冠狀動脈微血管痙攣的研究進展及中西醫(yī)防治思路探討

王 雪，李 曉

1998年Mohri［1］對117例冠脈造影示無阻塞的胸痛患者進行乙酰膽堿激發(fā)試驗，發(fā)現(xiàn)29例（25%）無心外膜大血管痙攣但出現(xiàn)了心絞痛樣胸痛和／或缺血性心電圖改變，其中82%患者冠狀竇中可檢測到乳酸的產生，Mohri認為這是由于“微血管痙攣”造成的，以此區(qū)別于大血管痙攣性心絞痛。冠脈微血管痙攣（MCAS）與多種心血管疾病相關，其發(fā)病機制尚未明確，MCAS的臨床表現(xiàn)不一，有典型的靜息性或混合性心前區(qū)疼痛，其疼痛多發(fā)生于夜間和清晨，或有缺血性心電圖改變，但冠脈造影接近正常，這些患者多有心血管疾病危險因素。發(fā)生微血管痙攣的患者多為女性，非吸煙者，體重指數(shù)偏低，高密度脂蛋白膽固醇高于正常，且未發(fā)心絞痛時心電圖可顯示有輕微的缺血改變。多重線性回歸數(shù)據(jù)表明，女性、勞力性心絞痛和家族史是微血管痙攣的重要預測因子。目前MCAS的診斷標準和評估手段不統(tǒng)一、不明確，因此對其防治具有一定困難。

1 冠脈微血管痙攣相關性疾病

冠脈痙攣的定義是冠狀動脈暫時性、強烈性狹窄［2］，目前被歸納為兩種類型：一是發(fā)生于心外膜大血管，這種痙攣已經被冠脈造影所證實；另一種是發(fā)生于冠狀微血管，直徑（50～400）μm［3］，這類血管屬于外周阻力血管，其變化可影響心肌血流量和冠脈阻力，引起血管完全或不完全性閉塞［4，5］，是心肌頓抑、應激性心肌病、X綜合征、急性再灌注后無復流等的重要發(fā)病機制［6，7］，與急性心肌梗死，惡性心律失常和心源性猝死的發(fā)生密切相關［8－10］。反復發(fā)作的MCAS可引起心外膜大血管痙攣，加劇心肌纖維化和心功能惡化，對疾病發(fā)生發(fā)展及預后具有重要影響。Johnson等［11］對具有胸痛癥狀但無冠脈狹窄的女性患者5年隨訪結果進行分析，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性胸痛患者的心血管事件的發(fā)生率是胸痛改善者的兩倍。吸煙、高血脂、糖尿病、神經因素、心理應激等可引起縮血管物質釋放導致冠脈痙攣，這也可能是MCAS的誘發(fā)因素。最新研究發(fā)現(xiàn)X綜合征多發(fā)生于子宮切除及絕經后的卵巢激素分泌不足的女性，表明痙攣可能與雌激素的缺乏存在潛在關聯(lián)［11］。

2 冠脈微血管痙攣機制

MCAS的發(fā)病機制尚不明確，機制較為復雜，目前主要的認識是與微血管內皮功能障礙、平滑肌功能有關。血漿氧自由基和內皮素（ET）。李菊香等［12］取心電圖有心肌缺血依據(jù)、運動試驗陽性、冠狀動脈造影及左室造影正常的心絞痛患者觀察，發(fā)現(xiàn)血漿氧自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）明顯減少，大量氧自由基在體內積聚，作用于生物膜中不飽和脂肪酸引發(fā)脂質過氧化反應，細胞膜脂質過氧化作用和巰基氧化作用，損傷細胞膜造成血管內皮損傷，導致NO合成減少，ET合成增加，NO／ET比例失調，造成冠狀微小動脈舒張障礙，收縮增加。最近研究表明，冠脈竇中的ET－1不僅在心外膜冠脈收縮時增加［13］，在心臟X綜合征中也有可能增加［14］。Taku［15］試驗證明內皮素 A型受體（ETA）拮抗劑在阻止乙酰膽堿誘發(fā)的MCAS中發(fā)揮重要作用。

