氯吡格雷藥物基因組多態(tài)性與個體化治療研究進展

宋博凡 高方明

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林仍然是國內(nèi)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者抗血小板治療的首選藥物，而氯吡格雷更是目前抗血小板治療的基石。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后接受氯吡格雷常規(guī)口服劑量治療的臨床療效顯著，但是存在明顯的個體差異，仍有部分患者再發(fā)心血管缺血事件，如支架內(nèi)血栓、急性心肌梗死、猝死等。氯吡格雷抵抗為氯吡格雷低反應(yīng)可能性之一。目前已明確:氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)歷體內(nèi)生物活化才能發(fā)揮抗血小板作用。細胞色素P450(CYP)、ATP 結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白(ABCB1)和對氧磷酶-1(PON1)在氯吡格雷的生物活化過程中起關(guān)鍵作用。國內(nèi)外的研究普遍認為，氯吡格雷的低反應(yīng)［高殘余血小板反應(yīng)性(high on-treatment platelet reactivity，HPR)］與氯吡格雷的藥物抵抗作用有關(guān)，而其藥物抵抗作用與CYP2C19、ABCB1、PON1 等基因多態(tài)性密切相關(guān)。本文就近幾年國內(nèi)外基因多態(tài)性與氯吡格雷藥物抵抗作用的相關(guān)研究進行綜述。

1 藥物代謝相關(guān)基因——CYP2C19 與PON1 基因多態(tài)性

1.1 CYP2C19 基因多態(tài)性

CYP2C19 基因多態(tài)性是指在一個生物群體中，同時和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異基因型(genotype)或等位基因(allele)，亦稱遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)或基因多態(tài)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP2C19* 1 ～CYP2C19* 25 等27 個亞型，其中有23 個亞型編碼蛋白。編碼正常酶活性的基因是CYP2C19* 1。根據(jù)CYP2C19 基因型改變而引起的酶代謝活性的改變，可將人群對藥物的代謝能力分為兩大類:強代謝型和弱代謝型。其中，CYP2C19* 1 是人群中最常見的等位基因，決定著藥物的正常代謝(強代謝者);CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3 是功能缺失等位基因，可以解釋絕大多數(shù)的藥物功能減低(弱代謝者)。在亞洲人群中，約99%的氯吡格雷弱代謝者的CYP2C19 突變的等位基因是CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3。

1.1.1 CYP2C19 功能缺失型等位基因?qū)β冗粮窭卓寡“宸磻?yīng)性的影響 HPR 是由于無功能等位基因存在，導(dǎo)致其對氯吡格雷敏感性下降，常規(guī)劑量(75 mg/d)不能有效抑制血小板聚集。Price 等［1］從PCI 術(shù)后1028 例患者中提取DNA 樣本進行分析，獲得與血小板反應(yīng)性有關(guān)的17 個基因的41 個位點，采用線性回歸分析單核苷酸多態(tài)性和HPR 的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CYP2C19* 2 基因與PCI 術(shù)后12 ～24 h、30 d 及6 個月HPR 的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，然而PON1、ABCB1 3435C→T 及其他候選位點與HPR 的發(fā)生無相關(guān)性;攜帶有1 個或2 個無功能CYP2C19 基因變異型的患者無論接受什么樣的治療方案，在PCI 術(shù)后30 d 及6 個月發(fā)生HPR 的風(fēng)險更高。因此，無論在PCI 術(shù)后的早期或者晚期，對氯吡格雷療效起決定性作用的是CYP2C19* 2 基因，而不是PON1或者ABCB1 基因。

