腦出血急性期治療進(jìn)展

高欣欣，俞曉飛

腦出血是一種致殘率和病死率極高的疾病，占所有卒中的10%～15%［1］。盡管在過(guò)去的10年里腦出血死亡率有所下降，但急性期死亡率仍然為30%～50%，致殘率高達(dá)75%［2］。觀察性研究提示［3］，專(zhuān)業(yè)積極的神經(jīng)科治療可明顯降低死亡率，促進(jìn)后期功能的恢復(fù)。本研究就近年腦出血急性期治療進(jìn)展綜述如下。

1 腦出血病因及病理過(guò)程

腦出血指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，可分為原發(fā)性腦出血（80%～85%）和繼發(fā)性腦出血（15%～20%），50%以上的原發(fā)性腦出血患者由高血壓引起，30%由腦淀粉樣血管病變引起。繼發(fā)性腦出血?jiǎng)t可能由動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、口服抗凝藥物等引起［4］。腦出血病理?yè)p傷過(guò)程包括［5］：一是原發(fā)損害，主要指血腫的占位效應(yīng)及對(duì)周?chē)M織的破壞；二是繼發(fā)損害，指后期血腫周?chē)[的出現(xiàn)，自由基出現(xiàn)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，直接細(xì)胞毒性引起的血腫周?chē)M織細(xì)胞降解等。疾病的每個(gè)病理機(jī)制為其治療提供了可能的靶點(diǎn)，多途徑的損傷也強(qiáng)調(diào)了一事實(shí)，即成功的治療需要在不同的時(shí)間點(diǎn)采取不同的措施。

2 腦出血現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

臨床上急性腦出血治療包括內(nèi)科藥物治療和外科手術(shù)治療兩種。外科手術(shù)是高血壓性腦出血的治療方式之一，出現(xiàn)以下危及生命情況［6］應(yīng)盡快外科手術(shù)干預(yù)：小腦出血直徑＞3cm者，如神經(jīng)功能繼續(xù)惡化、腦干受壓、腦室梗阻引起腦積水；腦葉血腫距離腦表面1 cm內(nèi)且出血體積大于30mL者。手術(shù)的目的在于清除血腫，減少血腫對(duì)腦組織的進(jìn)一步損傷，盡可能挽救更多缺血可逆的細(xì)胞。但對(duì)于大多數(shù)腦出血患者，外科治療的效果不確切，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)表明，超早期開(kāi)顱術(shù)能改善功能結(jié)局或降低死亡率。STICHⅡ［7］研究表明：早期手術(shù)治療不會(huì)增加6個(gè)月死亡率和殘疾程度，對(duì)于自發(fā)性表淺腦出血不伴破入腦室者早期手術(shù)可能臨床癥狀好轉(zhuǎn)相對(duì)內(nèi)科治療明顯。

腦出血后血腫擴(kuò)大是影響患者死亡率和致殘率的獨(dú)立因素。腦出血急性期有38%發(fā)生血腫擴(kuò)大［8］，大多發(fā)生在發(fā)病最初24h之內(nèi)。內(nèi)科藥物治療上，主要有兩方面治療防止急性期血腫擴(kuò)大：降壓治療、止血?jiǎng)┑膽?yīng)用。降壓治療又包括血壓的控制和顱內(nèi)高壓的處理兩方面。

2.1 血壓控制 腦出血急性期，出于機(jī)體的自我保護(hù)，患者血壓應(yīng)激性升高，以提高腦灌注壓，但也使再次出血的發(fā)生率大大提高，是影響患者預(yù)后的主要因素，因此急性期血壓的控制就顯得尤為重要。目前，臨床上對(duì)于腦出血患者急性期血壓的控制目標(biāo)存有爭(zhēng)議。以往的研究認(rèn)為［9，10］，腦出血后的血壓升高是一種代償性反應(yīng)，其主要原因是顱內(nèi)壓升高，故控制血壓應(yīng)以脫水降顱壓為首選，收縮壓（SBP）＜180mmHg和舒張壓（DBP）＜105mmHg時(shí)不必降壓，否則易致腦血流量下降，造成腦缺血、缺氧，加重腦水腫。但最近研究顯示［1］，更積極的降壓治療獲益更大。腦出血急性期收縮壓低于150mmHg，9%患者血腫擴(kuò)大，而收縮壓控制在160mmHg～180mmHg，30%患者血腫擴(kuò)大。ATACH［11］實(shí)驗(yàn)和INTERACT［12］實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明積極降壓治療，將收縮血壓控制在140mmHg以下，可減少再次出血，同時(shí)不會(huì)影響腦灌注。因?yàn)樵谘[周?chē)鷧^(qū)域，細(xì)胞代謝減慢，需氧量減少，對(duì)缺氧的耐受增強(qiáng)。將入院患者隨機(jī)分為兩組，收縮壓（182±20）mmHg組與收縮壓（184±25）mmHg組，最初兩組血壓、出血量均無(wú)差異，入院2h內(nèi)兩組患者血壓分別降至150mmHg以下、180mmHg以下，兩組血壓在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），兩組血腫周?chē)X血流量沒(méi)有明顯差異，這表明血腫周?chē)X血流量與血壓降低沒(méi)有明顯相關(guān)性［11，12］，腦出血患者適度急速降壓不會(huì)減少血腫周?chē)髁俊NTERACT［12］亞組分析，強(qiáng)化降壓組比常規(guī)降壓組急性期癥狀好轉(zhuǎn)明顯，但3個(gè)月致殘率和死亡率兩組沒(méi)有明顯差異，研究者認(rèn)為，可能是因?yàn)闃颖玖刻?，最終結(jié)論有待進(jìn)一步大樣本量結(jié)果支持。另有研究顯示［13，14］，急性期強(qiáng)化降壓組臨床癥狀?lèi)夯僖?jiàn)，但在死亡、嚴(yán)重殘疾這一終點(diǎn)事件上，兩組沒(méi)有明顯差別。

