以視神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的原發(fā)性干燥綜合征眼部特征分析

田國紅 孫興懷 李夢瑋 呂良敬

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·神經(jīng)眼科專題·

以視神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的原發(fā)性干燥綜合征眼部特征分析

田國紅 孫興懷 李夢瑋 呂良敬＊

目的 觀察原發(fā)性干燥綜合征(SS)患者視神經(jīng)病變的臨床特征。方法 病例回顧性分析。納入2013年8月～2014年12月間以視神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀隨后確診為原發(fā)性SS的患者，對其臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果 入組患者共12例，其中女性10例、男性2例；年齡中位數(shù)為46歲(27～60歲)。受累眼共18眼，其中單眼受累6例，雙眼先后發(fā)病5例，1例為雙眼反復(fù)發(fā)病。病程中位數(shù)為7.5個月(1個月～10年)。最佳矯正視力從無光感至0.6，治療后9眼視力提高3行以上。視野缺損主要為彌漫性及水平/弓形損害。所有病程>3個月的受累眼顯示視盤各象限神經(jīng)纖維層變薄，黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體減低。2例患者血液水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性。頭顱/眼眶磁共振成像顯示急性期視神經(jīng)信號強(qiáng)化。結(jié)論 原發(fā)性SS患者視神經(jīng)病變損害較重，眼部臨床表現(xiàn)多樣，可能涉及血管炎的急、慢性缺血與炎性浸潤病理機(jī)制。 (中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：170-174)

視神經(jīng)病變；干燥綜合征，原發(fā)性；視神經(jīng)脊髓炎；水通道蛋白4抗體

干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)是一種累及全身外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性結(jié)締組織病，因主要侵犯淚腺，故以眼和口的干燥為主要臨床特征。目前發(fā)現(xiàn)SS與中樞神經(jīng)系統(tǒng)視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)、免疫性視神經(jīng)病等關(guān)系極為密切。新近國內(nèi)魏世輝等[1]大樣本視神經(jīng)炎患者的臨床流行病學(xué)調(diào)查資料顯示超過35%的患者同時合并自身抗體異常且符合結(jié)締組織病的診斷中，近8%的患者符合SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，國內(nèi)很多學(xué)者[2-3]報道了SS與NMO共病。我們總結(jié)歸納了因視力下降首診眼科，隨后各項檢查符合SS診斷的患者12例，并且從視功能角度對臨床特征進(jìn)行了總結(jié)歸納，并對發(fā)病機(jī)制提出了假說。

1 資料與方法

1.1 資料 納入2013年8月～2014年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院神經(jīng)眼科門診首診為視神經(jīng)炎患者，隨后各項全身檢查符合SS。該研究經(jīng)過醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者入組前均簽署書面知情同意書。通過回顧病史資料及進(jìn)行相關(guān)輔助檢查予以確診。①急性視神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ONTT研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：急性視力下降、視野缺損、色覺障礙；單眼患者存在相對性瞳孔傳入障礙(relative afferent pupillary defect, RAPD)。頭顱/眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)顯示急性期視神經(jīng)信號強(qiáng)化，且排除占位性病變。血液學(xué)檢查排除乙肝、梅毒、結(jié)核等感染性疾病。本研究未設(shè)定入組年齡限制及是否使用過激素治療。②原發(fā)性SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2002年國際SS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。③排除標(biāo)準(zhǔn)：患者拒絕簽署知情同意書或臨床資料欠完整者。