在中國非ST 段抬高急性心肌梗死的患者中，攜帶無功能CYP2C19 等位基因者更易發(fā)生HPR，從而導(dǎo)致在心肌梗死圍術(shù)期心血管危險事件發(fā)生率更高［2］。而在Zhang 等［3］回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受維持劑量(75 mg/d)的氯吡格雷治療5 d 后，CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3 等位基因可導(dǎo)致更高的血小板聚集率，至少一種無功能CYP2C19 等位基因攜帶者(CYP2C19* 2 或CYP2C19* 3)的血小板聚集率明顯高于非攜帶者(P ＜0.000)。與非攜帶者相比，至少攜帶一個無功能CYP2C19 等位基因者，也可以預(yù)測出明顯更高的HPR發(fā)生風(fēng)險。然而，僅單獨攜帶CYP2C19* 3 型等位基因者無法準確預(yù)測發(fā)生HPR 的風(fēng)險。并未發(fā)現(xiàn)CYP2C19* 17 基因與血小板聚集存在顯著相關(guān)性。但Paré 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 功能缺失型對氯吡格雷的療效沒有顯著影響。氯吡格雷的出血效應(yīng)在野生型與功能缺失型患者間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。總而言之，CYP2C19 * 2、CYP2C19 * 3、CYP2C19* 17 等位基因不能預(yù)測和決定氯吡格雷的療效。但是CURE 試驗［5］僅18%的受試者曾接受過PCI 術(shù)，且其中又僅有14.5%患者接受過冠狀動脈支架術(shù)。而之前所述的研究中大部分患者接受過PCI 治療。并且，這些患者中可能具有其他影響氯吡格雷療效的變量，例如PON1 基因、其他藥物相互作用等，均可能影響試驗結(jié)果。

1.1.2 CYP2C19 功能缺失型等位基因?qū)β冗粮窭字委熍R床預(yù)后的影響 CYP2C19 基因多態(tài)性對臨床預(yù)后的影響主要表現(xiàn)在接受氯吡格雷治療后的主要不良心血管事件(急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓等)發(fā)生情況。目前已有研究表明，CYP2C19 無功能等位基因與血小板抑制作用、增加缺血性事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險及藥物抵抗作用有顯著相關(guān)性。

李韶南等［6］的研究入選462 例患者，給予負荷劑量氯吡格雷600 mg，在服藥前和服藥24 h 后采靜脈血分別測定5 μmol/L 腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率。將病例分為野生型組(不攜帶CYP2C19 無功能等位基因)和非野生型組(攜帶CYP2C19 無功能等位基因)。PCI 術(shù)后對兩組患者隨訪6 個月，發(fā)現(xiàn)存在氯吡格雷抵抗的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者攜帶CYP2C19 無功能等位基因頻率顯著高于非氯吡格雷抵抗的患者(46.9%比28.1%，P ＜0.01)。野生型組ACS患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率顯著低于非野生型組(17.4%比36.1%，P ＜0.01)。使用多因素Logistic 回歸分析顯示，攜帶CYP2C19 無功能等位基因是ACS 患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的獨立預(yù)測因子(OR 3.642，P ＜0.05)。采用Kaplan-Meier 生存分析發(fā)現(xiàn)，非野生型組ACS 患者不良心血管事件［包括死亡、非致死性心肌梗死或再梗死、缺血性心絞痛需再次靶血管血運重建、惡性心律失常(室性心動過速、心室顫動、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯)、急性心力衰竭等］累積發(fā)生率高于野生型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(94.8% 比89.6%，P =0.038)。從而可以推斷，ACS 患者CYP2C19 基因的突變增加患者PCI 術(shù)后不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，影響患者的臨床預(yù)后。

夏金喜等［7］的研究也得到相似的結(jié)果。共納入310 例行PCI 術(shù)的ACS 患者，檢測所有患者CYP2C19 * 2、CYP2C19* 3基因型，根據(jù)基因型分為強代謝組(未攜帶突變基因)和中弱代謝組(攜帶1 個或2 個突變基因)。隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，中弱代謝組不良事件(包括死亡、再次血運重建、支架內(nèi)血栓形成、非致死性心肌梗死及再次住院)發(fā)生率顯著高于強代謝組(20.2%比9.5%，P =0.007)，其中非致死性心肌梗死(7.8% 比2.9%，P =0.045)和支架內(nèi)血栓(4.6%比0.7%，P=0.040)發(fā)生率顯著高于強代謝組，而死亡及再次血運重建發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);中弱代謝組再次住院率顯著高于強代謝組(20.8% 比11.7%，P=0.023)。

吳丹等［8］研究也發(fā)現(xiàn)，對于氯吡格雷中弱代謝患者，增加氯吡格雷至150 mg/d 劑量可以達到正常患者常規(guī)氯吡格雷75 mg/d 劑量的抗血小板療效。該研究納入326 例冠心病支架術(shù)后患者，其中強代謝患者(CYP2C19* 1/* 1)128 例(常規(guī)組，給予常規(guī)氯吡格雷75 mg/d);中弱代謝患者(CYP2C19* 1/* 2、CYP2C19* 1/* 3、CYP2C19* 2/* 3、CYP2C19* 2/* 2、CYP2C19* 3/* 3)198 例，隨機選取99 例為氯吡格雷高維持劑量組(氯吡格雷150 mg/d)。氯吡格雷高維持劑量組與常規(guī)組術(shù)后1、3、6 個月血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);氯吡格雷高維持劑量組與常規(guī)組6 個月內(nèi)主要不良心血管事件(包括死亡、非致死性心肌梗死、靶病變/靶血管再次血運重建)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

