替格瑞洛和氯吡格雷在中國(guó)冠心病患者中的相對(duì)安全性研究

謝文劍，謝紅光，陳紹良

? 循證理論與實(shí)踐 ? 論著 ?

替格瑞洛和氯吡格雷在中國(guó)冠心病患者中的相對(duì)安全性研究

謝文劍，謝紅光，陳紹良

目的比較替格瑞洛與氯吡格雷在中國(guó)冠心病患者中的安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2009年7月～2014年11月發(fā)表的有關(guān)替格瑞洛與氯吡格雷治療中國(guó)冠心病患者的對(duì)照研究。分為替格瑞洛組，90 mg 2/日； 氯吡格雷組，75 mg 1/日。在嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，對(duì)符合入選要求的臨床研究進(jìn)行資料提取，數(shù)據(jù)采用RevMan 5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入15篇對(duì)照研究，共計(jì)2091例受試者。Meta分析顯示：替格瑞洛組與氯吡格雷組之間的出血發(fā)生率無(wú)顯著差異（OR=1.31，95%CI：0.92～1.87，P=0.13），但替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組（OR=2.62，95%CI：1.54～4.46，P=0.00004）。結(jié)論在中國(guó)冠心病患者中，替格瑞洛組的出血發(fā)生率與氯吡格雷組相當(dāng)，但呼吸困難的發(fā)生率卻顯著高于氯吡格雷

替格瑞洛；氯吡格雷；冠心??；安全性

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑牟±砩韺W(xué)基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板黏附、聚集和釋放，凝血系統(tǒng)激活，血栓形成，同時(shí)可伴有血管痙攣，引起血管腔明顯狹窄或閉塞?？寡“逅幬镆种蒲“寰奂?，可明顯降低冠心病不良事件發(fā)生率。替格瑞洛（Ticagrelor）是一種新的抗血小板藥物，注冊(cè)商品名為倍林達(dá)（BRILINTA，阿斯利康公司），于2009年7月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2012年11月，替格瑞洛獲得了中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，獲準(zhǔn)在中國(guó)上市。

2009年，PLATO[1]（A study of PlateletInhibition and Patient Outcomes，血小板抑制和患者轉(zhuǎn)歸）研究顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個(gè)月后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低（9.8% vs. 11.7%，P＜0.001）。對(duì)于安全性，在PLATO定義的主要出血（major bleeding）方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組之間無(wú)顯著差異。但替格瑞洛可能導(dǎo)致非冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（coronaryartery bypass grafting，CABG）相關(guān)的大出血增加（4.5% vs. 3.8%，P=0.03）。此外，呼吸困難在替格瑞洛組更常見（13.8% vs. 7.8%，P＜0.001），0.9%患者因呼吸困難中斷替格瑞洛治療。值得注意的是，在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組中亞裔受試者分別僅占5.8%和6.0%。為此，本研究比較了中國(guó)冠心病患者中替格瑞洛與氯吡格雷的安全性，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型所有針對(duì)替格瑞洛與氯吡格雷治療冠心病安全性比較的對(duì)照研究。語(yǔ)種限于中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象中國(guó)冠心病患者，入選患者符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）、WHO或中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組給予替格瑞洛，劑量為90 mg 2/日；對(duì)照組給予氯吡格雷，劑量為75 mg 1/日。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)安全性指標(biāo)：出血和呼吸困難的發(fā)生率。出血指標(biāo)未區(qū)分主要出血、次要出血和輕微出血。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)患者有出血史、凝血功能障礙或活動(dòng)性出血，重復(fù)報(bào)告，個(gè)案報(bào)道，動(dòng)物試驗(yàn)或體外試驗(yàn)，劑量不明或不符，計(jì)算有誤或無(wú)法計(jì)算發(fā)生率的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略檢索Cochrane Library、PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）。收集2009年7月～2014年11月公開發(fā)表的有關(guān)替格瑞洛與氯吡格雷治療冠心病安全性比較的對(duì)照研究。以英文關(guān)鍵詞“Ticagrelor + CHINA/BRILINTA + CHINA”檢索Cochrane圖書館、MEDLINE，以“替格瑞洛/倍林達(dá)”為中文關(guān)鍵詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選由兩名作者單獨(dú)閱讀文題和摘要后剔除重復(fù)文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物試驗(yàn)、非中國(guó)人群，細(xì)讀全文后進(jìn)一步按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，出現(xiàn)意見不同時(shí)經(jīng)討論決定，不能達(dá)到一致時(shí)，請(qǐng)第三方參與決定。

