型中，受損的DRG神經(jīng)元及毗鄰未受損神經(jīng)元中Nav1.8表達(dá)水平均下降，而受損的神經(jīng)纖維及毗鄰未受損的神經(jīng)軸突中Nav1.8表達(dá)明顯增加，同時(shí)特異性Nav1.8阻滯劑明顯改善了疼痛行為，表明Nav1.8在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。

（三）化學(xué)因素

某些化學(xué)因素可刺激尿道括約肌頻繁地過(guò)度收縮或者痙攣，導(dǎo)致膀胱出口梗阻，造成前列腺部尿道壓力增高，尿液反流入前列腺，尿酸誘導(dǎo)無(wú)菌性化學(xué)性前列腺炎，產(chǎn)生排尿異常和骨盆區(qū)域疼痛癥狀。閻鵬[20]在對(duì)113例Ⅲ型慢性前列腺炎患者的EPS液尿酸測(cè)定的研究中，將113例慢性前列腺炎患者分為2組，其中ⅢA組59例，ⅢB組54例，另設(shè)正常對(duì)照組21例，3組分別進(jìn)行NIH-CPSI評(píng)分，治療4周，分別測(cè)定EPS中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和尿酸濃度，推測(cè)EPS中尿酸的水平可能與CPPS疼痛相關(guān)。機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)生的尿酸可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，但98%可被近曲小管重吸收，當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶沉積在組織中，可引起炎癥反應(yīng)。同樣地，當(dāng)EPS中有高濃度的尿酸時(shí)，也有可能引起前列腺的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生化學(xué)性刺激，導(dǎo)致骨盆區(qū)域疼痛[21]。

（四）解剖因素

正常情況下，血鉀濃度是尿鉀濃度的10倍，由于尿路上皮構(gòu)成的天然屏障，阻止K+滲入上皮下，然而病理?xiàng)l件下尿路上皮通透性增高，K+從上皮外組織中滲入上皮下，刺激神經(jīng)引起疼痛癥狀。Parsons等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CP與間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis，C）的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、可能的發(fā)病機(jī)制、甚至對(duì)治療的反應(yīng)都極其相似，因此，推測(cè)兩者可能有相同的致病因素和相同的病理生理過(guò)程，即下尿路上皮功能障礙。Eisenberg等[23]對(duì)多名CP患者進(jìn)行鉀離子敏感試驗(yàn)（Potassium Sensitivity Test，PST），發(fā)現(xiàn)CP與間質(zhì)性膀胱炎一樣存在下尿路上皮功能障礙，機(jī)制可能是CP患者上皮細(xì)胞的通透性增加，而腺泡內(nèi)增高的K+又可通過(guò)具有功能障礙的上皮細(xì)胞間隙滲入到基質(zhì)中，再加上尿液中的K+滲入到組織間隙，刺激神經(jīng)纖維末梢引起疼痛。Parsons等[24]在臨床藥物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，硫酸戊聚糖鈉（PPS）能修復(fù)膀胱黏膜上皮，并且能夠改善IC患者的臨床癥狀，同樣也能夠緩解CPPS疼痛的癥狀。這提示，IC和CPPS都存在著下尿路上皮功能障礙這一相同的解剖因素。

（五）神經(jīng)調(diào)控

病理性疼痛的顯著特征是在病灶去除或者損傷愈合后疼痛依然持續(xù)存在很長(zhǎng)時(shí)間，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。趙暉等[25]研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)92.2%的CPPS患者其慢性疼痛狀態(tài)和盆底功能障礙存在相關(guān)性，表明神經(jīng)機(jī)制可能參與了CPPS疼痛的發(fā)生發(fā)展。臨床上常見(jiàn)一些CP患者經(jīng)治療后，前列腺組織炎癥消失而疼痛癥狀仍然存在或者加重。Ishigooka等[26]在大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有使用坦索羅辛的大鼠前列腺炎模型組P物質(zhì)的免疫反應(yīng)區(qū)域在大鼠脊髓的L5-S2節(jié)段，推測(cè)CPPS疼痛原因可能在于支配前列腺的L5-S2脊髓節(jié)段的繼發(fā)性病變，P物質(zhì)在CPPS疼痛的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。部分CPPS疼痛可能是一種L5-S2節(jié)段脊髓病變引起的持續(xù)性神經(jīng)牽涉痛[3]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，脊髓初級(jí)中樞氧化應(yīng)激也與CPPS疼痛關(guān)系密切。Kullisaar等[27]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者尿中-異前列腺素含量，發(fā)現(xiàn)BPH與ⅢA、ⅢB、Ⅳ型前列腺炎都存在明顯的氧化應(yīng)激現(xiàn)象。Schwartz等[28]研究發(fā)現(xiàn)，外周刺激所引起的痛覺(jué)過(guò)敏和痛超敏與相應(yīng)節(jié)段脊髓背角氧化應(yīng)激密切相關(guān)。這提示，神經(jīng)調(diào)控在CPPS疼痛中發(fā)揮重要作用。

三、展望

CPPS在男性青壯年中發(fā)病較為廣泛，嚴(yán)重影響著患者的身心健康和生活質(zhì)量。目前，CPPS疼痛的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，雖然已經(jīng)認(rèn)識(shí)到上述發(fā)病機(jī)制對(duì)CPPS疼痛的影響，但其確切的發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)和基因工程等先進(jìn)技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)CPPS疼痛的發(fā)病機(jī)制不斷深入研究，可望對(duì)CPPS疼痛的癥狀提出更為有效的治療方法。

致謝：本文由衛(wèi)生部國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目（2012）；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81170698；81370856）；安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目（12010402128）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞慢性骨盆疼痛綜合征; 疼痛

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（2014-12-05收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.014

中圖分類(lèi)號(hào)R 697