參附注射液輔助治療擴張型心肌病有效性及安全性系統(tǒng)評價

賈秋蕾，胡元會，宋慶橋，杜柏，李可，李偲偲

? 循證理論與實踐 ? 論著 ?

參附注射液輔助治療擴張型心肌病有效性及安全性系統(tǒng)評價

賈秋蕾，胡元會，宋慶橋，杜柏，李可，李偲偲

目的系統(tǒng)評價參附注射液聯(lián)合西藥對擴張型心肌病的心功能及生活質量改善的有效性與安全性。方法檢索CNKI、萬方、CBM、維普、PubMed、EMbase、Clinical trails、Cochrane臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫，收集參附注射液治療擴張型心肌病的隨機對照試驗，按納入和排除標準由2名評價者獨立選擇文獻、提取資料，交叉核對并進行方法學質量評估，采用Rev-Man5.3軟件進行統(tǒng)計分析。共納入8個隨機對照試驗，共536名受試者。結果Meta分析結果顯示：參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥治療后，擴張型心肌病NYHA心功能分級改善的有效率（RR=1.25，95%CI：1.15～1.35，P＜0.00001）優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)組；左室射血分數(shù)（LVEF）（MD=6.28，95%CI：3.29～9.27，P＜0.0001）高于對照組；左室舒張末期內徑（LVEDd）（MD=-4.07，95%CI：-5.85～-2.28，P＜0.00001）低于對照組；腦鈉肽（BNP）（MD= -132.38，95%CI：-205.66～-59.10，P=0.0004）低于對照組；6min步行試驗（MD=35.86，95%CI：17.95～53.77，P＜0.0001）高于對照組；心率（MD=-4.91，95%CI：-7.27～-2.55，P＜0.0001）低于對照組。納入的8個研究中，有2個研究觀察了不良反應，1個研究報告有不良反應。結論在常規(guī)治療基礎上加用參附注射液可改善擴張型心肌病患者的心功能指標，因大部分研究未對參附注射液的安全性進行觀察，故未能作出藥物安全性方面的可靠分析。由于本系統(tǒng)評價納入研究樣本量小且質量較低，增加了本次系統(tǒng)評價結論產生偏倚的風險，因此參附注射液治療擴張型心肌病療效和安全性需要更多高質量臨床試驗加以證實。

參附注射液；擴張型心肌病；系統(tǒng)評價；Meta分析

擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是指左室擴大或左右雙心室擴大伴有心肌收縮功能障礙，最終演變?yōu)槌溲孕牧λソ叩男?/p>

肌疾病。其臨床主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭、心律失常，甚至猝死[1]。我國擴張型心肌病的發(fā)病率為19/10萬[2]，見于各年齡段，20～50歲高發(fā)，5年病死率為15%～50%[3]，給社會和家庭帶來嚴重負擔?，F(xiàn)有研究表明，擴張型心肌病的發(fā)病機制與遺傳因素、病毒的持續(xù)感染及自身免疫有關。對于該病的治療，首先要處理的是改善心功能，以ACEI和β受體阻滯劑減少心肌損害和延緩病情發(fā)展，并且合理使用利尿劑，必要時使用洋地黃等正性肌力藥物。對于重癥晚期者可采用雙心室同步起搏改善心功能或者心臟移植治療[4]。

參附注射液源于中醫(yī)經(jīng)典方劑“參附湯”，由紅參、黑附子經(jīng)科學加工提煉而成，保留了參附湯中有效成分人參皂苷、烏頭類生物堿等[5]，具有回陽益氣救脫之功?，F(xiàn)代藥理研究顯示，參附注射液能抑制交感神經(jīng)活性[6]、阻斷RAAS[7]、能顯著增加血管灌流量、改善微循環(huán)[8]、改善心肌能量代謝[9]、并能抗凋亡[10]、抗炎[11]等作用，臨床上已廣泛用于治療擴張型心肌病，但臨床效果尚缺乏系統(tǒng)性評價研究。本研究就參附注射液輔助治療擴張型心肌病的隨機對照試驗進行系統(tǒng)分析，評價參附注射液在治療擴張型心肌病的有效性和安全性，為擴張型心肌病的臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索及篩選采用計算機檢索的方法，檢索自建庫至2015年3月16日國內公開發(fā)表的文獻，中文以“擴張性心肌病”、“擴張型心肌病”、“參附”為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫；英文以“Shenfu injection”、“dilated cardiomyopathy”檢索Medline 數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫及Clinicaltrails。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準①研究對象已確診為擴張型心肌病患者；②試驗設計為隨機對照試驗（RCT）；③干預措施：對照組予西藥常規(guī)治療，包括：ACEI或ARB、利尿劑、β受體阻滯劑、必要時使用洋地黃類等藥物；治療組在對照組用藥基礎上加用參附注射液治療；④結局指標：主要結局指標：①NYHA心功能分級改善情況，②左室射血分數(shù)（LVEF），③左室舒張末內徑（LVEDd），④腦鈉肽（BNP）；次要結局指標：⑤6分鐘步行試驗，⑥心率（HR），⑦生活質量，⑧不良反應事件。

