非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的治療策略

黃子倫蔡榮坤

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·專(zhuān)題述評(píng)·

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的治療策略

黃子倫＊＊蔡榮坤＊

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的致病機(jī)制及治療方法尚未定論，局部缺血導(dǎo)致視神經(jīng)的視盤(pán)水腫，進(jìn)而引發(fā)惡性循環(huán)的缺血及視神經(jīng)梗死。所有的內(nèi)、外科治療策略都是對(duì)如何降低視神經(jīng)的水腫、發(fā)炎，來(lái)保護(hù)視神經(jīng)及視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞免于死亡。本文探討文獻(xiàn)上數(shù)種療法的循證醫(yī)學(xué)。最近有關(guān)缺血性視神經(jīng)病變的動(dòng)物模型研究也可提供珍貴的臨床前試驗(yàn)結(jié)果，將有助于臨床處理。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2015，15：152-154)

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是老年人最常見(jiàn)的視神經(jīng)疾病[1]。NAION的致病原因包括夜間低血壓、血管自動(dòng)調(diào)節(jié)失能、血管阻塞、局部視神經(jīng)擁擠、靜脈功能不足等[2]。有文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道NAION并無(wú)血栓的病理變化，而與全身疾病較有關(guān)的則是糖尿病與高血壓。臨床上，NAION的典型特征是非疼痛性視力模糊伴隨視盤(pán)蒼白、水腫或出血[5]，而視野缺損有約2/3為下半水平視野缺損。

由于NAION并不是致死性疾病，臨床病理組織相當(dāng)少見(jiàn)，因此建立一個(gè)可信賴(lài)的動(dòng)物模型來(lái)探討其致病機(jī)制及治療就越顯重要。目前已有文獻(xiàn)[6-11]報(bào)道，建立了NAION動(dòng)物模型，包括大白鼠及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物等?？v然動(dòng)物模型與臨床所見(jiàn)的NAION致病機(jī)制不同，但是最靚的研究[12-13]顯示，這兩者在視神經(jīng)軸索的病理表現(xiàn)及電生理的變化是相同的。

1 全身類(lèi)固醇治療

美國(guó)一個(gè)針對(duì)眼科醫(yī)師調(diào)查NAION的治療方式問(wèn)卷顯示，約有10 %醫(yī)師選擇使用口服類(lèi)固醇，而有19%醫(yī)師選擇靜脈注射脈沖類(lèi)固醇[14]。而Hayreh等[15]研究顯示，口服大劑量類(lèi)固醇的治療對(duì)初始視力<0.3及病發(fā)2周以?xún)?nèi)的NAION患者有治療效果。一般NAION的視盤(pán)水腫會(huì)在6～8周自動(dòng)緩解[16]，而使用口服類(lèi)固醇可較快速改善視盤(pán)水腫[15]。但這個(gè)研究雖然有治療組及對(duì)照組，可惜不是隨機(jī)分配的前瞻性研究，因此遭到不少質(zhì)疑。隨后另一針對(duì)27例NAION患者所做的非同時(shí)性研究，卻顯示大量類(lèi)固醇治療組并無(wú)顯著益處，反而有類(lèi)固醇治療所引發(fā)的并發(fā)癥[17]。因此，全身應(yīng)用類(lèi)固醇對(duì)NAION的治療效果尚無(wú)定論。我們實(shí)驗(yàn)室也利用AION動(dòng)物模型證實(shí)了及時(shí)的脈沖類(lèi)固醇治療有效，不僅提高了視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞的存活率，降低了視神經(jīng)的炎性反應(yīng)，更在視覺(jué)誘發(fā)波的檢查上證實(shí)了類(lèi)固醇治療可以保存視功能[18]。該臨床前試驗(yàn)雖然證實(shí)類(lèi)固醇在動(dòng)物模型中有治療效果，但臨床上NAION患者都是老年人，而且每個(gè)患者的血管狀態(tài)、梗死的嚴(yán)重性，開(kāi)始治療的時(shí)間均不同。因此在解讀這些研究時(shí)，須先了解兩者的差異性，不能直接認(rèn)定在動(dòng)物模型中有效，臨床上就有效。因此，我們目前的建議是，在臨床上每一例NAION患者須先作全身心血管的健康評(píng)估，再與患者討論類(lèi)固醇治療的效果與風(fēng)險(xiǎn)，在取得患者同意后，可作為治療的一種選擇。至于判斷是否有效，我們則需要更多的循證醫(yī)學(xué)報(bào)告來(lái)拼起完整的圖片，例如哪些患者會(huì)對(duì)類(lèi)固醇治療有效，哪些情況下可能無(wú)效。