Rho激酶可以調節(jié)平滑肌細胞中肌球蛋白輕鏈的敏感性［16］，在大部分心血管疾病中發(fā)揮潛在的致病作用［17］。Rho激酶可磷酸化肌球蛋白結合亞基，使肌球蛋白輕鏈脫磷酸化酶失活，從而使血管平滑肌收縮［18］，Masahiro等［19］選取造影證實無冠脈痙攣的心絞痛患者為試驗對象，發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑——法舒地爾預處理的患者在乙酰膽堿激發(fā)試驗中沒有明顯的心肌缺血證據(jù)，并且對乙酰膽堿輸注過程中乳酸的提取率有改善。因此，Rho激酶抑制劑能有效地改善心肌缺血患者微血管痙攣，這也證明Rho激酶系統(tǒng)有可能是MCAS的發(fā)病機制之一。

杜書朋等［20］研究發(fā)現(xiàn)在心臟X綜合征患者的血清中細胞間黏附因子－1（ICAM－1）、C－反應蛋白（CRP）水平明顯升高，且兩者呈正相關，提示炎癥因子可能與MCAS發(fā)生有關。自主神經系統(tǒng)失衡［21］也可能參與了MCAS的發(fā)生，但究竟是交感神經張力升高還是迷走神經張力升高仍存在爭議。但升高的迷走神經活性通過激發(fā)內皮功能紊亂，導致冠脈痙攣［22］。

3 冠脈微血管痙攣的檢測方法

冠脈造影是診斷冠狀動脈疾病的金標準，對直徑小于400μm血管不能顯影，使得臨床上缺乏對MCAS的客觀評價。

3.1 乙酰膽堿激發(fā)試驗（Ach－Test） Ach－Test是誘發(fā)冠脈痙攣應用最多的評估方法之一，檢測方法是［23］：選擇臨床具有靜息性胸痛、胸悶病史，但冠狀動脈造影無顯著狹窄的患者為試驗對象，以10μg，30 μg，60μg為階梯劑量，在冠狀動脈內緩慢注入乙酰膽堿，若冠狀動脈造影顯示局限性或彌漫性冠狀動脈痙攣，或心電圖出現(xiàn)缺血性改變或嚴重竇性心動過緩、竇性停搏，停止注射乙酰膽堿并立即冠狀動脈內注射硝酸甘油（150～200）μg直至解除冠狀動脈痙攣。有研究對304例心絞痛患者進行Ach－Test，將出現(xiàn)典型心絞痛癥狀、誘發(fā)的缺血性心電圖改變（ST段壓低或抬高≥0.1mV，或者至少有兩個導聯(lián)的T波峰值改變）和冠脈造影沒有心外膜大血管痙攣改變（直徑減少＞75%）作為 MCAS的診斷依據(jù)［4］。Ohba等［5］對 Ach－Test進行了進一步的完善，在目前的診斷基礎上對患者血漿中的乳酸水平和最大冠脈血流（CBF）進行監(jiān)測，微血管痙攣患者的乳酸升高，而CBF下降。

3.2 心肌聲學造影（myocardial contrast echocardiography，MCE） MCE的原理是利用特制的微氣泡造影劑（在高能量聲振作用下形成）由冠狀動脈或周圍靜脈注入，達到各節(jié)段心肌水平，提高血液的回聲強度（或背向散射能力），使血管內信號／噪聲比提高，然后應用各種超聲技術觀察心肌血流灌注的一種新型超聲診斷技術。心肌灌注正常區(qū)域因微氣泡均勻充盈而表現(xiàn)回聲均一增強，心肌缺血區(qū)因微氣泡不能正常充盈而表現(xiàn)為不均勻或充盈缺損、延遲。MCE時微氣泡完全保持在微血管內，故能估價心肌微血管的完整性，MCE技術可定性和定量評價心肌微血管血流，是目前評估活體心肌微循環(huán)功能異常最有效的技術之一［24，25］。李曉等［26］在構建冠狀微血管痙攣模型中，通過MCE監(jiān)測微血管容積、充填速率和微循環(huán)血流量的值，定性定量地評價心肌微血管血流。