1.2.2 排除標準①未設對照組或組間無可比性；②對重復發(fā)表或雷同的文獻，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇；③數(shù)據(jù)存在明顯錯誤且不能被糾正者。

1.3 資料提取與質量評價[12]由兩名研究者對文獻進行篩選、資料提取和質量評價。根據(jù)文獻類型、研究對象臨床特點和干預措施，分別閱讀題目和摘要進行初篩，排除肯定不相關文獻，收集所有可能相關和肯定相關的研究，進入全文方法學篩選過程，信息不全者與作者聯(lián)系。資料提取內容包括研究者、研究類型、患者特征、治療方法、測量指標等。質量評價根據(jù)Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估表進行評價，包括隨機分組方法、分組方案隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。意見不一致時請第三名人員評估。

1.4 統(tǒng)計學分析采用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，異質性檢驗使用I2檢驗，若無臨床異質性使用固定效應模型的算法合并效應值（P＞0.1，I2＜50%），若異質性較大，則查找原因，去除對研究影響較大的研究后進行比較；若不能找出原因，則采用隨機效應模型或描述性分析，檢驗結果在森林圖中列出。二分類數(shù)據(jù)采用比值比（RR），連續(xù)性數(shù)據(jù)采用加權均數(shù)差（MD），兩者均以95%CI表示。發(fā)表偏倚情況采用漏斗圖進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢出114篇，按照納入標準，通過閱讀標題和摘要，剔除重復及明顯不符合的文獻，最終納入8個RCTs[13-20]。文獻篩選流程及結果（圖1）。

2.2 療效比較分析

2.2.1 納入研究的基本情況共納入8個RCTs，包括536例患者，其中試驗組273例，對照組263例。均為隨機對照試驗,均觀察了NYHA心功能分級改善的臨床療效；7篇[13,15-20]文獻比較了LVEF

改善情況，3篇[15,17,18]比較LVEDd改善情況，4篇[14,15,17,20]比較參附注射液對BNP的影響，2篇[14,20]比較6分鐘步行試驗結果；4篇[15-17,19]比較HR；1篇[20]文獻采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評估了生活質量，2篇[16,19]文獻觀察了不良反應發(fā)生情況，所有納入文獻均顯示兩組患者的基線一致（表1）。

2.2.2 納入研究的干預措施8個RCTs均以西藥常規(guī)＋參附注射液為治療組干預措施，以西藥常規(guī)作為對照組干預措施。其中3個RCTs[13,16,18]參附注射液用量為60 ml；4個RCTs[14,15,17,20]參附注射液用量為50 ml；1個RCT[19]參附注射液用量為2 ml/ kg。6個RCTs[13-18]參附注射液使用療程為14 d；2個RCTs[19,20]參附注射液使用療程為10 d。丹參多酚酸鹽注射液配液以250 ml 5%GS或0.9%NS配制（表2）。

2.2.3 納入研究質量評價根據(jù)Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估表進行評價，納入的8篇文獻均隨機分組為治療組與對照組，且兩組患者的基線資料均一致，其中1篇[14]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，1篇[20]按數(shù)字隨機方法將患者按時間先后隨機分組，其余6篇文獻[13,15-19]均未交代隨機序列生成方法；8篇文獻均未報道盲法、隨機序列隱藏；1個研究[17]中治療組和對照組各出現(xiàn)1例死亡，未做意向性分析，其余文獻均無不完整結局，納入文獻均無選擇性報告（圖2，3）。

