肺炎支原體感染與細(xì)胞因子變化研究進(jìn)展

張世杰 吳 鳴

肺炎支原體感染與細(xì)胞因子變化研究進(jìn)展

張世杰 吳 鳴

肺炎支原體；細(xì)胞因子；感染

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一種介于細(xì)菌與病毒之間的微小非活性生長微生物，是成人社區(qū)獲得性肺炎（commconity acquired pneumonia，CAP）重要病原體之一，亦為學(xué)齡期兒童CAP常見病原體。肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是小兒常見呼吸系統(tǒng)疾病，與支氣管哮喘的發(fā)作關(guān)系密切，好發(fā)于學(xué)齡兒童。迄今為止，MPP發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，目前主要有呼吸道上皮細(xì)胞黏附、免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制和MP直接侵入學(xué)說。國內(nèi)外大量研究證實(shí)細(xì)胞因子在MP感染的發(fā)病中起重要作用。本文就MP感染后與相關(guān)細(xì)胞因子，分促炎性和抗炎性兩方面做一綜述。

1 促炎性細(xì)胞因子

1.1 I L-1 IL-1是重要的炎性介質(zhì)之一，也是一種熱原質(zhì)成分，具有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用。它主要在細(xì)胞免疫激活中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。主要有IL-lα、β、γ等，在免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要作用。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）、人肺上皮細(xì)胞（A549）、人骨髓單核細(xì)胞（U937）等在MP誘導(dǎo)感染后可產(chǎn)生IL-1；在動物實(shí)驗(yàn)中，MP感染BALB／C小鼠在急性感染期IL-1 mRNA表達(dá)增加；在成人社區(qū)獲得性肺炎中，由MP感染引起的患者較由肺炎鏈球菌引起的患者IL-1水平在急性期和恢復(fù)期均有明顯升高[1]。

1.2 I L-2 IL-2為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，是所有T細(xì)胞亞群的生長因子，并可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖。Koh等[2]收集MP感染者急性期支氣管肺泡灌洗液，發(fā)現(xiàn)其IL-2水平表達(dá)增高。國內(nèi)劉賀臨等[3]發(fā)現(xiàn)MPP患兒血清及誘導(dǎo)痰中IL-2在急性期和恢復(fù)期表達(dá)低于正常對照組。兩者結(jié)果不一致，值得進(jìn)一步研究商榷。

1.3 I L-5 IL-5主要功能為選擇性作用于嗜酸性粒細(xì)胞，對其活化、增殖、遷徙和組織分布起重要作用。關(guān)于IL-5與MP感染的報(bào)道較少。Choi等[4]發(fā)現(xiàn)急性期MP感染患者較非MP感染患者，血清IL-5水平顯著升高，且MP感染伴有喘息者升高更明顯；Jeong等[5]發(fā)現(xiàn)過敏體質(zhì)MP感染患兒血清IL-5表達(dá)明顯增高，且恢復(fù)期高于急性期。

1.4 I L-6 IL-6能作用于肝細(xì)胞誘導(dǎo)急性相蛋白質(zhì)合成，也可促使B細(xì)胞形成漿細(xì)胞并分泌抗體，并能促進(jìn)Th2抑制Th1。國外研究[6]發(fā)現(xiàn)，在發(fā)熱持續(xù)＞3天的急性MP感染者中，血清IL-6水平明顯升高。國內(nèi)喬紅梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)急性期MPP患兒肺泡灌洗液和血清中IL-6明顯升高，與國外研究結(jié)果一致，提示血清IL-6濃度可能與支原體肺炎的嚴(yán)重度及轉(zhuǎn)歸相關(guān)。

1.5 I L-8 IL-8是由Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細(xì)胞，在感染過程對中性粒細(xì)胞浸潤至肺部起著重要作用。MP感染人肺上皮細(xì)胞（A549）后通過表皮生長因子受體途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8[8]，這具有時間和劑量依賴性，但在具有抑制蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶活化作用的PD 98059預(yù)處理作用后，其誘導(dǎo)IL-8的釋放作用被抑制[9]。Narita等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在MP感染的胸膜滲出液和持續(xù)纖維化過程中均能檢測到IL-8。國內(nèi)葉新明等[11]研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎支原體患者根據(jù)臨床肺部感染評分分組，高得分組肺泡灌洗液中IL-8水平顯著高于低得分組，宋星宇等[12]發(fā)現(xiàn)，MPP患兒血清IL-8水平明顯高于正常患兒。

1.6 I L-1 2 IL-12是一個由p35和p40亞單位組成的異二聚體，通過誘導(dǎo)γ干擾素產(chǎn)生Th1細(xì)胞發(fā)揮作用。研究[13]表明，IL-12（p35）基因敲除Balb/c小鼠感染MP后，較正常MP感染野生型小鼠，其肺組織病理評分、肺泡灌洗液中MP菌落數(shù)和炎性細(xì)胞因子INF-γ量、氣道阻力均明顯降低；而給予MP感染Balb/c小鼠鼻部IL-12免疫治療，與MP感染安慰劑組小鼠相比較，肺泡灌洗液中MP菌落數(shù)和炎性細(xì)胞因子（IL-12、IFN-γ、TNFα、IL-6）、氣道阻力均明顯增高[14]。提示降低IL-12可能會有利于MP在肺部清除和減輕肺部炎癥，而IL-12增高可能使MP感染時間延長。