3.3 校正 TIMI血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC） 和傳統(tǒng)的TIMI血流分級相比，CTFC能夠較精準的評價冠脈血流儲備、冠狀動脈微循環(huán)狀況，其原理是利用X線數(shù)字減影動脈造影術機器測量造影劑流經單位血管所需幀數(shù)。TIMI血流幀數(shù)是計算從造影劑開始著色到遠端標記顯影所需幀數(shù)，然后用一個校正因子來彌補左前降支比回旋支和右冠狀動脈略長這一特點，通常將造影劑開始著色至通過左前降支的幀數(shù)除以1.7，即校正的 TIMI幀數(shù)［27］。Deibele等［28］在43例PCI術后患者冠脈內注入依替巴肽后，根據(jù)提高的CTFC水平證明依替巴肽部能夠通過提高冠脈血管床中血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體占用，使冠脈血流和微循環(huán)灌注得到改善。

3.4 同步輻射冠脈造影（synchrotron radiation coronary angiography，SRCA）1947年，有學者發(fā)現(xiàn)在同步回旋加速器上或斯托耳化圓筒中的帶電粒子在磁場中的旋轉速度接近光速時，會產生十分強烈的電磁輻射，被命 名 為 同 步 輻 射 （synchrotron radiation，SR）［29］。電子可反射特定波長的X線，而各種元素在特定的波長有敏銳的吸收光譜（吸收端）。如造影檢查碘元素的K吸收端能量（33.17kv）稍有變化，則X線的吸收就有很大的變化，但骨及軟組織無吸收差異。用兩種單一能量分別攝影，如利用時差，僅殘留碘，則骨及軟組織消掉，只有血管系統(tǒng)顯示出來［30］。1979年美國斯坦福大學同步輻射實驗室首先啟動了同步輻射人體冠狀動脈造影計劃，SRCA可以識別跳動心臟中直徑為100μm的血管，在靜止的心臟中這一數(shù)值可下降到50μm。Shonosuke等［3］利用SRCA對受試驗者進行造影，監(jiān)測到的狹窄血管最小直徑可以達到100μm，因此，SRCA可能被用來診斷MCMS。

3.5 正電子發(fā)射型斷層核磁共振成像 （positron emission tomography－magnetic resonance lmaging，PET／MRI）PET／MRI是集PET的分子影像功能和MRI的軟組織對比功能于一體的全新診療技術，作為一種最新的多模式分子影像技術，具有準確性高、沒有輻射等優(yōu)點，在心臟核醫(yī)學等領域的應用潛力日益顯現(xiàn)［31］。冠脈血流儲備（CFR）是指冠狀動脈最大程度擴張時血流量和靜息狀態(tài)下血流量的比值，多用于評估冠脈微循環(huán)的狀況。PET技術是檢測CFR的主要手段之一，其原理是通過追蹤核素標記的代謝產物（如葡萄糖、氨基酸等）在心肌內的分布，計算出每單位體積的血流量，能夠檢測梗阻性冠狀動脈疾病和血管反應性早期變化。MRI與PET原理類似，它利用磁共振現(xiàn)象從人體中獲得電磁信號，并重建出人體信息，但不用注射放射性同位素即可成像，廣泛用于軟組織檢測，且無輻射?；贛RI的校正提高了PET心肌灌注圖像的分辨率，減少生理性運動（呼吸、心臟運動等）偽影，使心肌血流的定量更加準確［32］。