2.2.4 療效評價

2.2.4.1 NYHA心功能分級改善情況8個研究[13-20]均對NYHA心功能分級改善的有效率進行了評價，綜合結果顯示：各組間異質性較?。≒=0.7，I2=0%），采用固定效應模型，治療組治療擴張型心肌病NYHA心功能分級改善的有效率90.81%高于對照組72.90%，且二者差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.25，95%CI：1.15～1.35，P＜0.00001），表明在常規(guī)治療的基礎上加參附注射液，NYHA心功能分級改善的有效率可增加17.91%（圖4）。

2.2.4.2 LVEF改善情況7個研究[13,15-20]對治療后LVEF進行比較，綜合結果顯示：各組間異質性較大（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機效應模型，治療組治療后LVEF高于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學意義（MD=6.28，95%CI：3.29～9.27，P＜0.0001）（圖5）。

2.2.4.3 LVEDd改善情況3個研究[15,17,18]對LVEDd

進行了評價，結果顯示：各組間無異質性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應模型，治療組治療后LVEDd低于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學意義（MD=-4.07，95%CI：-5.85～-2.28，P＜0.00001）（圖6）。

2.2.4.4 BNP改善情況4個研究[14,15,17,20]對治療后BNP進行比較，綜合結果顯示：各組間異質性較大（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機效應模型，治療組治療后BNP低于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學意義（MD=-132.38，95%CI：-205.66～-59.10，P=0.0004）（圖7）。

2.2.4.5 6min步行試驗改善情況：2個研究[14,20]對治療后6min步行試驗進行了比較，綜合結果顯示：各組間異質性較大（P=0.02，I2=92%），采用隨機效應模型，治療組治療后6min步行試驗高于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學意義（MD=35.86，95%CI：17.95～53.77，P＜0.0001）（圖8）。

2.2.4.6 心率改善情況：4個研究[15-17,19]對治療后心率進行了比較，綜合結果顯示：各組間異質性較?。≒=0.15，I2=43%），采用固定效應模型，治療組治療后HR低于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學意義（MD=-4.91，95%CI：-7.27～-2.55，P＜0.0001）（圖9）。

2.2.4.7 生活質量改善情況僅1個研究[20]對生活質量的改善進行了評價，治療組治療后MinnLwHFQ評分低于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學意義（MD=-13.00，95%CI：-20.12～-5.88，P=0.0003）（圖10）。

2.2.4.8 不良反應的發(fā)生情況納入的8個研究中，僅有2個研究[16,19]觀察了不良反應的發(fā)生情況，1個研究[16]中未見嚴重不良反應，另1研究[19]報告了治療組有2例患者有輕度口干，1例患者出現(xiàn)上腹部輕度灼熱感，但均能耐受。其余6篇文獻均未提及安全性和不良反應。

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析NYHA心功能分級改善有效率倒漏斗圖顯示左右基本對稱，不存在發(fā)表偏倚（圖11）。敏感性分析逐一刪除各項研究重新合并數(shù)據(jù)，結果仍具有統(tǒng)計學意義，并改用

隨機效應模型進行再分析，結局并未發(fā)生改變，說明結果穩(wěn)定性好。

3 討論

3.1 研究質量分析本系統(tǒng)評價中納入研究的試驗質量普遍較低，主要有以下兩個方面的問題：①缺乏多中心、大樣本的隨機臨床試驗，且無樣本含量的估算。②納入文獻普遍存在僅提及“隨機”字樣，僅一篇文獻描述了隨機方法，一篇文獻描述了一個隨意序列生成過程中的非隨機成分，所有研究均未交待隱匿方案，1篇文獻提及失訪，但未進行意向性分析，文獻質量總體偏低,影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。Meta分析漏斗圖基本對稱，提示各研究無明顯的發(fā)表偏倚。

3.2 研究間的異質性對LVEF、BNP、6min步行試驗進行分析時均發(fā)現(xiàn)研究間異質性較大，探討其來源可能為病情嚴重程度不同和指標計算精確度之間有差異。

