RUNX3及其調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展

張馨怡，薛辛東

新生兒疾病專欄

RUNX3及其調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展

張馨怡，薛辛東

RUNX3是一重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)，參與肺發(fā)育和肺疾病發(fā)生等多種生物學(xué)過(guò)程。其作用機(jī)制復(fù)雜，涉及到RUNX3的失活及其與TGF-β、Wnt、Claudin-1、Bim1、P21、YAP及DNA修復(fù)蛋白等多種信號(hào)通路和蛋白的相互作用。

肺疾?。?RUNX3基因； 肺發(fā)育； 細(xì)胞因子

在肺發(fā)育過(guò)程中，涉及到許多細(xì)胞因子和信號(hào)途徑的參與，而轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)對(duì)基因進(jìn)行時(shí)空表達(dá)的調(diào)控，發(fā)揮著重要的功能。RUNX3是重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，隨著研究的不斷深入，逐漸認(rèn)識(shí)到RUNX3不僅調(diào)節(jié)肺發(fā)育，而且與某些疾病，如腫瘤、氣道高反應(yīng)性疾病等發(fā)生密切相關(guān)。本文就RUNX3的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及其調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行如下綜述。

1 RUNX3基因的結(jié)構(gòu)和功能

該基因?qū)俎D(zhuǎn)錄因子中的runt結(jié)構(gòu)域家族，是發(fā)育階段基因表達(dá)的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)者。在哺乳動(dòng)物中，RUNX包含3個(gè)基因，即RUNX1、RUNX2、RUNX3，這些成員中均含有高度保守的runt結(jié)構(gòu)域，它們的基因產(chǎn)物都有結(jié)構(gòu)上的相似性，但行使不同的生物學(xué)功能，存在著組織特異性的表達(dá)。人類RUNX3基因位于染色體1p36.1，而鼠的位于4號(hào)染色體。人類的RUNX3全長(zhǎng)約67 kb，含有P1、P2兩個(gè)啟動(dòng)子(兩個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域均含數(shù)個(gè)分離的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn))，6個(gè)外顯子。RUNX3基因的轉(zhuǎn)錄主要由啟動(dòng)子P2操縱，P2位于外顯子2之前，GC含量約64%，其周圍有一個(gè)明顯的CpG島。而鼠的RUNX3是runt結(jié)構(gòu)域家族中最小的成員，也是研究相對(duì)較少的成員，但有重要的生物學(xué)作用。在發(fā)育階段，RUNX3通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)發(fā)揮重要的作用。此外，該基因通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等，參與多種疾病的發(fā)生過(guò)程等。

2 RUNX3與肺發(fā)育

肺發(fā)育過(guò)程中涉及了許多細(xì)胞和分子事件，包括細(xì)胞增殖、凋亡、分化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)等。目前的研究已經(jīng)證實(shí)了RUNX3是肺發(fā)育中的重要影響因素。Lee等[1]研究證實(shí)，和野生型鼠相比，RUNX3陰性的鼠在生后第1天表現(xiàn)出肺泡的異常重構(gòu)，肺泡的異常增生；另外，在RUNX3-/-的細(xì)支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)同時(shí)發(fā)現(xiàn)了具有肺泡上皮標(biāo)志的SPB和細(xì)支氣管上皮標(biāo)記的CC10，表明上皮細(xì)胞分化減弱。

EMT在多細(xì)胞生物體的發(fā)育過(guò)程中起重要作用，涉及到形態(tài)的發(fā)生、組織器官的形成等。有研究證實(shí)RUNX3在肺發(fā)育EMT調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。Lee等[2]研究證實(shí)，和野生型鼠相比，RUNX3陰性的鼠生后第1天，肺泡上皮細(xì)胞標(biāo)記物E-cad表達(dá)明顯下降，而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物Fibronectin表達(dá)明顯增強(qiáng)，同時(shí)也證實(shí)EMT誘導(dǎo)因子(Smad 2、3、4，Slug，Snail和TGF-β1)等表達(dá)明顯增強(qiáng)，提示在RUNX3陰性的鼠肺內(nèi)存在著異常的EMT過(guò)程，導(dǎo)致肺泡發(fā)育異常，該結(jié)果提示，RUNX3通過(guò)對(duì)不同基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制異常的EMT過(guò)程，維持正常肺發(fā)育關(guān)鍵基因。