1.7 I L-1 8 IL-18能誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，與免疫性疾病密切相關(guān)。重度MP感染者血清IL-18水平較輕度感染者明顯升高，合并胸膜積液者IL-18水平增高與肺組織持續(xù)纖維化過程相關(guān)[15]。有研究[16]表明肺炎支原體肺炎患兒血漿IL-18水平較非感染組明顯增高，哮喘合并MPP組明顯低于無哮喘MPP組，重癥肺炎組明顯低于輕癥組，提示IL-18在肺炎支原體肺炎發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

1.8 IFN-γ IFN-γ作用較廣泛，包括抑制病毒復(fù)制、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性和抑制Th2細(xì)胞增殖等。許多細(xì)胞或動物,如PBMC或BALB/C小鼠在MP感染后均有表達(dá)IFN-γ的能力,目前IFN-γ在肺炎支原體感染中改變存在差異。有文獻(xiàn)[17]報(bào)道，MP感染者的血清IFN-γ水平增加，但亦有研究[2]顯示MP感染后未見IFN-γ水平升高，甚至伴有降低情況。國內(nèi)黃寒等[16]研究發(fā)現(xiàn)難治性肺炎支原體肺炎患兒支氣管肺泡灌洗液中INF-γ水平較對照組顯著升高，且非特應(yīng)性組尤為明顯。

1.9 TNF-α TNF-α為一種前炎性細(xì)胞因子，在哮喘過程中可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞向肺部炎性浸潤。MP感染鼠的肥大細(xì)胞、人外周血單核細(xì)胞、人肺上皮細(xì)胞（A549）等可誘導(dǎo)分泌TNF-α，但不能在人鼻上皮細(xì)胞分泌；MP感染鼠模型中，BALB/C和C57BC/6小鼠可被誘導(dǎo)表達(dá)TNF-α，但在慢性感染動物模型中這種增加不明顯甚至減少。Rios等[19]研究認(rèn)為，血清TNF-α水平與MPP的嚴(yán)重性相關(guān)，國內(nèi)研究[7]顯示肺炎支原體患兒在急性期肺泡灌洗液和血清中TNF-α水平增加，顯著高于恢復(fù)期。

1.10 其 他

1.10.1 IL-17 是Th17效應(yīng)因子，具有強(qiáng)大的招募激活中性粒細(xì)胞作用。有研究表明在MP感染的肺組織及肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞數(shù)量增多。Sun、Wu等[20-21]研究發(fā)現(xiàn)MP感染小鼠肺組織及支氣管肺泡灌洗液中IL-17 mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)增高，而缺乏IL-17受體小鼠更容易受到MP感染，缺乏從組織中清除MP的能力[22]。這些均提示IL-17在抗MP感染中起到重要作用。

1.10.2 半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs） 是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶代謝途徑形成的炎癥介質(zhì)，已被證實(shí)在哮喘發(fā)病機(jī)理中起重要作用。目前國外文獻(xiàn)中，關(guān)于MP感染對CysLTs合成分泌水平影響相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量極少，國內(nèi)黃寒等[23]發(fā)現(xiàn)有特應(yīng)性體質(zhì)的難治性肺炎支原體肺炎患兒明顯增高，尹嘉寧等[24]研究顯示MPP急性期患兒血清CysLTs水平高于健康兒童,恢復(fù)期血清CysLTs水平有下降趨勢,但仍高于健康兒童。提示CysLTs可能在肺炎支原體肺炎發(fā)病機(jī)制中起到一定作用，但明確結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 抗炎性細(xì)胞因子

2.1 IL-4 IL-4主要由Th2細(xì)胞分泌，它使免疫系統(tǒng)向Th2依賴方向進(jìn)展，與過敏性疾病相關(guān)。Hoek等[25]研究發(fā)現(xiàn)MP通過黏附素P1與宿主細(xì)胞表面蛋白相互作用可誘導(dǎo)IL-4 mRNA合成和IL-4的產(chǎn)生。Romero-Rojas等[26]發(fā)現(xiàn)在MP感染BALB/C小鼠中，其血清IFN-γ和lL-4均有不同程度升高，IFN-γ感染后第15天達(dá)高峰，IL-4在第38天達(dá)高峰，間接反應(yīng)了從Th1細(xì)胞到Th2細(xì)胞為主的免疫調(diào)節(jié)失衡過程。國內(nèi)王俊等[27]發(fā)現(xiàn)MPP患兒血清及誘導(dǎo)痰IL-4質(zhì)量濃度急性期明顯高于恢復(fù)期和正常對照組，IL-4/IFN-γ比值急性期高于恢復(fù)期和正常對照組，提示MPP患兒存在Th1/Th2功能紊亂，MPP患兒TH2反應(yīng)占優(yōu)勢。以上均提示IL-4和IFN-γ可引起MPP過程免疫狀態(tài)改變,從而參與MPP發(fā)病機(jī)制。

2.2 IL-10 IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，可抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而間接地抑制Th1反應(yīng)。MP感染Balb/c小鼠動物模型中，初次與再次感染小鼠急性期的肺組織或脾臟有IL-10產(chǎn)生；Hardy等[28]在同樣的小鼠模型BALF中未曾檢測到IL-10蛋白，研究結(jié)果尚不一致，需要進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，細(xì)胞因子在MP感染后炎性反應(yīng)過程中起著重要的作用，但某些細(xì)胞因子在MP感染后的表達(dá)情況及細(xì)胞因子之間相互作用關(guān)系尚未明了，需要進(jìn)一步研究。

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（收稿：2014-06-26 修回：2014-07-19）

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