不同年齡兒童膿毒癥的免疫和病原

許巍

不同年齡兒童膿毒癥的免疫和病原

許巍

膿毒癥是全球兒童死亡的首要原因。兒童膿毒癥的診斷和處理原則多數(shù)來源于成人的研究，其實兒童膿毒癥在很多方面具有其獨特性。不同年齡的兒童各項生理指標(biāo)不同，不同階段具有不同的免疫功能，感染的病原體也因年齡而不同，甚至疾病死亡的高危因素也不盡相同。本文描述了兒童膿毒癥當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷兒童膿毒癥需要考慮到患兒免疫狀態(tài)、可能病原體以及致使病情危重或者增加死亡風(fēng)險的因素。

膿毒癥/免疫學(xué)； 膿毒癥/病因?qū)W； 兒童

膿毒癥仍然是世界各地嬰幼兒死亡的最常見原因。肺炎是兒童膿毒癥最常見的原因，全球每年兒童肺炎患兒15.6千萬，其中15.1千萬在發(fā)展中國家[1]。病原與機體免疫相互作用對疾病走向十分關(guān)鍵，膿毒癥時，病原誘發(fā)機體免疫損傷可導(dǎo)致機會感染增加病死率。膿毒癥作為較為嚴(yán)重感染狀態(tài)已經(jīng)為大多數(shù)學(xué)者和臨床醫(yī)生所共識，根據(jù)2005年多國專家發(fā)表在Pediatric Critical Care Medicine上的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，似乎診斷膿毒癥也不是困難。其實，在臨床中由于不同年齡的兒童在生理功能、免疫狀態(tài)、病原的流行病學(xué)以及臨床死亡高危因素等的不同，診斷和治療膿毒癥還是存在很多問題。以下就這幾個方面談一些個人看法。

1 認(rèn)識兒童膿毒癥的定義

兒科醫(yī)生在診斷“膿毒癥”時，下意識認(rèn)為患者感染很重，機體可能過度反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏、低血壓和(或)呼吸衰竭；其實，一些臨床診斷“化膿性扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、蜂窩組織炎或支氣管炎”等的患兒，病情相對穩(wěn)定，感染出現(xiàn)時機體可能并未發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)或者導(dǎo)致重要臟器功能障礙。對照2005年國際會議對兒童膿毒癥共識，這些患兒都可以診斷膿毒癥。

簡要地說，兒童膿毒癥必須有確定的感染或者可疑感染存在，伴有機體對感染反應(yīng)的表現(xiàn)即全身炎癥反應(yīng)綜合征(systematic inflammation response syndrome，SIRS)。嚴(yán)重膿毒癥要求有重要器官功能的異常。膿毒性休克伴有心血管功能障礙并且不能通過早期液體復(fù)蘇而糾正。這些定義旨在早期識別膿毒癥而得到早期干預(yù)，目標(biāo)是阻止感染的進(jìn)一步擴散，防止威脅生命的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的發(fā)生。隨著對膿毒癥認(rèn)識的深入，原有的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能已經(jīng)不能滿足臨床需要，各國專家進(jìn)一步探討如何制定膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)更科學(xué)更符合臨床實踐，2014年最新版的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)醞釀成型，可能在2015年年底或者2016年年初正式公布，較原有診斷標(biāo)準(zhǔn)，SIRS在診斷中的地位下降，而感染基礎(chǔ)上合并有序貫臟器功能障礙(sequential organ failure assessment，SOFA)診斷膿毒癥。目前尚無針對性并且特異性和敏感性均十分理想的兒童膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

兒童和成人膿毒癥定義的不同之處主要在于不同年齡兒童生理指標(biāo)正常值范圍不同，器官功能異常的實驗室指標(biāo)也不同。兒童通過極快速的心率增加心臟輸出量，可以長時間維持而不導(dǎo)致心肌缺血。和成人相比，兒童低血壓的發(fā)生更晚，一旦出現(xiàn)，預(yù)示著心血管功能的不可逆損失[3]。所以，應(yīng)制定合適的指南在休克代償期即給予干預(yù)以防止病情發(fā)展至失代償期而導(dǎo)致患兒死亡。出現(xiàn)肢體濕冷、毛細(xì)血管再充盈時間延長，不管患兒是否接受液體復(fù)蘇都應(yīng)診斷為膿毒性休克，處理按照危及生命的失代償期休克，需要血管活性藥物維持[3-4]。盡管目前還缺乏對包含所有臨床結(jié)果的膿毒癥定義的嚴(yán)格研究，但是一些數(shù)據(jù)仍然支持早期識別和治療膿毒癥可以減少危及生命的膿毒癥患兒的死亡[4]。