3 RUNX3與肺疾病

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，RUNX3參與了多種疾病的發(fā)生，而研究較多的是與腫瘤的關(guān)系。越來(lái)越多的研究認(rèn)為，RUNX3是一抑癌基因，在上皮和間質(zhì)型腫瘤侵襲前和侵襲時(shí)，處于后生性的滅活狀態(tài)。肺癌是發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展涉及到多種基因的調(diào)控，其中也包括RUNX3。大量研究證實(shí)，RUNX3的低水平表達(dá)，可促進(jìn)肺癌的發(fā)生和進(jìn)展。Araki等[3]曾對(duì)肺腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RUNX3低水平表達(dá)與不良肺癌分化類型相關(guān)，同時(shí)通過(guò)隨訪，發(fā)現(xiàn)RUNX3表達(dá)水平較高的患者，其5年的存活率較高。也有研究報(bào)道，由于RUNX3基因超甲基化導(dǎo)致RUNX3的表達(dá)缺失，也是促進(jìn)肺癌進(jìn)展的又一原因[4]。

除了與肺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)外，RUNX3也參與了自身免疫反應(yīng)。研究表明，RUNX3調(diào)節(jié)了樹突狀細(xì)胞(DC)趨化因子受體CCR7的轉(zhuǎn)錄弱化。在RUNX3基因敲除鼠，CCR7表達(dá)增加，肺泡DC細(xì)胞向肺部的引流淋巴結(jié)遷移，使激活的DC細(xì)胞在引流淋巴結(jié)聚集，導(dǎo)致哮喘樣特征，因此認(rèn)為RUNX3缺失可以促進(jìn)哮喘的發(fā)生[5]。此外，過(guò)敏性的氣道炎癥反應(yīng)中也涉及到了RUNX3參與，實(shí)驗(yàn)證實(shí)：RUNX3基因敲除鼠出現(xiàn)自發(fā)的嗜酸性細(xì)胞增多癥性肺部炎癥反應(yīng)，發(fā)生氣道重構(gòu)和黏液分泌過(guò)多[6]。也有研究證實(shí)，RUNX3對(duì)肺損傷的修復(fù)功能，對(duì)生后第1天的野生鼠和RUNX3基因敲除鼠分別進(jìn)行激光輻射，誘導(dǎo)肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)與野生型鼠相比，RUNX3基因敲除鼠的肺損傷愈合過(guò)程受到抑制，表現(xiàn)出異常的肺部結(jié)構(gòu)[7]。

4 RUNX3的作用機(jī)制

該基因是一轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，參與了生物體內(nèi)多種生物學(xué)過(guò)程，其功能的發(fā)揮涉及到多種機(jī)制和多種與之相關(guān)的上、下游細(xì)胞因子協(xié)同作用。

4.1 RUNX3的失活與疾病的發(fā)生 RUNX3基因啟動(dòng)子去甲基化、組蛋白修飾、micro-RNA的調(diào)節(jié)、細(xì)胞質(zhì)錯(cuò)位表達(dá)及半合子的缺失等，均可導(dǎo)致表達(dá)失活。4.1.1 RUNX3基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化 DNA甲基化是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的一種重要的表觀遺傳學(xué)方式。由S腺苷甲硫氨酸提供甲基，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下CPG島二核苷酸的胞嘧啶甲基化為5甲基胞嘧啶，基因啟動(dòng)子區(qū)的胞嘧啶甲基化后導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。研究證實(shí)，在許多腫瘤中都存在著RUNX3的低表達(dá)，而RUNX3低表達(dá)的原因主要是RUNX3啟動(dòng)子區(qū)CPG島的超甲基化。如Kang等[8]研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)可以使RUNX3甲基化，致RUNX3的失活，從而促進(jìn)結(jié)腸癌的進(jìn)展。Sato等[9]研究表明，某些肺癌患者中，存在RUNX3的失活，而異常甲基化是其失活的主要機(jī)制。Jiang等[10]發(fā)現(xiàn)，RUNX3的失活在乳腺癌的發(fā)展中起著重要作用，而此基因失活的原因是其啟動(dòng)子的甲基化，并且證實(shí)RUNX3蛋白的表達(dá)水平對(duì)于評(píng)價(jià)乳腺癌的臨床預(yù)后有重要價(jià)值。

