WHO 2014年版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之三(抗結核藥物分組)

張青 聶理會 李亮 唐神結

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WHO 2014年版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之三(抗結核藥物分組)

張青 聶理會 李亮 唐神結

WHO在2014年《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[1]中在《耐藥結核病規(guī)劃管理指南(2006版)》[2]、《耐藥結核病規(guī)劃管理指南緊急版》[3]和《耐藥結核病規(guī)劃管理指南2011更新版》[4]的基礎上對抗結核藥物分組進行了更新、補充和完善；這種分組法對耐藥結核病化學治療方案的設計十分有用。筆者對抗結核藥物分組及其作用等進行解讀。

一、抗結核藥物的分類和定義[1]

第1組即一線口服類抗結核藥物：異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)、乙胺丁醇(ethambutol， E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide， Z)、利福布汀(rifabutin，Rfb)、利福噴丁(rifapentine，Rpt)。

第2組即注射類抗結核藥物：鏈霉素(streptomycin，Sm)、卡那霉素(kanamycin，Km)、阿米卡星(amikacin，Am)、卷曲霉素(capreomycin，Cm)。

第3組即氟喹諾酮類藥物：左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)、莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)。

第4組即二線口服抑菌抗結核藥物：乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)、丙硫異煙胺(protionamide， Pto)、環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)、特立齊酮(terizidone，Trd)、對氨基水楊酸(para-aminosalicyclic acid，PAS)。

第5組即有效性和安全性依據有限的抗結核藥物：貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)、德拉馬尼(delamanid，Dlm)、利奈唑胺(linezolid， Lzd)、氯法齊明(clofazimine， Cfz)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate，Amx-Clv)、亞胺培南-西司他丁(imipenem-cilastatin，Imp-Cln)、美羅培南(meropenem，Mpm)、大劑量異煙肼、氨硫脲(thioacetazone，T)、克拉霉素(clarithromycin，Clr)。

WHO在該手冊對該分組這樣解釋，傳統(tǒng)上將抗結核藥物分為一線藥物和二線藥物，基本的一線抗結核藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素，本手冊仍然應用這一傳統(tǒng)分類，但同時又根據藥物的功效、使用經驗、安全性、藥物所屬種類將其分為這5組[1]。隨著新抗結核藥物的加盟，WHO將在下次耐藥結核病規(guī)劃管理指南推出時對目前的5組分類法進行重新審核和修訂[1]。WHO在注釋中指出，利福布汀和利福噴丁的微生物學活性與利福平相似。利福布汀雖然不是WHO推薦的基本抗結核用藥，但它作為一種蛋白酶抑制劑被常規(guī)使用，故仍然被列入。利福噴丁至今仍未被列入WHO認可的治療方案，但由于在某些國家已用于治療結核潛伏感染及活動性結核病，故增列入第1組藥物中。第2組為注射類抗結核藥物，其中的卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素為二線注射類抗結核藥物，但由于耐多藥結核病患者對鏈霉素的耐藥率很高，故未被列入二線注射類抗結核藥物。氧氟沙星由于抗結核活性較低，已從第3組中刪除。需要提醒的是，加替沙星應用時要注意血糖大幅度波動，有時可能是致命的，在某些國家已將此藥刪除。第4組藥物中的特立齊酮在治療管理和有效性方面數據均較有限。在第5組藥物中WHO新添加了貝達喹啉、德拉馬尼和美羅培南。然而，WHO也指出，氨硫脲和克拉霉素用于耐多藥結核病治療的經驗有限，已有很多專家不建議將兩者列入第5組藥物。

二、各組抗結核藥物作用及選用原則

WHO在該手冊中對各組抗結核藥物作用及選用原則進行說明和解釋。

(一)關于第1組抗結核藥物

WHO這樣解釋道，一線口服抗結核藥物的殺菌作用最強，耐受性最好，如果實驗室報告及臨床既往用藥史提示敏感或有效，則應該繼續(xù)選用。對藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果提示異煙肼低濃度耐藥、高濃度敏感的患者，可選用大劑量異煙肼。值得指出的是，新一代利福霉素類藥物與利福平之間具有很高的交叉耐藥性，因此，若其中一種耐藥的話，不應再選用其他利福霉素類藥物[1]。關于吡嗪酰胺，WHO仍然認為，在耐多藥結核病治療方案中應包含其中，除非有合理的臨床禁忌證(如肝損傷和其他嚴重不良反應等)，考慮吡嗪酰胺的藥敏試驗結果不準確，所以即使藥敏試驗提示耐藥，仍然可以使用。WHO指出，乙胺丁醇可作為治療耐多藥結核病的選擇用藥，但不能作為其常規(guī)用藥和核心藥物，即使藥敏試驗提示敏感，因為乙胺丁醇的藥敏試驗往往不夠準確。