2 發(fā)育中的免疫反應(yīng)

兒童的免疫系統(tǒng)處于發(fā)育中，各年齡段兒童免疫特點不盡相同，可以視嬰幼兒及低年齡兒童為相對免疫缺陷狀態(tài)，但是也不能一概而論。兒童的先天性和獲得性免疫功能與成人是截然不同的，至青春期免疫系統(tǒng)才發(fā)育成熟。盡管在膿毒癥發(fā)病早期表現(xiàn)為發(fā)熱、休克和高代謝狀態(tài)，以促炎反應(yīng)為主，但機體的抗炎反應(yīng)也同時開始發(fā)揮作用。當(dāng)機體遭受創(chuàng)傷或燒傷時，白細(xì)胞中與固有免疫相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，而與適應(yīng)性免疫相關(guān)的基因表達(dá)則下調(diào)[5]。這種固有免疫的過度激活將導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)的持續(xù)存在，從而引起相應(yīng)器官功能障礙。如該反應(yīng)長期持續(xù)存在，則可導(dǎo)致膿毒癥患者死亡率上升。近期的研究結(jié)果表明，膿毒癥患者的死亡往往跟免疫系統(tǒng)被抑制密切相關(guān)[6]。免疫功能的不完善一方面抗炎能力明顯不足，炎癥不容易局限，比較容易導(dǎo)致全身播散性感染，這可能是兒童比成人更容易發(fā)生感染的免疫基礎(chǔ)，早期累及多個系統(tǒng)及器官；另一方面，這種繼發(fā)于免疫反應(yīng)參與的多器官功能障礙(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)的發(fā)生比例可能會下降。臨床中筆者體會到，小嬰幼兒較易發(fā)生血行感染，進(jìn)而累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者導(dǎo)致侵襲性肺炎、關(guān)節(jié)炎等，甚至發(fā)生休克，年長兒卻更容易出現(xiàn)MODS。

從相對無菌的子宮內(nèi)到充滿復(fù)雜多變的微生物環(huán)境，嬰兒乃至兒童的免疫功能面臨隨時挑戰(zhàn)?？梢哉J(rèn)為新生兒是極度免疫妥協(xié)的人群，先天性和獲得性免疫反應(yīng)均很低下，這優(yōu)勢在于，這種相對的免疫抑制使得新生兒無菌的皮膚和腸道中可以定植正常菌落而不引起過度的免疫反應(yīng)。新生兒的吞噬細(xì)胞對抗原相關(guān)分子模型(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的反應(yīng)遠(yuǎn)低于成人，降低其吸附和游走能力，炎癥細(xì)胞因子前體產(chǎn)生減少，給獲得性免疫細(xì)胞的抗原呈遞也明顯減少[7]。自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK)細(xì)胞毒性較低，補體水平僅是成人的10%～70%[8]。

年幼兒的獲得性免疫同樣是抑制的。和成人相比，盡管T細(xì)胞水平明顯升高，但它們的功能卻相對低下，主要是由于白細(xì)胞介素2(interleukin 2，IL-2)的產(chǎn)生很少。γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)產(chǎn)生減少使得輔助性CD4+T細(xì)胞體液免疫功能低下，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞活性低下。盡管B細(xì)胞數(shù)量也不少，但是缺乏免疫記憶，多數(shù)僅產(chǎn)生免疫球蛋白IgM，對莢膜多糖反應(yīng)低下。2歲時獲得性免疫反應(yīng)會大大提高，甚至多數(shù)可以達(dá)到成人的水平，但是免疫能力直到青春期后才會達(dá)到成人水平。

免疫功能相對缺陷的嬰兒以及部分幼兒對各種病原體導(dǎo)致的嚴(yán)重感染的易感性大大增加，特別是對病毒和莢膜類細(xì)菌的感染。2歲以下的嬰幼兒很容易引起嚴(yán)重病毒感染，部分原因是由于IFN-γ產(chǎn)生減少，機體不能檢測到病毒復(fù)制以及細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞反應(yīng)低下[9]。

