亞臨床心房顫動(dòng)與隱源性卒中

賀嘉 方丕華

作者單位：100037中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 阜外醫(yī)院心律失常中心

20世紀(jì)70年代末，F(xiàn)ramingham心臟研究的分析結(jié)果即證實(shí)心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于無風(fēng)濕性心臟病的AF和合并風(fēng)濕性心臟病的AF，卒中風(fēng)險(xiǎn)分別增加5倍和17倍[1]。根據(jù)危險(xiǎn)評(píng)分指導(dǎo)口服抗凝藥預(yù)防AF相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)已成為歐美主要AF指南[2-3]的共識(shí)。亞臨床AF（subclinical AF 或asymptomatic AF，silent AF）通常指無任何典型臨床癥狀的AF，在臨床研究中將心臟植入器械記錄到的高心房率事件（atrial high rate events，AHREs）認(rèn)為是亞臨床AF的一種形式。盡管目前已有先進(jìn)的檢查技術(shù)用于卒中的病因診斷，但約有1/3的缺血性卒中患者仍不能明確病因，臨床上稱之為隱源性卒中（cryptogenic stroke）。對(duì)于亞臨床AF和隱源性卒中，目前許多回答有待解答：亞臨床AF是否是卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)是否與其負(fù)荷有關(guān)？隱源性卒中是否一定是卒中發(fā)生后所監(jiān)測(cè)到的AF所致？亞臨床AF應(yīng)如何進(jìn)行抗凝治療？本文將對(duì)以上問題進(jìn)行綜述。

1 臨床研究如何定義亞臨床AF？

亞臨床AF不等同于AF無癥狀狀態(tài)。AF的臨床表現(xiàn)差異很大，可表現(xiàn)為心悸、胸悶、氣短，心電圖檢查發(fā)現(xiàn)AF可稱為臨床癥狀性AF。而無或幾乎無任何典型臨床癥狀的AF則稱為亞臨床AF，其中一部分因體檢或其他原因就醫(yī)行心電圖檢查而發(fā)現(xiàn)，另一部分直到AF相關(guān)并發(fā)癥如卒中出現(xiàn)后才被發(fā)現(xiàn)，甚至在卒中發(fā)生后仍未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計(jì)約有多達(dá)1/3的AF患者為亞臨床AF[4]。AF發(fā)作無癥狀狀態(tài)遠(yuǎn)多于有癥狀狀態(tài)[5]，因而AF無癥狀狀態(tài)并不等同于亞臨床AF。在人群中亞臨床AF的比例為1%，65歲以上人群這一比例增加到1.4%。而存在其他危險(xiǎn)因素如年齡75歲以上或心力衰竭時(shí)比例更高[6]。

在臨床研究中，因?yàn)閬喤R床AF無臨床癥狀的特殊性，通常使用心臟植入器械的心房電極導(dǎo)管記錄心房律的頻率和持續(xù)時(shí)間，當(dāng)其超過一定閾值時(shí)，例如記錄到頻率大于220次/min超過5 min，提示發(fā)生房性心律失常，定義為AHREs，通常臨床研究中將其定義為亞臨床AF。目前最重要的4個(gè)臨床研究均納入通過心臟植入器械進(jìn)行持續(xù)心電監(jiān)測(cè)的患者[7-10]。由于植入器械通過心房電極導(dǎo)管記錄心電信號(hào)，AHREs理論上包括房性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)及AF等所有房性心律失常類型。此外，AHREs還存在一定的假陽性（過度感知R波和T波的遠(yuǎn)場(chǎng)電位，將竇性心律誤認(rèn)為是房性心律失常）和假陰性（持續(xù)時(shí)間過短未能被感知到），因此與現(xiàn)實(shí)中的亞臨床AF可能存在一定差異[11]。

2 亞臨床AF是否是卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？

MOST研究中納入312例因竇房結(jié)功能不全植入起搏器的患者，定義房性心率大于220次/min超過10次為1次AHRE，隨訪27個(gè)月發(fā)現(xiàn)伴AHREs患者總死亡、卒中事件和AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為無 AHREs患者的2.48、2.79和5.93倍[8]。ASSERT研究納入2 580例植入心臟器械的年齡＞65歲的老年高血壓患者，既往無心房撲動(dòng)或AF且未服用口服抗凝藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10.1%的患者在試驗(yàn)開始的前3個(gè)月發(fā)生AHREs。隨訪2.5年，記錄到伴AHREs患者最終診斷為房性心律失常的比例是無AHREs患者的5.56倍，亞臨床AF患者發(fā)生卒中或血栓栓塞事件的比例（4.2%）是無亞臨床AF患者（1.69%）的2.49倍[7]。此外，最近一項(xiàng)研究表明，AHREs還可增加CT檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀腦缺血性病變的發(fā)生率[12]。