4.1.2 RUNX3基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白的甲基化修飾 該修飾方式也屬于表觀遺傳學(xué)范疇，通過(guò)組蛋白甲基化修飾可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，而EZH2在組蛋白甲基化過(guò)程中起重要作用。EZH2是高度保守的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，它靶向作用于基因的啟動(dòng)子區(qū)，并且使組蛋白H3的27位賴氨酸(H3K27)三甲基化，其作用的靶基因其中包括RUNX3等。EZH2可以募集DNA甲基轉(zhuǎn)移酶到RUNX3的啟動(dòng)子區(qū)，使RUNX3的CPG島發(fā)生DNA甲基化[11]。EZH2可以靶向調(diào)節(jié)與發(fā)育相關(guān)的基因(其中包RUNX3)的啟動(dòng)子，使啟動(dòng)子中H3K27殘基的組蛋白H3甲基化，抑制基因轉(zhuǎn)錄[12]。

4.1.3 RUNX3的錯(cuò)位表達(dá) 除了甲基化外，RUNX3也可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)位而失活。在許多腫瘤病例中都發(fā)現(xiàn)了RUNX3的錯(cuò)位表達(dá)現(xiàn)象，如結(jié)直腸癌中，RUNX3的細(xì)胞漿錯(cuò)位表達(dá)和進(jìn)展期的癌癥有關(guān)，而細(xì)胞核內(nèi)RUNX3的表達(dá)和良好的預(yù)后相關(guān)[13]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中也存在著細(xì)胞漿中RUNX3錯(cuò)位表達(dá)[14]。但值得注意的是，RUNX3的細(xì)胞漿定位并不局限于癌癥，一些正常的胃和結(jié)腸上皮細(xì)胞的胞漿內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了RUNX3錯(cuò)位現(xiàn)象[15]。

除了以上情況外，在一些腫瘤中(如肺癌、胰腺癌、胃癌等)，也發(fā)現(xiàn)了RUNX3半合子的缺失[16]，表明RUNX3的下調(diào)可能是進(jìn)展成惡性腫瘤的早期事件，提示該基因具有抑制腫瘤的功能。

4.1.4 MicroRNA與RUNX3 MicroRNA(miRNA)是一類非編碼的小分子RNA，通過(guò)它們的種子序列(5′末端2～8個(gè)核苷酸)和互補(bǔ)序列，與靶向基因mRNA的3′端非翻譯區(qū)結(jié)合，使靶基因mRNA的降解和(或)轉(zhuǎn)錄的抑制，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，參與多種生理病理過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡等。目前認(rèn)為miRNA調(diào)節(jié)約30% mRNA的轉(zhuǎn)錄。Dang等[17]對(duì)肺癌細(xì)胞A549進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)轉(zhuǎn)染miRNA-26a使其過(guò)表達(dá)，可以降低EZH2蛋白的水平，上調(diào)RUNX3蛋白的表達(dá)，并認(rèn)為過(guò)表達(dá)的miRNA-26a靶向調(diào)節(jié)了EZH2的表達(dá)，而EZH2則調(diào)節(jié)了其下游的RUNX3基因。在一些實(shí)體腫瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)了EZH2的過(guò)表達(dá)，并認(rèn)為與miRNA-101的缺失，若導(dǎo)入MiR-101或者敲除EZH2的表達(dá)，即可以減少H3K27的三甲基水平[18]。上述研究提示，miRNA可以通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白甲基化修飾而影響RUNX3的表達(dá)。除此之外，miRNA與RUNX3基因DNA甲基化的關(guān)系也有報(bào)道，一項(xiàng)對(duì)胃癌SUN5細(xì)胞系的研究表明，MiR-130過(guò)表達(dá)能降低RUNX3蛋白的水平，并且與RUNX3的DNA超甲基化狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在RUNX3的3'UTR區(qū)包含著大量的與miRNA結(jié)合位點(diǎn)，提示miRNA還可通過(guò)調(diào)節(jié)DNA甲基化而影響RUNX3的表達(dá)[19]。