1.2 方法 收集入組患者的相關(guān)資料。①臨床資料包括：人口學(xué)特征、病程、單雙側(cè)眼、發(fā)作次數(shù)。②視功能相關(guān)的臨床檢查：最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼底視盤形態(tài)相干光斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)、靜態(tài)Humphrey視野、動態(tài)Goldmann視野。③血液學(xué)相關(guān)檢查包括：血沉(ESR)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)，類風(fēng)濕因子(RF)，抗O(ASO)，抗核抗體(ANA)，可提取核抗原(ENA)，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)，梅毒甲苯胺紅血清試驗(TRUST)及梅毒螺旋體特異性抗體(TPPA)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)。④頻域OCT掃描方法：使用RTvue-100 4.0.7.5版(Optovue Inc., Fremont, CA)進(jìn)行視盤和黃斑區(qū)OCT掃描。本研究根據(jù)3D Disc和ONH掃描得出的各象限厚度分別計算顳側(cè)(316°～45°)，上方(46°～135°)，鼻側(cè)(136°～225°)，以及下方(226°～315°)4個象限的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度。黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(ganglion cell complex，GCC)厚度根據(jù)GCC掃描程序計算出的上半和下半GCC厚度，取其平均值納入統(tǒng)計。⑤影像學(xué)檢查：頭顱/眼眶MRI加增強(qiáng)掃描。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)資料均采用SPSS 19.0(IBM Corp, Armonk, New York, USA) 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析處理。對計量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)性分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 入組患者共12例，其中女性10例、男性2例，年齡中位數(shù)為46歲(27～60歲)。受累眼共18眼，其中單眼受累6例，雙眼先后發(fā)病5例，雙眼反復(fù)發(fā)作1例，本組無雙眼同時發(fā)病患者。病程1個月～10年，中位數(shù)7.5個月(表1)。所有患者發(fā)病時均為急性視力下降；但在10例患者中，伴轉(zhuǎn)眼痛的僅2例，余8例不論單眼或雙眼先后/反復(fù)發(fā)作時均無明顯的眼痛及轉(zhuǎn)眼痛。1例患者(病例9)病程中出現(xiàn)左側(cè)上、下肢麻木及無力。

表1 患者人口學(xué)特征、視力、視野及影像學(xué)檢查

注：OD：右眼；OS：左眼；FC：數(shù)指視力；LP：光感；NLP：無光感

發(fā)病時BCVA：無光感(NLP)2眼，光感(LP)2眼；視力≤0.05為7眼；視力0.1～0.3為3眼，視力≥0.5為4眼。激素沖擊治療后視力最佳提升為0.9， 最后一次隨訪視力提高3行為11例。2例NLP患者均恢復(fù)至0.01。

2.2 血液學(xué)檢查 10例患者中ANA均為陽性，滴度為 1∶100～1∶1 000，其中5例SSA抗體(SSa)陽性，1例SSB抗體(SSb)陽性，6例兩者均為陽性。3例患者血液AQP4抗體升高(正常值為≤5 RSR U/mL)。5例患者ESR增高，7例患者RF增高(表2)。10例患者中5例完成唇腺活檢者均報告小葉內(nèi)腺泡萎縮伴淋巴細(xì)胞浸潤。

表2 患者血液免疫學(xué)指標(biāo)特征

注：ANA：抗核抗體；SSa，SSb：干燥綜合征A抗體，B抗體；AQP4：水通道蛋白4抗體；ESR：血沉；RF：類風(fēng)濕因子

2.3 視野檢查特征 12例患者均完成了視野檢查，其中6例完成了Humphrey視野檢查，4例完成了Octopus視野檢查，2例視力<0.05的患者完成了Goldmann視野檢查。視野異常的類型包括彌漫性缺損、水平及弓形上/下方視野缺損、中心視野缺損。其中5例患者6眼表現(xiàn)為水平及弓形的視野缺損(圖1)。

2.4 RNFL及黃斑GCC厚度 在9例完成視神經(jīng)OCT檢查的患者中，我們統(tǒng)計了病程>3個月共11眼視盤各象限RNFL的平均厚度。視盤顳側(cè)、上方、鼻側(cè)及下方4個象限的RNFL分別為：51.36±20.86、93.55±47.20、97.41±54.04、56.59±33.58。黃斑GCC平均厚度為69.95±12.76。

圖1. 患者(病例7)為雙眼先后視力下降，左眼病程2年，右眼1個月。眼底左眼視盤蒼白，血管變細(xì)；右眼輕度充血、水腫；視野雙眼均為水平或弓形視野缺損；眼眶MRI示急性期的右側(cè)視神經(jīng)后部明顯強(qiáng)化；視盤OCT左眼RNFL較正常彌漫性變薄，黃斑GCC減少

2.5 頭顱MRI檢查 所有患者均完成了頭顱及眼眶的MRI及增強(qiáng)掃描。7例伴有1個月內(nèi)復(fù)發(fā)的急性病程患者視神經(jīng)信號明顯強(qiáng)化；1例雙眼先后發(fā)病患者(病例9)發(fā)現(xiàn)延髓背側(cè)脫髓鞘病灶(圖2)，與臨床肢體麻木及四肢腱反射亢進(jìn)一致。在距最后一次發(fā)作病程>3個月的患者中3例視神經(jīng)變細(xì)，信號未見異常；2例視神經(jīng)及信號均未見異常。