2.2 顱內(nèi)高壓的處理 急性期顱內(nèi)高壓與ICH高病死率、高致殘率密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。顱內(nèi)血腫、快速出現(xiàn)的腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，損傷腦組織，嚴(yán)重者形成腦疝，導(dǎo)致患者死亡。目前，臨床上治療顱內(nèi)高壓的藥物主要有甘露醇、甘油果糖及人血白蛋白、利尿劑等。甘露醇為高滲性脫水劑，可清除氧自由基、抑制神經(jīng)細(xì)胞膜的氧化，具有起效快、作用持久的特點(diǎn)。但是該藥使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)易導(dǎo)致療效減弱、電解質(zhì)紊亂、腎功能損害以及反跳作用，其早期使用不當(dāng)可加重腦出血［15］。研究表明半劑量（125mL／次）甘露醇或改用其他降低顱內(nèi)壓藥物，可以提高安全性［16］。相對(duì)于甘露醇，甘油果糖藥性較平緩，對(duì)腎臟毒性較小，適用于輕癥患者，以及腎功能不全者。對(duì)于出血量較多，病情較重者，可以采用甘露醇（125mL／次）聯(lián)合甘油果糖的方案。對(duì)老年患者以及伴有腎功能不全者，甘露醇禁用者，可以采用甘油果糖聯(lián)合利尿劑的方案［17］，治療過(guò)程中，均應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，以免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。對(duì)于病情較重，營(yíng)養(yǎng)不良出現(xiàn)低蛋白患者，可靜脈滴注人血白蛋白，一方面補(bǔ)充白蛋白，另一方面又起到脫水降顱壓的效果。

2.3 止血?jiǎng)┑膽?yīng)用 對(duì)于高血壓腦出血患者是否應(yīng)用止血藥物，一直存在爭(zhēng)議。腦出血急性期應(yīng)用止血?jiǎng)┲亟M激活因子（rFVIIa）可有效預(yù)防血腫的擴(kuò)大［18］，但對(duì)與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)的3個(gè)月死亡率、致殘率無(wú)明顯效果。將841位發(fā)病4h以?xún)?nèi)患者隨機(jī)分組，安慰劑組268例，低劑量組（rFVIIa20μg／kg）276例，高劑量組（rFVIIa80μg／kg）297例，終點(diǎn)事件是90d死亡率、殘疾率（改良Rankin評(píng)分）［18］。24h內(nèi)出血量，3組增加比例分別是：安慰劑組26%，低劑量組18%，高劑量組18%，高劑量組出血量增加者明顯減少。與安慰劑組相比，低劑量組新增出血量減少2.6mL，高劑量組減少3.8mL，盡管應(yīng)用止血?jiǎng)┭[擴(kuò)大有減少，但3組臨床預(yù)后并無(wú)明顯差別，心肌梗死、腦梗死等動(dòng)脈血栓事件，高劑量組明顯增加。Mayer等［19］將血腫體積增加＞30%或＞6mL定義為血腫擴(kuò)大。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，目前CTA或CT增強(qiáng)上的斑點(diǎn)征已經(jīng)可以對(duì)急性腦出血血腫擴(kuò)大進(jìn)行診斷和預(yù)測(cè)?！鞍唿c(diǎn)征”就是指在CTA或CT增強(qiáng)上血腫內(nèi)部出現(xiàn)的增強(qiáng)灶，伴或不伴有造影劑的外滲［20］。研究表明［21］，高血壓性腦出血后建議盡早行CTA及增強(qiáng)CT檢查，CTA及增強(qiáng)CT的斑點(diǎn)征與早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生及程度有關(guān)，可以作為腦出血早期血腫擴(kuò)大的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有較高的敏感性和特異性。納入患者42例，24h內(nèi)行第二次CT平掃，結(jié)果顯示共有13例（占31%）出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，其中8例（62%）在CTA上存在斑點(diǎn)征，12例（92%）在增強(qiáng)CT上存在斑點(diǎn)征；而在未出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的患者中，無(wú)一例存在斑點(diǎn)征［21］。近年來(lái)斑點(diǎn)征已經(jīng)作為患者血腫擴(kuò)大和預(yù)后的預(yù)測(cè)標(biāo)記［22］。目前正在進(jìn)行的研究：早期腦出血斑點(diǎn)征指導(dǎo)止血?jiǎng)┑膽?yīng)用，患者最有可能通過(guò)“斑點(diǎn)征”從應(yīng)用止血?jiǎng)┲蝎@益。