但是，以上三項研究并未對兩組出血事件進行統(tǒng)計。此外，Jang 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在排除由于種族不同引起差異的前提下，無功能CYP2C19 基因的變異型會增加冠狀動脈疾病患者接受氯吡格雷治療時的臨床不良事件發(fā)生風(fēng)險;CYP2C19 基因的無功能變異型與較高的心原性死亡率、心肌梗死發(fā)生率和支架內(nèi)血栓形成率之間具有顯著相關(guān)性。Chen 等［10］在臺灣人群中進行的一項研究推斷，CYP2C19* 2等位基因的存在對于PCI 術(shù)后支架內(nèi)血栓再形成是一個明確的危險因素。劉茂等［11］薈萃分析顯示，與CYP2C19* 2基因非攜帶者相比，攜帶者發(fā)生不良心血管事件、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險較高，再次接受血運重建的比例較高;二者死亡或出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此得出結(jié)論，CYP2C19* 2 基因多態(tài)性與服用氯吡格雷的冠心病患者的臨床預(yù)后相關(guān)，CYP2C19* 2 基因攜帶者的心血管疾病風(fēng)險更高。

Tresukosol 等［12］納入211 例已確診為慢性冠心病的患者，在調(diào)整了已明確的危險因素后，CYP2C19 * 2 和CYP2C19* 3等位基因獨立增加氯吡格雷抵抗的風(fēng)險，此外攜帶CYP2C19* 2 或CYP2C19* 3 等位基因合并吸煙、糖尿病和血小板計數(shù)增多的患者，氯吡格雷抵抗的風(fēng)險均顯著增加。

由此可以推斷，CYP2C19 功能缺失型等位基因顯著增加發(fā)生氯吡格雷抵抗的風(fēng)險，導(dǎo)致主要不良心血管事件的發(fā)生率增加。

1.2 PON1 基因多態(tài)性對氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性及臨床預(yù)后的影響

PON1 被認為是在氯吡格雷轉(zhuǎn)化為具有生物活性的硫醇中的一種限速酶。目前關(guān)于PON1 對氯吡格雷藥效影響的研究較少。Zhang 等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，PON1 基因型均不能影響氯吡格雷療效。同樣，Tresukosol 等［12］研究也顯示，PON1基因與氯吡格雷抵抗無相關(guān)性，且PON1 基因型中，所有基因型組血小板聚集率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.359)。但以上研究中不能排除不同基因?qū)嶒灥挠绊?，在同一實驗個體中可能同時攜帶CYP2C19 與PON1 無功能等位基因，因此實驗結(jié)果并不可靠。事實上，目前其他針對PON1 的研究也沒有數(shù)據(jù)顯示PON1 和復(fù)發(fā)性心血管事件之間有相關(guān)性。但是，有研究發(fā)現(xiàn)PON1 與支架內(nèi)血栓存在顯著相關(guān)性［13］。與此同時，Chen 等［10］研究顯示，在臺灣人群中，PON1的基因分型與PCI 術(shù)后繼發(fā)性支架內(nèi)血栓形成無顯著相關(guān)性?？祻┘t等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，PON1 基因變異對接受氯吡格雷抗血小板治療的冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生主要不良心臟事件無明顯影響。該研究入選行PCI 治療的患者538 例，收集患者的臨床資料，結(jié)果顯示，PON1 基因為野生型或突變型對氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前關(guān)于PON1 基因的研究相對空白，未來需要一些大規(guī)模、前瞻性的臨床試驗來探討氯吡格雷的療效與PNO1 基因的相關(guān)性。因此，針對單純PON1 基因突變型患者，是否需要增加氯吡格雷治療劑量或換用其他抗血小板藥物，國內(nèi)外均沒有明確的指南說明。

2 藥物吸收相關(guān)基因——ABCB1基因多態(tài)性對氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性及臨床預(yù)后的影響

