炙甘草湯加味治療擴(kuò)張型心肌病療效及安全性的Meta分析

劉海峰，鞠靜，杜武勛，閆巖

? 循證理論與實踐 ? 論著 ?

炙甘草湯加味治療擴(kuò)張型心肌病療效及安全性的Meta分析

劉海峰，鞠靜，杜武勛，閆巖

目的評價中藥湯劑炙甘草湯加味治療擴(kuò)張型心肌病的臨床療效和安全性。方法計算機(jī)輔以手工檢索文獻(xiàn)，采用RevMan5.2.5軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入6篇隨機(jī)對照試驗，總計408例擴(kuò)張型心肌病患者。Meta分析結(jié)果提示，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)用炙甘草湯加味臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療對照（RR=1.38，95%CI：1.07～1.78、RR=1.29，95%CI：1.11～1.49），并顯著提高左室射血分?jǐn)?shù)（MD=4.46，95%CI：2.93～6.00）；降低左室舒張末期內(nèi)徑（MD=2.45，95%CI：0.77～4.68）；改善心臟NYHA分級（RR=1.54，95%CI：1.25～1.91）；縮小心胸比（MD=4.30，95%CI：1.20～7.40）；增加6分鐘步行距離（MD=141.00，95%CI：136.13～145.87）；改善左室質(zhì)量指數(shù)（MD=23.43，95%CI：13.73～33.13）；緩解心肌纖維化程度（MD=38.25，95%CI：18.02～58.49）；對于血壓、心率、心室重構(gòu)及左室容積等的影響尚需更多臨床試驗進(jìn)一步觀察。觀察不良反應(yīng)，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。病死率無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.5，95%CI：0.10～2.53）。結(jié)論炙甘草湯加味能夠改善擴(kuò)張型心肌病患者臨床癥狀，有改善遠(yuǎn)期心臟功能結(jié)局的趨勢。

炙甘草湯加味；復(fù)脈湯加味；擴(kuò)張型心肌病；Meta分析

心血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康，20世紀(jì)初世界心血管病死率為10%，僅隔百年，上升至25%[1]。擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）即單側(cè)或雙側(cè)心室腔擴(kuò)大，收縮功能下降，左心室壁厚度正常，通常由二維超聲心動圖進(jìn)行診斷的一種心肌病[2]，至今尚無明確病因及有效的治療手段[3]。目前西醫(yī)治療以對癥為主，治療心力衰竭，預(yù)防栓塞，積極進(jìn)行誘因等治療，嚴(yán)重者需置入心臟電復(fù)率除顫器（ICD），甚至心臟移植[2]。中醫(yī)認(rèn)為DCM的證候特點是以虛為主，本虛標(biāo)實，因虛致實；臨床上虛以氣虛，實以血瘀最為常見[4]。目前，運(yùn)用炙甘草湯加味治療DCM具有較好臨床效果，在DCM治療中有一定優(yōu)勢。故探索有優(yōu)勢的治療手段與藥物顯得尤為重要。

炙甘草湯，復(fù)名復(fù)脈湯，出自祖國醫(yī)學(xué)四大經(jīng)典之一《傷寒論》，功效益氣滋陰，通陽復(fù)脈。主治陰血陽氣虛弱，心脈失養(yǎng)證[5]。炙甘草湯加味在原方（炙甘草，生姜，桂枝，人參，麥冬，火麻仁，大棗，阿膠）基礎(chǔ)上多增加生地，黃芪，茯苓，丹參等以增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰，活血利水力量?，F(xiàn)代藥效學(xué)試驗證實：炙甘草湯中桂枝皮醛能擴(kuò)張周圍血管；人參可增強(qiáng)心肌收縮力，抗心肌缺血；阿膠能改善循環(huán)；麥冬改善植物神經(jīng)功能，及心肌供血[6]。甘草的化學(xué)成分據(jù)報道有100多種黃酮類化合物，而甘草酸是主要成分，