圖2. 患者(病例9)延髓背側(cè)的脫髓鞘改變，與肢體麻木、無力的臨床表現(xiàn)一致

3 討論

SS雖然是一種以主要累及外分泌腺為主的自身免疫性疾病，但可伴隨廣泛的多系統(tǒng)損害。神經(jīng)系統(tǒng)損害中除了周圍神經(jīng)病變，腦、腦神經(jīng)、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)也常有侵及。新近也有文獻(xiàn)[6]報道了8例國內(nèi)SS患者出現(xiàn)視神經(jīng)炎的臨床特征。我們總結(jié)歸納了12例以視神經(jīng)病變?yōu)槭自\的SS患者，著重觀察了視力、視野及預(yù)后、視神經(jīng)影像學(xué)改變及RNFL的變化。

3.1 以急性視力下降為首診表現(xiàn) 本組SS病例均累及視神經(jīng)且均為急性起病，但多數(shù)患者不伴有典型特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎(idiopathic demyelinated optic neuritis，IDON)樣的眼痛及眼球轉(zhuǎn)動性疼痛。病例2患者急性期表現(xiàn)為視盤周邊出血，與典型視神經(jīng)炎的脫髓鞘機(jī)制不同(圖3)。病例10患者雖然為急性發(fā)病，但來診時表現(xiàn)出視盤蒼白、萎縮，表明在此之前已經(jīng)存在潛在的視神經(jīng)損害病變(圖4)。視野檢查中半數(shù)患者表現(xiàn)為水平或上/下弓形視野缺損，這種較特征性的視野表現(xiàn)在前部缺血性視神經(jīng)病變中最為常見(圖1)。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[7-8]發(fā)現(xiàn)血管炎性機(jī)制是SS患者發(fā)病的主要假說之一。本組部分患者發(fā)病機(jī)制同樣符合急性前部視神經(jīng)血管炎(病例2)或后部視神經(jīng)，甚至其他供應(yīng)視網(wǎng)膜血管的血管炎機(jī)制，以及長期慢性缺血基礎(chǔ)之上的急性失代償發(fā)作(病例10)。

圖3. 患者(病例2)右眼急性期視盤出血，F(xiàn)FA(26 s)顯示視盤滲漏，出血遮蔽

圖4. 患者(病例10)雙眼先后急性無痛性視力下降，右眼病程2年，左眼20 d，但雙眼視盤均明顯蒼白，視網(wǎng)膜動脈數(shù)量明顯減少，血管纖細(xì)

3.2 AQP4抗體陽性者視功能預(yù)后差 本組患者中3例除ANA及SS特征性指標(biāo)異常外，尚合并AQP4抗體增高。這一NMO特異性的標(biāo)志性抗體與結(jié)締組織病的關(guān)系極為密切[9-10]。但3例患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害尚局限在單側(cè)和雙側(cè)視神經(jīng)，無脊髓炎受累的表現(xiàn)，因此無法確診為NMO。但依據(jù)Wingerchuk等[11]2006年NMO分類可以歸類為NMO譜系疾病(NMO-SD)。該3例患者4眼治療后，僅1眼視力提高3行以上，也印證了AQP4抗體增高與視力預(yù)后不佳相關(guān)。1例延髓出現(xiàn)病灶的患者血液AQP4抗體檢查為陰性，可能與抽血檢查的時間處于病程的緩解期有關(guān)。由于AQP4抗體陽性患者視力預(yù)后不佳，且容易反復(fù)，累及對側(cè)眼、脊髓、腦內(nèi)其他部位，因此需要密切隨訪這類患者，尤其應(yīng)關(guān)注脊髓病變的早期癥狀及疾病的演化，適當(dāng)加強(qiáng)免疫治療[12]。

3.3 RNFL的變化可作為疾病預(yù)后及進(jìn)展的預(yù)測 SS患者罹患視神經(jīng)炎或NMO，其RNFL的變化可以作為疾病預(yù)后及進(jìn)展的預(yù)測。該組SS患者病程3個月后的視神經(jīng)OCT結(jié)果顯示，各象限及黃斑GCC厚度較正常明顯減低。我們另一項正在進(jìn)行的臨床觀察同樣顯示SS患者及非NMO視神經(jīng)炎患者NRFL雖然較正常值有不同程度的降低，但降低的程度并不如確診NMO組患者明顯。本組部分患者的GCC在未受累眼或者疾病急性期即顯示出變薄，說明SS潛在的系統(tǒng)性損害發(fā)生在視功能受損之前。