生后6個月內(nèi)嬰兒體內(nèi)的中和抗體主要是通過胎盤從母體獲得(主要是IgA和IgG)，所以提倡育齡婦女接種疫苗以覆蓋可以導(dǎo)致嬰兒時期嚴(yán)重感染的病原。另外，使用莢膜蛋白結(jié)合疫苗(protein-polysaccharide conjugate vaccines，PPCV)可以刺激嬰兒免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對莢膜多糖病原體如流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌等產(chǎn)生保護(hù)性免疫球蛋白。這種疫苗甚至可以改變鼻咽部的帶菌狀態(tài)，有益于整個人群。但是病毒類疫苗特別是流感病毒疫苗還不推薦在6個月以下以及免疫功能低下的2歲以下兒童中使用。

3 兒童膿毒癥流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

雖然經(jīng)濟、社會等條件的不斷改善，美國兒童膿毒癥的發(fā)病率仍然穩(wěn)步上升，1995年膿毒癥患病率為0.056%，2000年為0.063%，2005年升至0.089%[10-12]。新生兒患者上升比例最多。中國兒童基數(shù)較大，膿毒癥仍然是住院患兒的主要疾病，更是PICU中危重患兒的重要疾病，約為20%～50%，病死率也非常高，不同中心20%～60%。但是國內(nèi)尚無大規(guī)模的流行病學(xué)資料。

不同年齡兒童易感病原體不同，根據(jù)各個地區(qū)報道，流感嗜血桿菌或者肺炎鏈球菌仍然是細(xì)菌類中最常見的病原體，其次有大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷白菌、溶血性鏈球菌等，其他還有表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、嗜麥芽窄單胞菌和鮑曼不動桿菌等[13-15]。

新生兒晚期膿毒癥，最常見的細(xì)菌病原體為B組鏈球菌和腸道革蘭陰性桿菌，特別是大腸埃希菌。嚴(yán)格執(zhí)行圍生期預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)可以減少B組鏈球菌相關(guān)膿毒癥。百日咳桿菌可引起小嬰兒嚴(yán)重疾病，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性屏氣、呼吸暫停、發(fā)紺和心動過緩，出現(xiàn)呼吸衰竭和肺動脈高壓患兒病死率很高。B型流感嗜血桿菌是5歲以下兒童膿毒癥的常見病原體，也是全球兒童高病死率且可預(yù)防的疾病之一，由于疫苗的使用發(fā)達(dá)國家兒童的患病率明顯下降[16]。肺炎鏈球菌仍是兒童肺炎住院的首要病原，7價和13價疫苗的使用減少了其侵襲性感染的76%[17]。

發(fā)達(dá)國家嬰幼兒嚴(yán)重膿毒癥也經(jīng)常分離培養(yǎng)出奈瑟菌屬，腦膜炎雙球菌引起菌血癥，嬰幼兒期和青春期出現(xiàn)兩個感染高峰。腦膜炎雙球菌菌血癥常發(fā)生在既往健康的兒童，突然發(fā)熱、嘔吐、頭疼、注意力不集中和嚴(yán)重的肌痛。而經(jīng)典的發(fā)熱、腦膜刺激征和意識改變僅在27%的菌血癥中出現(xiàn)。25%的菌血癥患兒可以發(fā)展為暴發(fā)性華佛綜合征(Waterhaus-Friderichsen)，微血管血栓形成導(dǎo)致組織壞死、皮膚梗塞和出血。肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和水痘也可引起暴發(fā)性紫癜。

細(xì)菌病原體還包括金黃色葡萄球菌和A組肺炎鏈球菌(化膿性鏈球菌)引起壞死性肺炎、膿毒癥甚至休克。隨著社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus，MRSA)侵襲性疾病患兒的發(fā)病率的增多，對抗生素的選擇和管理提出了挑戰(zhàn)[18]。腸道桿菌耐藥菌增多，以及條件致病革蘭陰性桿菌(例如假單胞菌、不動桿菌、伯克霍德菌等)，使得感染患兒的治療更加困難。好在這些病原菌感染多發(fā)生在院內(nèi)，例如長期住院的患兒有各種留置管類：中心靜脈置管、氣管插管以及免疫抑制患兒[19]。對多次住院或者門診治療的患兒感染也應(yīng)考慮到醫(yī)院感染相關(guān)的病原包括凝固酶陰性葡萄球菌和MRSA。革蘭陰性菌(包括綠膿假單胞菌)和α溶血性鏈球菌導(dǎo)致菌血癥的患兒如果伴有中性粒細(xì)胞減少，病死率大大提高。