具有抗氧化、抗炎、抗過敏、增強(qiáng)免疫力誘生干擾素等生物活性[7]。甘草酸、人參總皂苷和麥冬總皂苷合用能提高腎上腺素閾濃度，抑制心房肌乳頭肌自律性和興奮性，延長左心房肌功能不應(yīng)期[8]； 推測炙甘草湯可作用于Ca2+與K+通道從而延長fAPD，減少心房纖顫發(fā)生[9]；且改善心房、心室細(xì)胞與心肌快反應(yīng)細(xì)胞自律性，及左室流出道慢反應(yīng)細(xì)胞異常放電[7]；顯著降低再灌注心肌丙二醛含量，增加過氧化物歧化酶（SOD）活性以減少膜脂質(zhì)過氧化，保護(hù)心肌細(xì)胞[10]；增加血紅蛋白（Hb）及紅細(xì)胞（RBC）數(shù)量；還可降低過氧化脂（LPO）含量，以降低膜結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能損傷，促進(jìn)新陳代謝，改善呼吸、消化、循環(huán)等功能，故能綜合提高機(jī)體免疫力延緩衰老[11]。諸多臨床研究顯示，炙甘草湯加味具有顯著改善擴(kuò)張型心肌病患者癥狀及心功能的作用，但目前相關(guān)隨機(jī)對照試驗情況尚不清楚。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，對炙甘草湯加味治療擴(kuò)張型心肌病的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，了解其療效性與安全性，以便為深入研究和治療提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗類型臨床隨機(jī)對照試驗。即含“臨床隨機(jī)對照”、“隨機(jī)對照”、“隨機(jī)”、“對照”者均被納入初步篩檢文獻(xiàn)范圍內(nèi)。

1.1.2 試驗對象凡符合WHO/ISFC擴(kuò)張型心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)或全國心肌炎、心肌病專題會制訂的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)[12]，心功能依NYHA分級為II至IV級，對β受體阻滯劑或ACEI藥物無過敏反應(yīng)；年齡、性別、病程、血壓、心率等具有可比性的DCM患者。

1.1.3 干預(yù)措施對照組限制食鹽攝入，臥床、應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑、擴(kuò)血管藥等西藥治療；實驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用炙甘草湯加味治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要指標(biāo)：①擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者臨床癥狀（氣促、心悸、水腫、乏力）；②NYHA分級；③心臟超聲功能指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù) （LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）等。次要指標(biāo)：①經(jīng)治療后心功能Ⅲ，Ⅳ級減少的病例數(shù)、Ⅰ級新加病例數(shù)；②6分鐘步行試驗、心胸比、左室舒張末容積（EDV）、左室收縮末容積（ESV）及左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）等；③治療或隨訪期間發(fā)生各種原因的死亡；④隨訪至少3個月的患者再入院率，病死率及不良反應(yīng)率；⑤生存質(zhì)量。

1.1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)①癥狀計分法結(jié)合治療指數(shù)，即根據(jù)氣促、心悸、乏力、水腫四大主癥的正常，輕度，中度，重度分別得分0，2，4，6。治療指數(shù)=（治療前得分-治療后得分）/治療前得分，≥70%為顯效，≥30%且＜70%為有效，＜30%為無效；②依據(jù)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]即顯效：心功能改善≥2級，癥狀及體征基本消失；有效：心功能改善1級，癥狀及體征有所改善；無效：心功能無改善或惡化。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①未使用本研究干預(yù)措施者；②綜述；③無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究；④個案研究；⑤非原發(fā)性心肌?。ㄈ缂卓?、貧血等）引起的NYHA心功能分級在Ⅱ-Ⅳ級的研究；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑦動物實驗；⑧實驗設(shè)計、報告數(shù)據(jù)明顯錯誤者。

1.3 檢索策略計算機(jī)檢索均為自建庫以來至2015年4月文獻(xiàn)。具體如下：在英文數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵字搜索“zhigancao decoction”，檢索EMbsae、Pubmed、Medline、Cochrane圖書館、ELSEVIER數(shù)據(jù)庫及SCI Expanded搜索。初步篩選：排除動物實驗6篇，與本實驗?zāi)康牟环?8篇，納入0篇。在中文數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵字搜索“炙甘草湯”、“擴(kuò)張型心肌病”，檢索CNKI數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）；初步篩選排除動物實驗28篇，綜述23篇，個案研究20篇，與本實驗?zāi)康牟环?47篇，重復(fù)3篇，納入文獻(xiàn)22篇。并手工檢索各文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)目錄，以免有所疏漏。