3.4 激素及免疫治療在該組SS患者中的作用 本組患者對激素沖擊治療的反應(yīng)較好，但由于SS為全身系統(tǒng)性疾病，后續(xù)的免疫治療尤為重要。所有患者目前均口服中低劑量的潑尼松，輔助治療SS的免疫抑制藥物。

[1] Li H, Zhang Y, Yi Z, et al. Frequency of autoantibodies and connective tissue diseases in chinese patients with optic neuritis[J]. PLoS One, 2014,9(6):e99323.

[2] 陳靜炯，許丹，趙玉武. 原發(fā)性干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病臨床分析及文獻(xiàn)回顧[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013,13(5):441-446.

[3] 喬琳, 羅妍, 張麗麗,等.原發(fā)性干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎11例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2014,18(5):354-356.

[4] Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr, et al. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group[J]. N Engl J Med,1992,326(9):581-588.

[5] Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sj?gren′s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis, 2002,61(6):554-558.

[6] Tang WQ, Wei SH. Primary Sj?gren's syndrome related optic neuritis[J]. Int J Ophthalmol, 2013,6(6):888-891.

[7] Tobón GJ, Pers JO, Devauchelle-Pensec V,et al. Neurological disorders in primary Sj?gren's syndrome[J]. Autoimmune Dis,2012:645967.

[8] Scofield RH. Vasculitis in Sj?gren's syndrome[J]. Curr Rheumatol Rep, 2011,13(6):482-488.

[9] Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al. Neuromyelitis optica and non organ-specific autoimmunity[J]. Arch Neurol, 2008,65(1):78-83.

[10] Wingerchuk DM, Weinshenker BG. The emerging relationship between neuromyelitis optica and systemic rheumatologic autoimmune disease[J]. Mult Scler, 2012,18(1):5-10.

[11] Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J]. Neurology, 2006,66(10):1485-1489.

[12] Iyer A, Elsone L, Appleton R, et al. A review of the current literature and a guide to the early diagnosis of autoimmune disorders associated with neuromyelitis optica[J]. Autoimmunity, 2014,47(3):154-161.

(本文編輯 諸靜英)

Primary Sj?gren syndrome presenting as optic neuropathy

TIAN Guo-hong， SUN Xing-huai， LI Meng-wei， Lü Liang-jing＊

Department of Ophthalmology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China

TIAN Guo-hong, Email: valentian99@hotmail.com

Objective To evaluate the clinical features of visual function in primary Sj?gren syndrome patients presenting as optic neuropathy. Methods Retrospective study. Patients presenting as optic neuropathy then diagnosed as primary Sj?gren syndrome were recruited from August 2013 to December 2014 in neuro-ophthalmology division. Demographics and clinical features as well as blood test, visual field, brain/orbital magnetic resonance imaging (MRI) and optic disc spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) were analyzed. Results Twelve patients with 18 eyes were evaluated. The median age of the group was 46 years (27～60 years), in which only 2 male were involved. Among them, 6 patients showed unilateral attack, 5 showed sequential attack one eye after another and one patient got several times relapse of bilateral eyes. The median course of disease was 7.5 months(10 years to 1 month). Best corrected visual acuity varied from no light perception to 0.6 and improved three lines in 9 eyes after steroids treatment. The patterns of visual field showed diffused and altitudinal/arcuate defects. The thickness of the optic disc nerve fiber layer and macular ganglion cell were decreased in OCT in all eyes after 3 months′ follow-up. Three patients were found serum aquaporin 4 antibodies positive combined with other autoimmune antibodies. The optic nerves were enhanced in MRI during the acute stage of the attacks. Conclusions Optic neuropathy in Sj?gren syndrome patients showed diverse clinical features which might involved the acute and chronic ischemic of the vasculitis, as well as the inflammatory infiltration pathophysiology. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:170-174)

Optic neuropathy; Sj?gren syndrome, primary; Neuromyelitis optica; Aquaporin 4-immunoglobin G

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031；＊上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科 上海 200001

田國紅(Email：valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.005

2015-03-09)