ASSERT研究進(jìn)一步分析顯示，在發(fā)生卒中或血栓栓塞事件的51例患者中，有26例（51%）有過亞臨床AF，其中18例（35%）發(fā)生在事件前，然而只有4例（8%）過去發(fā)生事件前30 d記錄到亞臨床AF發(fā)生，只有1例發(fā)生事件時(shí)正發(fā)生亞臨床AF，而其他14例亞臨床AF發(fā)生在事件前的中位時(shí)間為339 d。并且，大部分亞臨床AF持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)＜48 h。這個(gè)分析結(jié)果進(jìn)一步提示了亞臨床AF可能只是卒中發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而并非直接因果關(guān)系，或者即使有因果關(guān)系也是通過了比長(zhǎng)程持續(xù)性AF更為復(fù)雜的間接的機(jī)制，因?yàn)閷?duì)于長(zhǎng)程持續(xù)性AF，經(jīng)歷24～48 h后導(dǎo)致心房靜止和血栓形成，血栓事件風(fēng)險(xiǎn)才顯著增加[13]。有理由推測(cè)，亞臨床AF只是臨床癥狀性AF的前期階段，而真正引起卒中的是后者；亞臨床AF只是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素而非直接因果關(guān)系；亞臨床AF和卒中可能都是某種病理狀態(tài)如炎癥反應(yīng)的結(jié)果[14]。

3 亞臨床AF發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)是否與其負(fù)荷有關(guān)？

最新發(fā)表的對(duì)于因禁忌證或其他原因未抗凝的不同類型AF卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果表明，陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性AF患者的年卒中發(fā)生率分別為2.1%、3.0%和4.2%，多因素分析顯示，AF類型是僅次于既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的預(yù)測(cè)因子。 AF 類型成為卒中重要預(yù)測(cè)因子的主要原因是隨AF的疾病自然演進(jìn)，心房結(jié)構(gòu)和功能的改變也日趨明顯。如果認(rèn)為亞臨床AF是AF前期階段，其對(duì)心房結(jié)構(gòu)和功能改變的影響將更小，從這個(gè)角度而言，其是否足以增加AF風(fēng)險(xiǎn)尚不可知[15]。退一步而言，我們可以提出這樣的疑問，卒中風(fēng)險(xiǎn)是否與亞臨床AF負(fù)荷有關(guān)？

TRENDS研究納入2 686例心臟植入器械的患者，并且這些患者至少有一項(xiàng)AF卒中危險(xiǎn)因素，根據(jù)記錄到的房性心動(dòng)過速/AF在過去30 d任意1天中最長(zhǎng)發(fā)生時(shí)間為0、＜5.5 h和＞5.5 h分為零負(fù)荷、低負(fù)荷和高負(fù)荷。隨訪2.2年，年化卒中發(fā)生率分別為1.1%、1.1%和2.4%，與零負(fù)荷相比，調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比例分別為0.98和2.20[9]。Capucci等[10]的研究對(duì)725例已診斷為AF并植入雙腔起搏器的患者進(jìn)行22個(gè)月隨訪，監(jiān)測(cè)到AF持續(xù)時(shí)間＞1 d的患者卒中發(fā)生率是無AF持續(xù)時(shí)間＞1 d患者的3.1倍。Shanmugam等[16]的研究對(duì)心臟再同步化治療的560例心力衰竭患者進(jìn)行370 d隨訪，記錄到平均24 h中AHREs負(fù)荷＞3.8 h的患者發(fā)生血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的9倍。以上研究均提示，亞臨床AF負(fù)荷與卒中風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。