1.4 資料提取及質(zhì)量評價由2名評論員獨立對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取與評價，完成后如有差異通過討論解決。如不能統(tǒng)一則由第三方仲裁。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價量表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價，包括隨機(jī)分配方法、方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性及選擇性報告研究結(jié)果5條。完全滿足5項者為A級，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；至少有一項標(biāo)準(zhǔn)未描述則為不清楚或部分滿足，為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中等；至少有一項標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用Review Manager5.2.1軟件對資料進(jìn)行Meta分析。主要包括異質(zhì)性檢驗、Meta分析、漏斗圖分析，若異質(zhì)性較大則有必要進(jìn)行亞組分析、敏感性分析以檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。首先將資料合并后進(jìn)行卡方檢驗以確定個研究間的異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，則認(rèn)為其同質(zhì)性良好，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，則認(rèn)為其異質(zhì)性較大，進(jìn)一步查找異質(zhì)性來源，必要時進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若仍找不出原因則合并時選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＜0.1而其異質(zhì)性不明確時

則采用描述性分析。對計量資料采用平均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量；對計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為合并統(tǒng)計量。該研究均計算95%可信區(qū)間（95%CI）。依據(jù)療效指標(biāo)、干預(yù)手段、療程長等的差異考慮進(jìn)行亞組分析；排除差異性較大的研究進(jìn)行敏感性分析，以驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)過程輸入關(guān)鍵詞后，初檢文獻(xiàn)277篇（英文34篇，中文243篇）。初篩22篇。閱讀全文后排除16篇，最終納入6篇[14-19]RCT，共408例DCM患者。選擇納入文獻(xiàn)過程如表1。納入文獻(xiàn)皆報告了患者基線情況，組間無差別（圖1）。實驗組在對照組常規(guī)西醫(yī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物（洋地黃、氫氯噻嗪片、螺內(nèi)酯、倍他樂克、硝酸異山梨酯等同時吸氧、低鹽、靜臥及消除病因）治療基礎(chǔ)上聯(lián)合炙甘草湯加味，其多為《傷寒論》原方加黃芪、茯苓、附子、丹參等，每日一劑，分兩次口服。全部文獻(xiàn)觀察了臨床療效性指標(biāo)：計數(shù)資料有NYHA分級、癥狀計分法結(jié)合治療指數(shù)、衛(wèi)生部1993年制 定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》；計量資料有超聲心動圖（UCG）各項指標(biāo)（包括左室射血分?jǐn)?shù)LVEF、左室舒張末內(nèi)徑LVIDD、左室質(zhì)量指數(shù)LVMI等）、6分鐘步行距離（6MWT）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、心胸比等。部分[14,16,17,19]試驗觀察了不良反應(yīng)（胃腸道及肝腎損傷）病例，王慶高[17]報告了再入院率，病死率（表1）。

2.2 偏倚風(fēng)險評價 納入的6個試驗中，2個[17,18]試驗采用了隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組，其余試驗均未報告隨機(jī)分組方法；6個試驗均不清楚是否應(yīng)用分配隱藏及盲法，有無選擇性報告結(jié)果；均未報道脫落病例（表2）。

2.3 療效性及安全性

2.3.1 總有效性（顯效與有效之和）納入的6個試驗中，有3個[14,16,19]采用衛(wèi)生部1993年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對療效進(jìn)行評價，異質(zhì)性檢驗表明異質(zhì)性較大（P=0.12，I2=53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，提示炙甘草湯加味能顯著改善心功能分級及臨床癥狀（RR=1.38，95%CI：1.07～1.78）（圖2）。該異質(zhì)性較大，故其來源可能與樣本量大小有關(guān)，除去小樣本的孔祥奇[19]，顯示同質(zhì)性較好（P=0.57，I2=0%），敏感性分析結(jié)果較為穩(wěn)定（RR=1.85，95%CI：1.06～3.23）。另3個試驗[16,18,19]采用治療指數(shù)對療效進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗同質(zhì)性良

好（P=0.37，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果提示同上（RR=1.29，95%CI：1.11～1.49）（圖3）。