4 冠脈微血管痙攣防治思路淺析

4.1 冠脈微血管痙攣的西醫(yī)治療思路 目前對MCAS沒有特效的治療藥物，傳統(tǒng)的硝酸酯類藥物只能擴張直徑大于200μm的冠脈血管，血管越細，其擴張作用越小。鈣通道阻滯劑能夠預防MCAS患者微血管的異常收縮，Masumoto等［33］對長期服用Ca2＋通道阻滯劑的MCAS患者3年隨訪調查，發(fā)現(xiàn)Ca2＋通道阻滯劑可有效地降低死亡率，但仍有近1／3的患者存在胸痛癥狀。Kiyooka等［34］研究表明，Nicorandil（尼可地爾）可以緩解MCAS患者胸痛癥狀、使ST－T改變趨于正?；透纳乒诿}血流。近來替羅非班在急性冠脈綜合征（ACS）介入術后無復流患者中的應用受到廣泛關注，其是一種高效、高選擇性血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，其除可防止血小板聚集導致微血栓形成外，還有改善微血管內皮功能的作用，張利華等［35］和趙季紅等［36］臨床研究肯定了替羅非班對ACS介入術后無復流現(xiàn)象有較好療效。

4.2 冠脈微血管痙攣的中醫(yī)治療思路 基于MCAS發(fā)病機制較為復雜的特點，中醫(yī)整體觀念的思想在其治療中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)醫(yī)學認為“心絡絀急”與MCAS有很大的相關性，其發(fā)生多與脈絡絀急、氣虛瘀阻、寒凝血瘀有關，益氣、化痰、祛瘀、通絡法能有效拮抗冠脈痙攣收縮，改善心肌微循環(huán)。

通心絡膠囊是由水蛭、土元、全蝎、蜈蚣和蟬蛻等蟲類藥物和人參、赤芍等植物加冰片復方配制而成，具有益氣活血、搜風通絡的功效，對通心絡膠囊的作用機制研究發(fā)現(xiàn)，可減少丙二醛（MDA）合成與釋放，減少自由基生成，通過激活細胞內SOD的活性，加速氧自由基清除，增加一氧化氮合酶（NOS）的活性，增加NO的合成與釋放，減少ET的合成與釋放，降低了微血管的緊張性，改善微血管循環(huán)功能，和西藥對照組比較，通心絡膠囊能減少心肌梗死面積，改善室壁異常運動節(jié)段恢 復 時 間 和 恢 復 率［37－40］。 李 曉 等［26］研 究 發(fā) 現(xiàn) 其可改善由NPY引起的小型豬微血管痙攣和微循環(huán)血流量減少。丹參，味苦，性微寒，通血脈，散瘀結，現(xiàn)代藥理研究表明其主要成分丹參酮和丹參素具有良好的慢鈣通道阻滯作用，可增加冠脈供血。目前已經有多項臨床研究表明［41，42］，丹參制劑可有效改善心臟X綜合征患者臨床癥狀，降低心電圖運動試驗ST段壓低的幅度。張玉芬等［43］研究證實加味二仙湯對絕經后女性微血管性心絞痛的改善，是其本身植物性雌激素作用發(fā)揮了對血管內皮的保護功效。除傳統(tǒng)中藥外，針灸在緩解冠狀動脈微血管痙攣方面也起到了一定的作用，肖延玲等［44］觀察到心肌梗死早期ET升高而NO下降，針刺內關穴可以降低ET的升高水平，抑制NO的下降，改善二者的失衡狀態(tài)，從而緩解冠脈微血管的痙攣。

5 結 語

目前對冠脈微血管痙攣的認識還僅限于臨床推斷和試驗階段，尚無廣泛認可的病理生理知識和診斷依據(jù)，因此應當積極開展冠脈微血管痙攣機制及藥物干預研究，尤其應當尋找中西醫(yī)在治療冠脈微血管痙攣結合點，充分發(fā)揮中醫(yī)多層次、多靶點和個體化治療的優(yōu)勢。

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