3.3 療效分析本系統(tǒng)評價Meta分析的結果顯示，參附注射液對擴張型心肌病的NYHA心功能分級的改善、LVEF、LVEDd、BNP、HR及6 min步行試驗改善的臨床療效均優(yōu)于對照組。但由于納入研究存在治療用藥時間短，無相關終點指標的報道，僅一個研究報道了參附注射液對生活質量的影響，因此無法判斷參附注射液在減少再入院率、死亡率、長期療效及生活質量等方面是否存在差異。

3.4 安全性分析大部分研究未觀察不良反應，1個研究[19]報道使用參附注射液存在不良反應，癥狀較輕、發(fā)生率較低，但不能做出藥物安全性的可靠分析，且納入的臨床報道均是短期研究，其遠期安全性亦不明確。

4 提示

本系統(tǒng)評價分析顯示，就當前所能獲得的臨床證據(jù)，參附注射液對治療擴張型心肌病有較好療效。但鑒于現(xiàn)有研究存在方法學上的缺陷及可能受到各種偏倚的影響，降低了結論的可靠性。故在今后的研究中，需設計合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證其療效；研究中應詳細報告隨機分配序列的產生和隨機方案的隱藏，盡可能地應用盲法與安慰劑對照，應報告樣本含量的估算，詳細報告試驗中病例的退出和脫落情況，并進行意向性分析；應盡可能選擇嚴重心血管事件發(fā)生率、病死率、再入院率等終點指標進行長期隨訪。另外，大部分研究未對參附注射液的安全性進行觀察，未能作出藥物安全性方面的可靠分析，還需在今后的研究中做出詳細評價，為臨床用藥提供參考。

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Systematic review on efficacy and safety of Shenfu Injection in adjuvant treatment of dilated cardiomyopathy

JIA Qiu-lei*, HU Yuan-hui, SONG Qing-qiao, DU Bai, LI Ke, LI Si-si.*Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, 100053 Beijing, China.

ObjectiveTo review systematically the efficacy and safety of Shenfu Injection combining Western drugs for improving heart function and quality of life (QOL) in patients with dilated cardiomyopathy.MethodsThe databases of CNKI, WanFang Database, VIP Database, PubMed, EMbase, Clinicaltrails and CENTRAL were retrieved for collecting the randomized-controlled trails (RCT) about treatment of dilated cardiomyopathy with Shenfu Injection. All RCT were selected by 2 reviewers independently according to inclusion and exclusion criterions, and materials were extracted, checked crossly and given methodological quality evaluation. A Metaanalysis was conducted by using RevMan 5.3 software.ResultsThere were totally 8 RCT included involving 536 subjects. The results of Meta-analysis showed that improvement rate of NYHA grading was better in treatment group than that in control group [RR=1.25, 95%CI: (1.15～1.35), P＜0.00001], LVEF was higher in treatment group than that in control group [MD=6.28, 95%CI: (3.29～9.27), P＜0.0001], LVEDd was lower in treatment group than that in control group [MD=-4.07, 95%CI: (-5.85, -2.28), P＜0.00001], BNP was lower in treatment group than that in control group [MD=-132.38, 95%CI: (-205.66, -59.10), P=0.0004], 6MWD was higher in treatment group than that in control group [MD=35.86, 95%CI: (17.95, 53.77), P＜0.0001] and heart rate was lower in treatment group than that in control group [MD=-4.91, 95%CI: (-7.27, -2.55), P＜0.0001]. Among 8 RCT, adverse reactions were observed in 2 RCT and in 1 RCT report.ConclusionShenfu Injection, based on routine therapy, can improve heart function indexes in patients with dilated cardiomyopathy. As most of studies did not observe the safety of Shenfu Injection, they have not given reliable analysis on the safety. The bias risk of this conclusion is increased because small sample and lower quality of the systematical review, and more high-quality trials are needed to confirm the curative effect and safety of Shenfu Injection.

Shenfu Injection; Dilated cardiomyopathy; Systematic review; Meta-analysis

R542.2

A

1674-4055(2015)05-0609-05

2015-05-03）

（責任編輯：張靈）

100053 北京,中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院(賈秋蕾,胡元會,宋慶橋,杜柏,李可,李偲偲);北京中醫(yī)藥大學(賈秋蕾,李可,李偲偲)

胡元會,E-mail:huiyuhui55@sohu.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.08