2.3.2 LVEF及LVIDD的改善3個試驗[14,16,17]使用LVEF作為療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗同質(zhì)性良好（P=0.72，I2=0%）；2個試驗[16,17]使用LVIDD作為療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗同質(zhì)性良好（P=0.91，I2=0%）。我們采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行兩亞組的合并。結(jié)果顯示炙甘草湯加味可改善心肌收縮能力即增加DCM患者左室射血分?jǐn)?shù)[MD=4.46（2.93～6.00）]，減少左室舒張末期內(nèi)徑[MD=2.45（0.77～4.68）]（圖4）。

2.3.3 NYHA分級的改善3個試驗[14,15,18]在治療前后對DCM患者NYHA分級進(jìn)行對比。異質(zhì)性檢驗同質(zhì)性良好（P=0.71，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果提示炙甘草湯加味可顯著改善DCM患者YNHA分級[RR=1.54（1.25～1.91）]（圖5）。

2.3.4 再入院率僅1個試驗[17]報告了再入院率，結(jié)果顯示兩組無顯著差異[RR=0.33（0.11～1.04）]，但樣本數(shù)量較少，需更多試驗進(jìn)行驗證。

2.3.5 關(guān)于療效的其他指標(biāo)黃群艷[12]試驗還提示炙甘草湯加味可顯著改善DCM患者心胸比[MD=4.30（1.20～7.40）]及6分鐘步行距離[MD=141.00（136.13～145.87）]（圖6，圖7）。左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）是美國超聲學(xué)會（AIUM）推薦的心功能評價公式，是研究左室重構(gòu)的傳統(tǒng)方法。血中B型鈉尿肽（BNP）水平與LVMI存在較強(qiáng)的相關(guān)性，當(dāng)心衰患者因心肌細(xì)胞損傷，纖維化及負(fù)性肌力作用所致的心臟收縮能力愈差，則其LVMI愈高[20]。王慶高[17]通過對DCM患者治療前后LVMI的比較，提示炙甘草湯加味可顯著降低左室質(zhì)量指數(shù)[MD=23.43（13.73～33.13）]（圖8）。

DCM患者心肌收縮力下降，心肌纖維化嚴(yán)重，其纖維化的主要表現(xiàn)是Ⅰ型、Ⅲ型膠原水平升高[21]，同時PCⅢ又參與Ⅲ型膠原的合成，故PCⅢ可反應(yīng)心肌纖維化程度。此外DCM患者心肌細(xì)胞中連接Ⅰ、Ⅲ型膠原的LN顯著增高[22]。莫云秋[18]通過觀察DCM患者治療前后PCⅢ、LN的改變得出炙甘草湯加味可顯著降低其含量[MD=38.25（18.02～58.49）]（圖9）。

2.3.6 安全性分析納入的6個研究4個[14,16,17,19]試驗描述了血壓、心率、血常規(guī)、心電圖、肝腎功

能等檢查及不良反應(yīng)，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。王慶高[4]報告了病死率，治療組2例（6.5%），對照組4例（12.9%），無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.5（0.10～2.53）]（圖10）。生存質(zhì)量均未報告，漏斗圖顯示不對稱（圖11），提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

通過系統(tǒng)評價，炙甘草湯加味具有改善心功能等級及臨床癥狀、增強(qiáng)運(yùn)動耐力、提高左室射血能力，縮小左室舒張末期內(nèi)徑、降低患者心胸比、降低BNP水平、改善心肌纖維化程度的作用。王慶高[17]比較了實驗組3個月與12個月時臨床療效、LVEF、LVIDD及LVMI等推測炙甘草湯加味治療時間愈長則收效愈明顯。但對于血壓、心率、心室重構(gòu)及左室容積等的影響本次納入的文獻(xiàn)報告較少，尚需更多臨床試驗進(jìn)一步觀察。