嚴(yán)重的病毒感染也可引起和細(xì)菌感染類似的嚴(yán)重表現(xiàn)，雖然兩者感染機制不同，臨床治療原則有差別，但是同樣需要得到重視。病毒感染引起的SIRS甚至MODS等是否可以稱作膿毒癥還有爭議，不過既然病毒感染同樣可以是致命的，筆者認(rèn)為某種程度可稱作膿毒癥。多種病毒可引起膿毒癥，與患兒的年齡和免疫狀態(tài)息息相關(guān)。流感病毒仍然是兒童病毒膿毒癥最常見的病原，住院患兒最多，導(dǎo)致死亡者也最多[20]。副流感病毒定植于上呼吸道，可引起健康兒童喉炎，也可以導(dǎo)致小嬰幼兒或者有免疫功能低下兒童的重癥呼吸道疾病，疾病表現(xiàn)類似于腺病毒感染。毛細(xì)支氣管炎，下呼吸道病毒感染后常見表現(xiàn)，肺氣腫、黏液分泌物增多、喘鳴、肺泡氣腫等，全球1%～2%嬰幼兒受到影響。呼吸道合胞病毒是住院毛細(xì)支氣管炎最常見病原，發(fā)病率很高，甚至喘息發(fā)作十分嚴(yán)重需要收住PICU，只要給予合適的干預(yù)治療預(yù)后較好，病死率很低。另外人偏肺病毒和鼻病毒也是常見住院毛細(xì)支氣管炎患兒病原。危及生命的毛細(xì)支氣管炎和病毒膿毒癥常發(fā)生于早產(chǎn)兒、慢性肺疾病、先天心臟病和原發(fā)免疫缺陷病患兒。23%重癥肺炎患兒常是病毒-細(xì)菌混合感染，更容易導(dǎo)致呼吸衰竭和膿毒性休克[21]。病毒感染患兒更容易合并侵襲性細(xì)菌感染，例如，近來有報道健康兒童流感病毒感染時增加MRSA感染導(dǎo)致的病死率[22]。流感流行期間這種混合感染對患兒是致命性打擊，盡管給予恰當(dāng)?shù)目股刂委?，病死率也很高[23]?；旌细腥镜臋C制是什么還不清楚，在流感病毒-金黃色葡萄球菌混合感染的部分患兒體內(nèi)檢測到更嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴和單核細(xì)胞反應(yīng)能力下降。單純皰疹病毒、腸道病毒和小RNA病毒可引起新生兒嚴(yán)重的病毒膿毒癥。相對免疫功能低下兒童也易受單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和腺病毒的感染。少數(shù)健康兒童患有水痘、麻疹等病毒感染時也可表現(xiàn)為膿毒癥，甚至危及生命。

在國內(nèi)腹瀉病也是引起嬰兒和兒童膿毒癥的主要疾病。保持環(huán)境衛(wèi)生和飲用水衛(wèi)生可以減少腸源性膿毒癥的發(fā)生。輪狀病毒引起的腹瀉很常見，部分小嬰兒可以表現(xiàn)為膿毒癥。筆者在PICU中曾有數(shù)例嚴(yán)重的流行性出血熱病毒感染患兒，表現(xiàn)為重度膿毒癥，伴有MODS以及彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)。在熱帶地區(qū)登革熱病毒、蚊蟲相關(guān)的黃病毒可引起嚴(yán)重膿毒癥，出現(xiàn)DIC[24]。罕見病原還有瘧疾、伯克霍爾德菌等。

當(dāng)患兒存在長時間住院特別是PICU、長時間高強度抗生素應(yīng)用、免疫抑制劑使用或者免疫功能低下、腹部外科手術(shù)以及頻繁有創(chuàng)操作等高危因素時少見病原體也應(yīng)考慮。此時，10%左右的兒童膿毒癥是由真菌特別是念珠菌屬引起的[10]；沙門菌屬常見感染功能性無脾或者營養(yǎng)不良兒童。