在氯吡格雷的代謝通路中，位于腸道細胞膜上由ABCB1編碼的P-糖蛋白影響氯吡格雷的吸收過程。研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1 基因3435 位點上的CT 和TT 兩種基因型攜帶者的氯吡格雷生物利用度較CC 基因型攜帶者明顯降低。

ABCB1 基因可以限制口服氯吡格雷時的生物利用度，并可能影響氯吡格雷的療效。多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ABCB1 基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的相關(guān)性，但結(jié)果并不一致。Zhang等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在國內(nèi)患者中，ABCB1 基因型均不能影響氯吡格雷的療效。但Luo 等［15］的薈萃分析顯示，ABCB1 C3435T 基因多態(tài)性與口服氯吡格雷治療的患者復(fù)發(fā)缺血事件之間存在相關(guān)性，但并非在所有遺傳模型中均有顯著差異;ABCB1 基因多態(tài)性與短期復(fù)發(fā)缺血事件之間具有顯著相關(guān)性，ABCB1 基因TT 純合子可能增加短期復(fù)發(fā)缺血事件的風(fēng)險;ABCB1 基因多態(tài)性與支架內(nèi)血栓形成或出血風(fēng)險之間無顯著相關(guān)性。但是，Luo 等［15］的研究結(jié)果可能受發(fā)表偏倚影響，因此實驗結(jié)果有待商榷。另外有研究表明，ABCB1 基因多態(tài)性可以指導(dǎo)氯吡格雷個體化治療的方案，根據(jù)血小板反應(yīng)性，增加氯吡格雷的負荷劑量可以明顯減弱ABCB1 突變等位基因攜帶者的氯吡格雷藥物抵抗作用［16］。

綜上所述，ABCB1 基因多態(tài)性對氯吡格雷療效的影響尚未明確，需要更多大規(guī)模臨床試驗來探究ABCB1 基因多態(tài)性如何影響氯吡格雷的療效。

3 氯吡格雷基因組學(xué)指導(dǎo)下的個體化抗血小板治療研究進展

Barker 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，具有HPR 的患者給予150 mg 氯吡格雷后，血小板反應(yīng)性可明顯下降，但少數(shù)無功能CYP2C19 等位基因純合子攜帶者無明顯改善。Mega 等［18］研究結(jié)果顯示，CYP2C19* 2 等位基因攜帶者血小板反應(yīng)性顯著高于非攜帶者(70.0% 比57.5%，P ＜0.001)。CYP2C19* 2 雜合子攜帶者達到非攜帶者氯吡格雷標準劑量(75 mg)的血小板反應(yīng)性需要3 倍的每日維持劑量(225 mg);占研究人群2%的CYP2C19* 2 純合子攜帶者，即使氯吡格雷劑量達到4 倍標準劑量(300 mg)，仍達不到最佳血小板抑制程度。對此部分患者，建議換用其他抗血小板藥物(如替格瑞洛、普拉格雷等)治療［19］。

而Latkovskis 等［20］的試驗結(jié)論有所不同。該試驗入組了擇期或急診行PCI 術(shù)并置入藥物洗脫支架的118 例患者，研究發(fā)現(xiàn)，至少攜帶一個CYP2C19* 2 等位基因的患者服用初始負荷劑量(300 mg)后，產(chǎn)生更高的血小板反應(yīng)性(platelet reactivity index，PRI)基準線，給予額外的負荷劑量(300 mg)后，PRI 值顯著降低。但是，當有CYP2C19* 2 基因存在時，兩種維持劑量(75 mg/d 或150 mg/d)均不能達到有效療效。此外，Gladding 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，給予患者高負荷劑量(600 mg)氯吡格雷后，CYP2C19* 2 攜帶者的血小板抑制度遠遠低于野生型基因攜帶者。Collet 等［22］發(fā)現(xiàn)高負荷劑量(600 mg)氯吡格雷可使CYP2C19* 2 雜合子的血小板抑制度增強，而對純合子作用并不明顯。Mega 等［18］在多中心、隨機雙盲對照研究中增加CYP2C19* 2 攜帶者的氯吡格雷維持劑量(150 mg/d)，發(fā)現(xiàn)可以克服CYP2C19* 2 雜合子患者的抗血小板反應(yīng)性，而對于CYP2C19* 2 純合子患者則需要采取其他措施，如三聯(lián)抗血小板治療或更換新型抗血小板藥物。以上各研究均未發(fā)現(xiàn)在調(diào)整氯吡格雷給藥方案后增加出血風(fēng)險。Cuisset 等［23］發(fā)現(xiàn)，增加弱代謝患者氯吡格雷負荷劑量(600 mg)和維持劑量(150 mg/d)后，并不能克服CYP2C19* 2 攜帶者的HPR。Jeong 等［24］認為，在高維持劑量(150 mg/d)的氯吡格雷治療下，CYP2C19 功能缺失型基因攜帶者的血小板反應(yīng)性仍高于非攜帶者，提示增加氯吡格雷劑量或許不能完全克服CYP2C19 基因變異帶來的影響。