針對DCM的治療，中西醫(yī)都在進(jìn)行積極探索。西醫(yī)從免疫及基因方面入手，如患者靜脈注射免疫球蛋白，近期LVEF即有明顯增加[23]。將含有編碼MCP-1和IP-10受體基因位點的DNA片段導(dǎo)入實驗大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能一定程度上阻止疾病進(jìn)展和動物死亡[24]。近年來干細(xì)胞移植成為終末期DCM患者的熱點治療手段。自體骨髓干細(xì)胞移植近期能顯著改善左心室收縮功能[25]。在2005年5月，心臟再同步化治療（CRT）被列入歐洲心臟病學(xué)會慢性心力衰竭診斷與治療指南中[26]，臨床實驗觀察CRT的植入改善了DCM患者心肌纖維化程度[27]。雖然這些探索取得了令人鼓舞的成績，但其遠(yuǎn)期療效及安全性尚不明確，目前也只是處于科研階段，尚未得到廣泛認(rèn)可。而在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用炙甘草湯加味顯示出一定優(yōu)越性，在當(dāng)前治療窘境中給臨床醫(yī)生帶來新思路，從整體論治、宏觀地認(rèn)識該疾病。

此外在評價過程中，發(fā)現(xiàn)以下問題值得臨床試驗重視和改進(jìn)：①療程缺乏規(guī)范化，納入病例時病程差異較大存在選擇偏倚；②隨機(jī)方法需闡明，釋放脫落病例需報告，湯劑施用盲法較困難或可改為膠囊劑、糖衣包被片劑，等以提高Cochrane分級；③文獻(xiàn)小樣本、陽性結(jié)果居多，可能存在發(fā)表偏倚，可信度欠提高；④炙甘草湯加味偏于“氣陰兩虛型”心衰，未能準(zhǔn)確覆蓋陽氣亦衰者，需仔細(xì)斟酌方劑配伍以利于推廣。

綜上，炙甘草湯加味能夠改善擴(kuò)張型心肌病患者臨床癥狀，有改善遠(yuǎn)期心臟功能結(jié)局的趨勢。受納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，以上結(jié)論有待開展更多高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照臨床試驗予以進(jìn)一步的驗證。

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A Meta-analysis on curative effect and safety of modified Zhigancao Tang on dilated cardiomyopathy

LIU Hai-feng, JU Jing, DU Wu-xun, YAN Yan. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300000, China. Corresponding author: DU Wu-xun, E-mail: cnduwux@163.com

ObjectiveTo review the curative effect and safety of modified Zhigancao Tang on dilated cardiomyopathy.MethodsThe data were retrieved with computer and manual retrieval, and given a Meta-analysis by using RevMan5.2.5 software.ResutlsThere were 6 randomized controlled trials (RCT) included involving 408 patients with dilated cardiomyopathy. The results of Meta-analysis showed that the curative effect of routine Western therapy combining modified Zhigancao Tang was better than that of routine therapy （RR=1.38，95%CI：1.07～1.78、RR=1.29，95%CI：1.11，1.49）. LVEF increased MD=4.46，95%CI：2.93～6.00）, LVEDd decreased MD=2.45，95%CI：0.77～4.68）, NYHA grading was improved（RR=1.54，95%CI：1.25～1.91）, cardio-thoracic proportion decreased （MD=4.30，95%CI：1.20～7.40）, 6MWT increased （MD=141.00，95%CI：136.13～145.87）, LVMI was improved （MD=23.43，95%CI：13.73～33.13）, and myocardial fibrosis was relieved （MD=38.25，95%CI：18.02～58.49）. The influence of routine Western therapy combining modified Zhigancao Tang on blood pressure, heart rate, ventricular remodeling and left ventricular volume were required more clinical trials for further observation. There were no adverse reactions observed in 2 groups, and fatality rate had no statistical significance between 2 groups（RR=0.5，95%CI：0.10～2.53）.ConclusionModified Zhigancao Tang can relieve the clinical symptoms and has a trend of improving long-term heart function ending in patients with dilated cardiomyopathy.

Modified Zhigancao Tang; Modified Fumai Tang, Dilated cardiomyopathy; Meta-analysis

R542.2

A

1674-4055(2015)05-0614-05

2015-04-25）

（責(zé)任編輯：張靈）

300000 天津,天津中醫(yī)藥大學(xué)(劉海峰,鞠靜,閆巖);天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科(杜武勛)

杜武勛,E-mail:cnduwux@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.09