值得注意的是雖然微生物檢測技術(shù)日新月異，仍然有75%左右的膿毒癥患兒無法確定病原體。

4 影響兒童膿毒癥病死率的因素

12個月以內(nèi)的嬰兒膿毒癥死亡風(fēng)險很高，主要因為高發(fā)病率和早產(chǎn)狀態(tài)導(dǎo)致的嚴(yán)重病變。和年長兒相比，嬰兒患嚴(yán)重膿毒癥概率最高，不過住院治療后多數(shù)能夠痊愈。成人和動物實驗表明男性患者病死率更高，不過兒童性別對病死率的影響不太顯著[10,25]。惡性腫瘤、慢性呼吸道疾病和慢性心臟功能異常隨著年齡增長不斷增多，也是膿毒癥死亡的相關(guān)因素；膿毒癥住院的年長兒常會伴有基礎(chǔ)疾病或者心肺慢性病史。感染部位也與病死率相關(guān)，心內(nèi)膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)病死率最高(心內(nèi)膜炎21.1%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染17.1%)。不同病原導(dǎo)致預(yù)后不同，真菌、耐藥細(xì)菌(包括MRSA、革蘭陰性桿菌)和院內(nèi)感染病原感染致膿毒癥預(yù)后差[26-27]。系統(tǒng)和重要臟器受累程度以及數(shù)量也與預(yù)后相關(guān)，患兒出現(xiàn)MODS存活率明顯下降。同樣嚴(yán)重程度的膿毒癥，兒童患者的生存率高于成人患者，在一組大型的臨床對照研究中發(fā)現(xiàn)，所有膿毒癥兒童經(jīng)過機械通氣和血管活性藥物的治療病死率為17%左右，而成人患者(部分未接受機械通氣)病死率為26%～34%[28-29]。

根據(jù)非洲國家的數(shù)據(jù)半數(shù)以上的低血壓和失代償性休克患兒死亡，膿毒癥休克代償期患兒7.3%～10.6%的患兒在最初48 h內(nèi)死亡，8.7%～12.2%的患兒在4周內(nèi)死亡；2%幸存患兒有永久后遺癥[30]。關(guān)于發(fā)展中國家兒童膿毒癥的全國性數(shù)據(jù)很少，世界兒童危重癥學(xué)會正努力開始這項工作。收集包括中國兒童在內(nèi)的發(fā)展中國家膿毒癥數(shù)據(jù)有利于膿毒癥定義、診斷、經(jīng)驗性用藥、病情評估以及預(yù)后評價等。

[1] Wiens MO, Kumbakumba E, Kissoon N, et al. Pediatric sepsis in the developing world: challenges in defining sepsis and issues in post-discharge mortality[J]. Clin Epidemiol，2012，4:319-325.

[2] Goldstein B, Giroir B, Randolph A，et al. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics[J]. Pediatr Crit Care Med，2005，6(1):2-8.

[3] Kleinman ME, Chameides L, Schexnayder SM,et al. Pediatric advanced life support: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitationand Emergency Cardiovascular Care[J]. Pediatrics，2010，126(5):e1361-1399.

[4] Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA,et al. Early reversal of pediatric-neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome[J]. Pediatrics，2003，112(4):793-799.

[5] Xiao W, Mindrinos MN, Seok J,et al. A genomic storm in critically injured humans[J]. J Exp Med，2011，208(13):2581-2590.

[6] Monneret G, Venet F, Pachot A, et al. Monitoring immune dysfunctions in the septic patient: a new skin for the old ceremony[J]. Mol Med，2008，14(1-2):64-78.

[7] Prosser A, Hibbert J, Strunk T,et al. Phagocytosis of neonatal pathogens by peripheral blood neutrophils and monocytes from newborn preterm andterm infants[J]. Pediatr Res，2013，74(5):503-510.

[8] Belderbos M, Levy O, Bont L. Neonatal innate immunity in allergy development[J]. Curr Opin Pediatr，2009，21(6):762-769.

[9] Ygberg S, Nilsson A.The developing immune system-from foetus to toddler[J]. Acta Paediatr，2012，101(2):120-127.