(二)關于第2組抗結核藥物

WHO在該手冊明確指出，所有耐藥結核病患者強化期均應選擇一種二線注射類藥物，除非藥敏試驗證實耐藥或高度懷疑耐藥。當這些藥物都被認為“可能有效時”，可選用卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素中的任何一種[5-7]。WHO強調，耐多藥結核病患者大多對鏈霉素耐藥(某些國家大于50%)，而且很多國家鏈霉素作為一線藥物而被廣泛使用，即使藥敏試驗提示鏈霉素敏感，也不建議在耐多藥結核病患者中使用。阿米卡星和卡那霉素在結構上極為相似，具有很高的交叉耐藥性；從理論上講，阿米卡星的最低抑菌濃度低，應優(yōu)先考慮使用，但尚缺乏臨床對照研究[7-9]。卷曲霉素為多肽類藥物，與氨基糖苷類藥物交叉耐藥的可能性較小，但如果存在16SrRNA編碼基因(rrs基因)突變，則卷曲霉素與阿米卡星-卡那霉素交叉耐藥性增加，有限的證據提示卷曲霉素的不良反應較氨基糖苷類藥物小[10]。如果患者藥敏試驗對鏈霉素和卡那霉素耐藥，或對阿米卡星和卡那霉素耐藥，建議選用卷曲霉素。當藥敏試驗提示對所有二線注射類藥物(阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)均耐藥，而對鏈霉素敏感時，則建議可選用鏈霉素，因為鏈霉素與二線注射類藥物的交叉耐藥性小。

(三)關于第3組抗結核藥物

WHO指出，氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結核病最有效的藥物，強烈推薦治療耐多藥結核病應選用一種氟喹諾酮類藥物，有條件者推薦治療耐多藥結核病應優(yōu)先選用高代氟喹諾酮類藥物，同時WHO也承認，這種推薦使用的證據等級較低?，F有研究顯示，氟喹諾酮類藥物與耐藥結核病的治愈率具有顯著相關性，高代氟喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星較氧氟沙星的效果更佳，但左氧氟沙星和莫西沙星優(yōu)劣如何沒有研究進行比較[4,8,11-12]。WHO認為，氧氟沙星為第二代氟喹諾酮類藥物，左氧氟沙星為第三代氟喹諾酮類藥物，莫西沙星和加替沙星為第四代氟喹諾酮類藥物。加替沙星的不良反應較大，如低血糖、高血糖及誘發(fā)糖尿病[5,6,13]，直到有效數據能證明加替沙星的安全性之前，WHO建議對耐多藥結核病患者盡量使用莫西沙星和左氧氟沙星，除非存在較強的不支持證據。

(四)關于第4組抗結核藥物

WHO綜合分析認為，在二線口服抑菌抗結核藥物中乙硫異煙胺和丙硫異煙胺具有相同的功效和不良反應，兩者是第4組藥物中治療耐多藥結核病效果最好的。但若結核分枝桿菌存在烯酰基還原酶編碼基因(inhA基因)突變時表現為對低水平異煙肼耐藥與高水平乙硫異煙胺耐藥，因此，一旦出現inhA基因突變，乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)仍可選入耐多藥結核病治療方案中，但不能作為“可能有效的二線抗結核藥”[1,4-6]。WHO推薦，耐多藥結核病治療時應選用環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸，兩者與其他抗結核藥物無交叉耐藥。由于乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)聯(lián)合對氨基水楊酸常發(fā)生胃腸道不良反應和甲狀腺功能減退，只有當方案中需要3種第4組藥物時才可同時選擇乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)和對氨基水楊酸。WHO指出，目前還無法確定特立齊酮(含二個分子的環(huán)絲氨酸)是否與環(huán)絲氨酸具有相同的療效。第4組藥物使用時，應從低劑量開始，3～10 d 內逐漸加量，以降低不良反應發(fā)生率或減輕不良反應程度(即劑量斜坡效應)[1,4-6]。

(五)關于第5組抗結核藥物

WHO不推薦第5組藥物常規(guī)用于耐多藥結核病的治療，盡管第5組藥物至少在體外和動物模型都證實其具有抗結核活性，但對人體有效性及安全性的依據仍然不足。WHO指出，除貝達喹啉和德拉馬尼外，其他藥物均未獲準治療耐多藥結核病，為非處方藥，并且大多昂貴，有些需要靜脈使用(亞胺培南、美羅培南)；因此，在第1～4組藥物無法組成有效的治療方案時，可選用第5組藥物，因其療效十分不確定，建議可同時選用2～3種[1,4]。