2 玻璃體注射曲安奈德

由于曲安奈德玻璃體注射已廣泛用于治療眼內(nèi)的炎性疾病，也較少引發(fā)全身類(lèi)固醇治療的并發(fā)癥，因此文獻(xiàn)上也有許多零星的病例報(bào)告顯示這種治療方法對(duì)某些NAION患者有效，但也有無(wú)效的報(bào)道[19-22]。我們也曾遇到1例已發(fā)病4周且視力進(jìn)行性惡化的NAION患者，與其討論治療選擇及可能有青光眼、白內(nèi)障及感染的并發(fā)癥后，他選擇接受曲安奈德玻璃體注射。結(jié)果2周后視力改善，1個(gè)月后視野缺損也改善；6個(gè)月的追蹤顯示視力正常，視野缺損縮小，但是視神經(jīng)仍然萎縮。因此我們整理了一份6例患者的治療報(bào)告[23]，在追蹤6個(gè)月后，3例患者視力改善，但只有 1例患者視野缺損改善。因此，曲安奈德玻璃體注射對(duì)NAION的療效也尚無(wú)定論。該問(wèn)題需要前瞻性的隨機(jī)研究才能回答，或許這個(gè)治療在不同患者會(huì)有不同效果的原因，也與全身類(lèi)固醇的情況相同，是疾病的多因性及表現(xiàn)多樣性所致。而且若要注射則須注意曲安奈德玻璃體注射可能導(dǎo)致的眼部并發(fā)癥。

3 玻璃體注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

玻璃體注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以降低眼內(nèi)VEGF的訊號(hào)途徑，因此被認(rèn)為可有效降低視盤(pán)水腫[24]。文獻(xiàn)上雖然有零星的病例報(bào)道顯示，玻璃體注射抗VEGF對(duì)某些NAION患者有效[24-25]，但是也有小型臨床試驗(yàn)顯示無(wú)效[26-27]。由于VEGF也具有神經(jīng)保護(hù)功能，因此它在治療NAION時(shí)所扮演的角色還不明朗。我們研究室證實(shí)玻璃體注射抗VEGF對(duì)AION的動(dòng)物模型并無(wú)保護(hù)效果(投稿中)。

4 其他神經(jīng)保護(hù)藥物

左旋多巴(levodopa)曾經(jīng)報(bào)道有效，但并不是一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[28]，而且其統(tǒng)計(jì)方法被質(zhì)疑[29]，也有研究[30]報(bào)道無(wú)效。局部滴眼0.2%的酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)對(duì)急性NAION患者并無(wú)療效[31]。促紅細(xì)胞生成素的玻璃體注射對(duì)31例NAION患者(無(wú)對(duì)照組)的試驗(yàn)顯示，87%有視力改善，但是視野無(wú)改善[32]。一項(xiàng)以玻璃體注射QPI-1007(合成caspase-2 siRNA)的第一期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，治療可以改善視力，但是視野及神經(jīng)纖維層的萎縮并無(wú)改善[33]?？偟膩?lái)說(shuō)，NAION的臨床治療策略還有待研究。

5 AION動(dòng)物模型的建立與應(yīng)用

由于NAION并非致死性疾病，因此臨床研究組織取得困難，加上前瞻、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在NAION研究中并不易，因此，建立動(dòng)物模型來(lái)探討致病機(jī)制及試驗(yàn)藥物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可能會(huì)帶來(lái)新的治療方向[34]。而鼠類(lèi)及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物AION模型利用光動(dòng)力治療的原理已經(jīng)建立[6-11]。文獻(xiàn)上對(duì)AION動(dòng)物模型有保護(hù)效果的包括局部滴眼的酒石酸溴莫尼定[35]、αB-crystallin[36]、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)[37]、大量類(lèi)固醇[18]以及前列腺素J2(PGJ2)[38]等。在這些臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有效，若能降低NAION的炎性反應(yīng)及減少視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞的凋零死亡，則視覺(jué)功能就能保存。我們?cè)诮庾x這些數(shù)據(jù)時(shí)，也需考慮動(dòng)物模型與臨床應(yīng)用的差異性。

6 結(jié)語(yǔ)

NAION治療標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，臨床上眼科醫(yī)師除了看到眼部的疾病外，也應(yīng)該針對(duì)患者做血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，再給患者建議治療選項(xiàng)及風(fēng)險(xiǎn)，而動(dòng)物模型及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究或許可以找到新的治療策略。

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(本文編輯 諸靜英)

慈濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所 花蓮 970;＊佛教慈濟(jì)綜合醫(yī)院眼科研究中心 花蓮 970；＊＊亞?wèn)|紀(jì)念醫(yī)院眼科 新臺(tái)北 220

蔡榮坤(Email: rktsai@tzuchi.com.tw)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.002

2015-02-05)