[10] Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT,et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States[J]. Am J Respir Crit Care Med，2003，167(5):695-701.

[11] Odetola FO, Gebremariam A, Freed GL.Patient and hospital correlates of clinical outcomes and resource utilization in severe pediatric sepsis[J].Pediatrics，2007，119(3):487-494.

[12] Hartman ME, Linde-Zwirble WT, Angus DC,et al.Trends in the epidemiology of pediatric severe sepsis. Pediatr Crit Care Med，2013，14(7):686-693.

[13] 徐祖龍,張亞明,濮彩虹，等.142例小兒膿毒癥臨床及病原體藥物敏感試驗分析[J].中華傳染病雜志，2012，30(10):630-633.

[14] 王曉敏.十年間兒童膿毒癥117例臨床特點分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014，21(7):440-442.

[15] 謝鶴,王朋朋,李貴才，等.兒童重癥肺炎病原體檢測與診治分析[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014，21(5):281-284.

[16] Watt JP, Wolfson LJ, O'Brien KL，et al. Burden of disease caused by Haemophilus influenzae type b in children younger than 5 years: global estimates[J]. Lancet，2009，374(9693):903-911.

[17] Shibl AM, Memish ZA, Al-Kattan KM.Antibiotic resistance and serotype distribution of invasive pneumococcal diseases before and after introductionof pneumococcal conjugate vaccine in the Kingdom of Saudi Arabia (KSA)[J]. Vaccine，2012，30 Suppl 6:G32-36.

[18] Muhlebach MS, Heltshe SL, Popowitch EB，et al. Multicenter Observational Study on Factors and Outcomes Associated with Various Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Types in Children with Cystic Fibrosis[J]. Ann Am Thorac Soc，2015，12(6):864-871.

[19] Henderson KL, Müller-Pebody B, Wade A,et al. Timing of positive blood samples does not differentiate pathogens causing healthcare-associated from community-acquired bloodstream infections in children in England: a linked retrospective cohort study[J]. Epidemiol Infect，2015，143(11):2440-2445.

[20] Haas J, Braun S, Wutzler P. Burden of influenza in Germany: a retrospective claims database analysis for the influenza season 2012/2013[J]. Eur J Health Econ，2015，[Epub ahead of print].

[21] Michelow IC, Olsen K, Lozano J, et al. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children[J]. Pediatrics,2004,113(4):701-707.

[22] Campigotto A, Mubareka S. Influenza-associated bacterial pneumonia; managing and controlling infection on two fronts[J]. Expert Rev Anti Infect Ther,2015,13(1):55-68.

[23] Chung DR, Huh K. Novel pandemic influenza A (H1N1) and community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureuspneumonia[J]. Expert Rev Anti Infect Ther,2015,13(2):197-207.

[24] Singhi S, Kissoon N, Bansal A. Dengue and dengue hemorrhagic fever: management issues in an intensive care unit[J]. J Pediatr (Rio J),2007,83(2 Suppl):S22-35.

[25] García-Gómez E, González-Pedrajo B, Camacho-Arroyo I. Role of sex steroid hormones in bacterial-host interactions[J]. Biomed Res Int,2013,2013:928290.

[26] Jordan I, Calzada Y, Monfort L, et al. Clinical, biochemical and microbiological factors associated with the prognosis of pneumococcal meningitis inchildren. Enferm Infecc Microbiol Clin,2015, [Epub ahead of print].

[27] Horino T, Sato F, Hosaka Y, et al. Predictive factors for metastatic infection in patients with bacteremia caused by methicillin-sensitiveStaphylococcus aureus[J]. Am J Med Sci,2015,349(1):24-28.

[28] Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis[J]. N Engl J Med,2001,344(10):699-709.

[29] Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al. Drotrecogin alfa(activated) in adults with septic shock[J]. N Engl J Med,2012,366(22):2055-2064.

[30] Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection[J]. N Engl J Med,2011,364(26):2483-2495.

(本文編輯：劉穎)

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院PICU

許巍(1976-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授、副主任醫(yī)師。研究方向：兒童危重癥臨床研究；急慢性肺疾病的機制研究。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.004

R631+.2

B

1674-3865(2015)04-0301-05

2015-07-16)