1.利奈唑胺：體外及動物研究均證實了利奈唑胺的抗結核活性，某些耐多藥和(或)廣泛耐藥結核病患者也使用了此藥。近期報道顯示，利奈唑胺能提高廣泛耐藥結核病的療效，是第5組藥物中最有效的藥物之一，已成為治療廣泛耐藥結核病的關鍵藥物[14-18]。利奈唑胺的不良反應包括骨髓抑制(貧血、白細胞減低、血小板減低、全血細胞減低)，外周神經炎和乳酸酸中毒[14-18]。出現嚴重不良反應時常需停用此藥或減量使用，但目前還無法了解低劑量是否有效或是否會導致耐藥產生。

2.氯法齊明：氯法齊明治療耐多藥結核病已有不少報道，包含氯法齊明的9～12個月方案取得了良好的效果，但此藥的抗結核作用仍不十分明確[14-16,19-21]。75%～100%的患者數周內會出現皮膚著色，停藥后數月至數年才能得到恢復[19-21]。

3.阿莫西林-克拉維酸(復合制劑)：β-內酰胺類抗生素通常對結核分枝桿菌無效，但加入β-內酰胺酶抑制劑后使這些藥物在體外證實對結核分枝桿菌有效，體內是否有效的證據有限[1,4-6,14-16]。WHO認為，阿莫西林-克拉維酸或許是一個相對較弱的抗結核藥物，它之所以被用于治療結核病，因為市場供應充足，價格便宜，不良反應少[1,4]。

4.亞胺培南-西司他丁(復合制劑)和美羅培南：WHO指出，亞胺培南-西司他丁和美羅培南屬于“β-內酰胺-碳青霉素類 ”藥物，只能靜脈用藥。因為價格昂貴，在資源有限地區(qū)不推薦使用。由于美羅培南很少引起驚厥，故常用于治療兒童及成人神經系統(tǒng)疾病時的感染。由于亞胺培南很快會被遠端腎小管的二肽酶所降解，故常與二肽酶抑制劑西司他丁混合使用。相反，美羅培南對腎二肽酶穩(wěn)定而無需與西司他丁合用[1,4-6]。

5.大劑量異煙肼：WHO推薦大劑量異煙肼(16～20 mg·kg-1·d-1)可用于異煙肼低濃度耐藥、高濃度敏感(即>1%的結核分枝桿菌對0.2 μg/ml的異煙肼耐藥而對1 μg/ml的異煙肼敏感)的結核病患者的治療，但不推薦用于治療對高濃度異煙肼耐藥(>1%的結核分枝桿菌對1 μg/ml的異煙肼耐藥)的患者[1,4-6,22]。 然而，當結核分枝桿菌過氧化氫酶編碼基因(KatG基因)有突變時，不推薦使用大劑量異煙肼[1,4]。

6.氨硫脲：WHO指出，氨硫脲已知對結核病有效，它之所以被放在第5組，是因為該藥對耐藥結核病究竟有多大作用還無法確定?？傮w來說，氨硫脲對結核分枝桿菌具有較弱的抑菌活性，與乙硫異煙胺和異煙肼具有交叉耐藥[1,4-6]。因其可導致Stevens-Johnson 綜合征和死亡等嚴重不良反應，HIV感染患者禁用。WHO認為，在沒有得到此藥治療耐多藥結核病更多證據之前，不建議氨硫脲用于治療耐藥結核病，尤其HIV感染與否狀態(tài)未知的情況下[1,4-6]。

7.克拉霉素：WHO在該手冊指出，克拉霉素雖被列入第5組藥物，但對結核分枝桿菌的作用無法肯定。有些研究認為克拉霉素與一線口服抗結核藥物具有協(xié)同作用，但與二線藥物是否有協(xié)同作用不得而知。大多數專家認為克拉霉素是一個很弱的抗結核藥物，對耐多藥結核病無效[1,4-6]。

關于貝達喹啉和德拉馬尼治療耐多藥結核病，WHO已發(fā)布了臨時性指導意見[23-24]，建議參閱，在此不一一贅述。

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(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.013

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核病臨床研究中心(張青)；首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院，北京市結核病胸部腫瘤研究所(聶理會、李亮、唐神結)

李亮，Email: liliang69@hotmail.com；唐神結，Email: tangsj1106@sina.com

2015-03-02)

注： 張青、聶理會為并列第一作者