2.4 神經(jīng)保護(hù)劑 對(duì)于腦出血繼發(fā)損傷的干預(yù)，目前臨床上使用的藥物包括神經(jīng)保護(hù)劑等。如常用的神經(jīng)節(jié)苷酯、依達(dá)拉奉等［23，24］。該類(lèi)藥物可抑制自由基和游離脂肪酸的釋放，解除神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，減輕血管痙攣及鈣超載，從而維持血腦屏障的正常作用，減輕腦水腫，抑制腦缺血再灌注損傷，最終促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。依達(dá)拉奉是羥自由基清除劑，有研究揭示了其對(duì)腦出血患者的神經(jīng)保護(hù)作用，依達(dá)拉奉能緩解腦出血所致腦水腫，減輕神經(jīng)細(xì)胞死亡、改善預(yù)后［25］。腦出血發(fā)病率和死亡率均較高，預(yù)后很差，依達(dá)拉奉可能在減少早期死亡與提高長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后方面安全且有效［23］。

2.5 亞低溫治療 一直是降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫的重要措施，主要通過(guò)抑制腦代謝、維持血流、保護(hù)血腦屏障、減少鈣離子內(nèi)流等減輕腦水腫，減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳遞的恢復(fù)，促進(jìn)腦細(xì)胞功能的恢復(fù)［25］。目前臨床應(yīng)用較少，亞低溫治療是否可以作為高血壓腦出血患者的常規(guī)治療方法，還有待大樣本的臨床研究。

3 中醫(yī)中藥治療

腦出血屬于中醫(yī)的中風(fēng)范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病的基本病機(jī)是陰陽(yáng)失調(diào)、氣血逆亂，血行脈外則為離經(jīng)之血、離經(jīng)之血?jiǎng)t為瘀，瘀阻經(jīng)絡(luò)，則見(jiàn)口舌歪斜、半身不遂等癥，治療上總以祛瘀為要。腦血疏口服液 （吉林敖東珠海藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字220020044）由黃芪、水蛭、菖蒲、大黃等組成。具有益氣活血化瘀之功效，用于中、輕度出血性中風(fēng)無(wú)手術(shù)指征的患者。臨床研究顯示［26－29］，腦血疏口服液在治療出血性中風(fēng)恢復(fù)期能夠改善神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，改善疾病結(jié)局。名老中醫(yī)王左教授通過(guò)30余年臨床實(shí)踐總結(jié)，并結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)識(shí)，認(rèn)為出血性中風(fēng)以氣陰虧虛為基本病機(jī)［30］，貫穿疾病之始末；氣陰虧虛為孳生諸邪之肇端，既病之后必傷氣陰；氣陰虧虛、痰瘀阻絡(luò)是后遺癥之基本病機(jī)，是再中之根本；離經(jīng)血滯、瘀血為標(biāo)，風(fēng)火痰毒為兼邪。提出益氣養(yǎng)陰活血為治療出血性中風(fēng)之根本大法，并自創(chuàng)還元方治療出血性卒中［31］。還元方以生地為君藥，佐以黃芪、牛膝等。生地清熱涼血止血，又能滋補(bǔ)肝腎之陰；黃芪培補(bǔ)元?dú)庖詳z血，又能健脾益氣化痰；牛膝具有補(bǔ)肝腎、活血化瘀、引血下行之效。全方從中風(fēng)病人正虛之根本出發(fā)，以固本培元、調(diào)暢氣血為立意之本。具有涼血止血，益氣攝血養(yǎng)陰、扶正還元、引血下行之功。實(shí)驗(yàn)研究顯示［31］，還元注射液降低血小板聚集率，提示該制劑能減輕由PAG增加所引發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)，減輕腦組織損傷。還元注射液有減輕凝血酶所致星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的作用［32］。劉愛(ài)華等［33］對(duì)還元方中單味中藥生地進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)生地注射液可提高凝血酶損傷后神經(jīng)元存活率、抑制乳酸脫氫酶（LDH）釋放，從而對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。俞曉飛［34］則將該單味藥應(yīng)用到臨床研究中，發(fā)現(xiàn)生地注射液能改善腦出血患者預(yù)后。除此之外，銀杏葉提取物注射液、丹參注射液［35］等，均可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)微循環(huán)，有利于血腫吸收和清除。中藥及其提取物療效確切，安全無(wú)毒副反應(yīng)，從而為腦出血的非手術(shù)治療提供了新途徑，為中醫(yī)藥治療出血性中風(fēng)的理論增添了新的內(nèi)容。

4 結(jié) 語(yǔ)

盡管在過(guò)去的二十年中對(duì)腦出血的基礎(chǔ)和臨床研究獲得了一定的成果，然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)各種治療措施尚缺乏可靠的療效以改善其預(yù)后。腦出血的中醫(yī)藥治療成為新的研究熱點(diǎn)，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，在不久的將來(lái)，定能探索出一套有效的治療方法以降低腦出血的致殘率和病死率。

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