4 隱源性卒中是否一定是卒中發(fā)生后所監(jiān)測(cè)到的AF所致？

觀察性研究表明，在卒中或TIA后進(jìn)行延長(zhǎng)心電監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)大約10%的患者有AF發(fā)作，但因這些研究大多未設(shè)立對(duì)照，并不能確定與常規(guī)監(jiān)測(cè)組相比是否能提高檢出率[17]。2014年發(fā)表的CRYSTAL AF研究[18]和EMBRACE研究[19]通過設(shè)計(jì)對(duì)照組回答了這一問題。這兩項(xiàng)研究納入無AF病史的近期發(fā)生卒中或TIA的患者，CRYSTAL AF研究的試驗(yàn)組安裝皮下植入型事件記錄儀并進(jìn)行6個(gè)月的監(jiān)測(cè)，EMBRACE研究的試驗(yàn)組使用體外事件記錄儀進(jìn)行3個(gè)月的監(jiān)測(cè)，均設(shè)立常規(guī)監(jiān)測(cè)組為對(duì)照。CRYSTAL AF研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組AF檢出率為8.9%而對(duì)照組僅為1.4%，EMBRACE研究結(jié)果與之類似，試驗(yàn)組AF檢出率為16.1%而對(duì)照組僅為3.2%。這兩項(xiàng)研究雖然證實(shí)了延長(zhǎng)卒中或TIA后的心電監(jiān)測(cè)可顯著提高AF的檢出率，但要說AF是隱源性卒中的原因仍缺乏足夠的證據(jù)。卒中后炎癥反應(yīng)和自主神經(jīng)功能變化都可能是AF發(fā)生的誘因，因此在卒中后監(jiān)測(cè)到的AF到底是卒中的原因還是結(jié)果仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[20]。

在CRYSTAL AF研究中，即使將監(jiān)測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)至3年，AF的檢出率仍只接近約1/3[18]。這表明隱源性卒中后AF所占比例可能并不大，因此，對(duì)隱源性卒中其他病因的探尋可能更有意義，與其無限期延長(zhǎng)對(duì)AF的監(jiān)測(cè)時(shí)間，對(duì)于心原性卒中其他診斷方法的合理應(yīng)用可能更重要。如超聲心動(dòng)尤其是經(jīng)食管超聲心動(dòng)對(duì)于發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉和心原性血栓的意義很大，如果在左心耳發(fā)現(xiàn)血栓，即使未能監(jiān)測(cè)到AF，也可基本明確病因并且是抗凝治療的指征[21]。

5 亞臨床AF的抗凝治療是否有證據(jù)？

對(duì)于監(jiān)測(cè)AHREs用于AF的診斷和指導(dǎo)治療目前均暫未寫入歐美AF指南[2-3]。目前該類患者抗凝治療主要根據(jù)其危險(xiǎn)因素和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)決定，一項(xiàng)對(duì)植入器械無癥狀A(yù)F發(fā)生率和抗凝藥物服用率的觀察性研究顯示，植入器械的無癥狀A(yù)F年發(fā)生率高達(dá)37%，而且其中77%的患者為卒中高危患者（CHADS2評(píng)分＞2分），然而使用抗凝治療的只占新發(fā)現(xiàn)無癥狀A(yù)F的58.3%，即使是卒中高?；颊咴摫壤矁H為61.3%[22]。指南暫未明確對(duì)AHREs進(jìn)行抗凝治療的主要原因是暫缺乏前瞻性隨機(jī)研究。目前唯一1項(xiàng)IMPACT研究[23]比較了植入器械記錄的AHREs指導(dǎo)下的抗凝治療和臨床隨訪中發(fā)現(xiàn)臨床AF/心房撲動(dòng)后進(jìn)行常規(guī)抗凝治療，該研究因試驗(yàn)組與對(duì)照組相比無明顯臨床獲益而提前終止。最近又有另一項(xiàng)研究已進(jìn)入設(shè)計(jì)階段，用于比較新型口服抗凝藥阿哌沙班和阿司匹林減少起搏器監(jiān)測(cè)到的亞臨床AF患者卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。

6 小結(jié)與展望

雖然目前對(duì)于亞臨床AF的本質(zhì)，以及與卒中的因果關(guān)系都尚存疑問。根據(jù)已有臨床研究，目前已明確的是亞臨床AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。而且，最近的一項(xiàng)研究表明，AHREs可增加心血管死亡和因卒中所致死亡風(fēng)險(xiǎn)[25]。因此，對(duì)于隱源性卒中，延長(zhǎng)卒中或TIA后的心電監(jiān)測(cè)以顯著提高AF的檢出率變得十分重要，但結(jié)合其他診斷方法綜合分析可能更有臨床意義。目前尚缺乏通過監(jiān)測(cè)AHREs發(fā)現(xiàn)的亞臨床AF患者抗凝治療的證據(jù)，我們期待植入器械發(fā)現(xiàn)的和隱源性卒中后事件記錄器監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的亞臨床AF抗凝治療的前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果，尤其是亞臨床AF高負(fù)荷患者抗凝治療能否獲得陽性結(jié)果，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。