關(guān)于增加氯吡格雷劑量對臨床終點事件影響的研究還較少，最近發(fā)表的一些研究結(jié)果也并不一致。關(guān)于增加氯吡格雷劑量后，在出血風(fēng)險和總體獲益方面的爭議并沒有停止。2012 年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會(ACCF/AHA)不穩(wěn)定型心絞痛/非ST 段抬高心肌梗死患者管理指南［25］也指出，在高危人群中，與標準劑量(負荷劑量300 mg，維持劑量75mg/d)相比，雙倍負荷劑量(600 mg)和高維持劑量(150 mg/d)氯吡格雷均被證實可改善血小板抑制，因此建議高危人群使用，但其長期安全性和有效性尚不明確。高負荷劑量氯吡格雷(600 mg)可更快抑制血小板，對使用75 mg/d 的常規(guī)劑量抗血小板反應(yīng)弱的患者，給予150 mg/d的維持劑量能更好地抑制血小板聚集［26］。CURRENT 研究顯示，高劑量氯吡格雷(負荷劑量600 mg，維持劑量150 mg/d)可使PCI 術(shù)后患者顯著獲益，顯著降低一級終點事件發(fā)生率，同時顯著降低疑似或確診的支架內(nèi)血栓發(fā)生率，且致命性出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險均無顯著升高［27］。Terpening 等［28］研究顯示，高負荷劑量(600 mg)的氯吡格雷可改善功能缺失等位基因攜帶患者的血小板抑制作用，同時，較高的維持劑量(150 mg/d)也可幫助維持對血小板的抑制作用。最新的薈萃分析提示，氯吡格雷600 mg 負荷劑量能更有效地降低ACS 患者主要不良心血管事件的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險［29］。

美國食品和藥品監(jiān)督管理局對賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)的硫酸氫氯吡格雷(波立維)增加了“黑框警告”。該警告針對藥物代謝不佳，用該藥后沒有完全獲益的弱代謝患者——對波立維代謝不佳的患者，藥物有效性降低，提醒醫(yī)護人員可檢測造成CYP2C19 功能改變的遺傳差異，并建議醫(yī)護人員對弱代謝患者考慮換用其他抗血小板藥物或改變波立維的劑量方案。因此，針對無功能等位基因突變型患者，采用簡單可行的檢測指標指導(dǎo)臨床個體化抗血小板治療是今后的發(fā)展趨勢。

4 小結(jié)

目前國內(nèi)外研究普遍接受ABCB1 和CYP2C19 基因可以作為接受氯吡格雷治療的冠心病患者發(fā)生HPR 和主要不良心血管事件的獨立預(yù)測因子，而PON1 的作用還有待研究，其中CYP2C19* 2、CYP2C19* 3 無功能等位基因?qū)β冗粮窭庄熜饹Q定性作用。因此，對于攜帶無功能等位基因而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的患者，可以提高氯吡格雷的給藥劑量或者換用其他新型抗血小板藥物。

現(xiàn)今相關(guān)臨床研究主要集中在西方人群中，研究結(jié)果并不一致，尚需進一步深入研究以提供更確鑿的證據(jù)，進而推動功能缺失型等位基因檢測更好地指導(dǎo)臨床工作。但在實際應(yīng)用中，從臨床價值、成本等方面考慮，對所有冠心病的患者進行氯吡格雷藥物基因組多態(tài)性檢測似乎還未被臨床醫(yī)生和患者接受，故需要更多多中心、大規(guī)模的臨床研究來探究基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性，另外需要開發(fā)更低成本、更簡便的檢測方法。根據(jù)基因多態(tài)性指導(dǎo)冠心病患者個體化抗血小板治療是未來治療的方向。

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