1.4 數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取包括研究的樣本量、隨訪時(shí)間、出血與呼吸困難發(fā)生情況。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、退出/失訪情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用RevMan 5.3.5軟件進(jìn)行分析。先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)P＞0.1，I2＜50%，認(rèn)為多個(gè)研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.1，I2＞50%，認(rèn)為多個(gè)研究間具有異質(zhì)性，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，若仍無(wú)法消除異質(zhì)性的資料，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分類變量采用比值比（OR）作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（CI）。采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)137篇，其中英文6篇，中文131篇。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，剔除不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終選取15篇合格文獻(xiàn)[2-16]，共2091例受試者。受試者服用替格瑞洛或氯吡格雷后隨訪時(shí)間為7～180天（表1）。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)11項(xiàng)研究[1-5,7-9,11,12,14]均提及是隨機(jī)研究，其中有5項(xiàng)[3,5,11,12,14]描述了隨機(jī)的生成方法，其余[6,10,13,15]為非隨機(jī)研究。15項(xiàng)研究[2-16]均未失訪。表1總結(jié)了納入研究的一般情況及其質(zhì)量評(píng)估。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 出血發(fā)生率的比較15項(xiàng)研究[2-16]報(bào)道了出血發(fā)生率。替格瑞洛組與氯吡格雷組的出血發(fā)生率分別為7.2%和5.7%；因各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性（χ2=6.36，P=0.93；I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組的出血發(fā)生率之間無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.31，95%CI：0.92～1.87，P=0.13；圖1）。但是，替格瑞洛組[3]中有1例因顱內(nèi)出血而死亡的患者，在氯吡格雷組中無(wú)死亡病例。

2.3.2 呼吸困難發(fā)生率的比較9項(xiàng)研究[4,6,8-10,12-15]報(bào)道了呼吸困難發(fā)生率。替格瑞洛組與氯吡格雷組的呼吸困難發(fā)生率分別為6.5%和2.4%；因各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性（χ2=2.66，P=0.91，I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組（OR=2.62，95%CI：1.54～4.46，P=0.00004；圖2）。

2.3.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析對(duì)出血和呼吸困難發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果都呈對(duì)稱的倒置漏斗圖（圖3，圖4），表明無(wú)顯著發(fā)表偏倚。改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，結(jié)果并無(wú)顯著改

變，表明其結(jié)果穩(wěn)定性好。

3 討論

本文通過(guò)系統(tǒng)收集和比較，評(píng)價(jià)了2091例中國(guó)冠心病患者常規(guī)服用替格瑞洛或氯吡格雷后的藥物安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的出血發(fā)生率與氯吡格雷相當(dāng)，但呼吸困難的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷。

15項(xiàng)研究中[2-16]報(bào)道的出血事件有：顱內(nèi)出血、消化道出血、痰中帶血、血尿、鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑等。

Bergmeijer 等[19]在2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議上報(bào)道：304例患者從荷蘭St. Antonius醫(yī)院出院后經(jīng)過(guò)至少1個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)有19例（7.2%）因?yàn)楹粑щy而提前停止使用替格瑞洛，改用其它抗血小板藥物。這一比例遠(yuǎn)高于PLATO[1]研究中的0.9%。本文中有9項(xiàng)研究[4,6,8-10,12-15]報(bào)道了呼吸困難發(fā)生率，替格瑞洛組與氯吡格雷組的呼吸困難發(fā)生率分別為6.5%和2.4%，均低于PLATO[1]研究中的結(jié)果。除了1項(xiàng)研究[4]說(shuō)明是一過(guò)性呼吸困難外，其余研究未作進(jìn)一步說(shuō)明。

替格瑞洛所致呼吸困難的主要機(jī)制與血中腺苷濃度增加有關(guān)。Bonello等[20]將60例急性冠脈綜合征（ACS）患者隨機(jī)分為替格瑞洛組與氯吡格雷組，檢測(cè)血漿中腺苷濃度、腺苷脫氨酶濃度、紅細(xì)胞攝取腺苷的水平、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平在兩組間的差異；結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與氯吡格雷相比，替格瑞洛通過(guò)抑制紅細(xì)胞攝取腺苷而增加血漿中腺苷濃度。腺苷的藥理作用是作用于腺苷受體，降低竇性心律、減慢房室結(jié)傳導(dǎo)、收縮氣道平滑肌。腺苷刺激氣道平滑肌收縮或痙攣，可導(dǎo)致呼吸困難。

抗血小板藥物治療后的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），通常包括全因死亡（或心源性死亡）、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)，有的還包括支架內(nèi)血栓。它們的定義在不同的臨床試驗(yàn)之間不盡一致。在2007年，Cutlip等[17]建議為了避免引起混淆而不采用這一定義。2008年Kip等[18]對(duì)MACE作為復(fù)合終點(diǎn)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)因MACE定義不同而導(dǎo)致結(jié)果和結(jié)論的顯著差異；因此建議，當(dāng)期望獲得復(fù)合研究終點(diǎn)時(shí)不應(yīng)使用MACE這一術(shù)語(yǔ)，而應(yīng)分開構(gòu)建單獨(dú)的安全性和有效性指標(biāo)。本研究納入的15篇文獻(xiàn)[2-16]也存在同樣問(wèn)題，因而本文未對(duì)其臨床有效性進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。

本文認(rèn)為：基于替格瑞洛較易引起呼吸困難，對(duì)于不能耐受氯吡格雷或者有氯吡格雷抵抗的冠心病患者，替格瑞洛可作為一種備選的抗血小板藥物；而對(duì)同時(shí)患有支氣管哮喘或慢性阻塞性肺?。–OPD）的冠心病患者，應(yīng)用替格瑞洛應(yīng)謹(jǐn)慎。

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Safety of ticagrelor and clopidogrel in Chinese patients with coronary heart disease

XIE Weng-jian*, XIE Hong-guang, CHEN Shao-liang.*Department of Cardiology, Nanjing Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China.

ObjectiveTo compare the safety between ticagrelor and clopidogrel in Chinese patients with coronary heart disease (CHD).MethodsThe databases of PubMed, Cochrane Library, CNKI, WanFang Database, VIP Database and CBM were retrieved with computer for collecting the control studies about ticagrelor and clopidogrel in treatment of Chinese CHD patients from Jul. 2009 to Nov. 2014. The studies were divided into ticagrelor group (90 mg bid) and clopidogrel group (75 mg qd). On the base of strict review on quality, the data was extracted from eligible clinical studies and given a Meta-analysis by using software RevMen 5.3.5.ResultsThere were 15 control studies included involving 2091 patients. The results of Meta-analysis showed that the difference in incidence of bleeding was not significant between ticagrelor group and clopidogrel group (OR=1.31, 95%CI: 0.92～1.87, P=0.13), and incidence of dyspnea was significantly higher in ticagrelor group than that in clopidogrel group (OR=2.62, 95%CI: 1.54～4.46, P=0.00004).ConclusionThe incidence of bleeding is similar in ticagrelor group and clopidogrel group, but incidence of dyspnea is significantly higher in ticagrelor group than that in clopidogrel group in Chinese CHD patients.

Ticagrelor; Clopidogrel; Coronary heart disease; Safety

R541.1

A

1674-4055(2015)05-0593-04

2015-05-15）

（責(zé)任編輯：張靈）

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)資助(BL2013001)

210006 南京,南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)心內(nèi)科(謝文劍,陳紹良);中心實(shí)驗(yàn)室(謝紅光)

陳紹良,E-mail:chmengx@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.04