4.2 RUNX3基因的主要信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制 盡管目前對(duì)RUNX3分子調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全清楚，但已發(fā)現(xiàn)了一些與RUNX3作用相關(guān)的細(xì)胞因子及信號(hào)途徑，如TGF-β、Wnt、Claudin-1、Bim1、P21、YAP及DNA修復(fù)蛋白等。

4.2.1 RUNX3與TGF-β信號(hào)途徑 TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠觸發(fā)多條信號(hào)途徑，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等，涉及多種病理生理過(guò)程。研究表明，RUNX3對(duì)TGF-β信號(hào)途徑有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，緊密連接相關(guān)蛋白Claudin-1是RUNX3直接的、正向調(diào)節(jié)的靶分子，RUNX3通過(guò)與TGF-β信號(hào)途徑中SMAD蛋白結(jié)合，直接上調(diào)Claudin-1的轉(zhuǎn)錄[20]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，采用TGF-β刺激胃癌細(xì)胞后，RUNX3與SMAD蛋白協(xié)作，直接上調(diào)凋亡前基因Bim1轉(zhuǎn)錄，提高細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p21WAF1的表達(dá)[21]。

4.2.2 RUNX3與Wnt信號(hào)途徑 除了TGF-β途徑，RUNX3也參與Wnt信號(hào)途徑調(diào)節(jié)過(guò)程。有研究表明，Runx3-/-的鼠腸道上皮細(xì)胞出現(xiàn)異常增生現(xiàn)象，可能是由于Wnt信號(hào)途徑的激活和該信號(hào)途徑靶基因(c-Myc和cyclinD1)表達(dá)上調(diào)的結(jié)果[22]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，RUNX3可以和Wnt信號(hào)途徑中的關(guān)鍵分子TGF4及β-catenin形成三元絡(luò)合物，這種絡(luò)合物可以降低與DNA的連接、減少Wnt信號(hào)途徑中靶基因轉(zhuǎn)錄。因此RUNX3有阻斷Wnt信號(hào)途徑的靶基因調(diào)節(jié)作用。

4.2.3 其他途徑 眾所周知，DNA損傷后可以影響細(xì)胞信號(hào)途徑、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞修復(fù)和凋亡過(guò)程，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。同樣，如果細(xì)胞修復(fù)機(jī)制功能失調(diào)，也可以提高疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，有些研究已經(jīng)將RUNX3與不同的DNA修復(fù)機(jī)制聯(lián)系在一起。如DNA錯(cuò)配修復(fù)元件的突變?cè)谀[瘤中頻繁出現(xiàn)，尤其是MLH3和PMS2的缺乏，加速了腫瘤的進(jìn)展，Split(Tle)家族基因-轉(zhuǎn)導(dǎo)素增強(qiáng)子Tle6-like過(guò)度表達(dá)，用以對(duì)抗RUNX3的反式激活能力，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[23]。還有一項(xiàng)研究表明，RUNX3和DNA修復(fù)蛋白Ku70(DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制的主要成員)相互作用，促進(jìn)了DNA的修復(fù)，抑制了腫瘤的發(fā)展[24]。

此外，Yes相關(guān)蛋白屬于癌基因蛋白，是Hippo信號(hào)途徑的核內(nèi)效應(yīng)器，可作為轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子，促進(jìn)細(xì)胞的增殖。早期研究發(fā)現(xiàn)，RUNX3與Yes相關(guān)蛋白相互作用[25]，RUNX3與FOXO3a一起調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)[26]，但RUNX3與Yes相關(guān)蛋白、FOXO3a詳盡調(diào)節(jié)機(jī)制，仍需要進(jìn)一步的研究和證實(shí)。

綜上所述，RUNX3是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)，參與肺發(fā)育和肺疾病發(fā)生等多種生命過(guò)程。其作用機(jī)制復(fù)雜，涉及到RUNX3的失活及其與TGF-β、Wnt、Claudin-1、Bim1、P21、YAP及DNA修復(fù)蛋白等多種信號(hào)通路和蛋白的相互作用。然而，目前對(duì)RUNX3的功能、作用機(jī)制等仍有待于進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯：李志文)

110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(張馨怡)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科(薛辛東)

張馨怡(1983-)，女，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)97級(jí)七年制碩士研究生在讀。研究方向：新生兒疾病。

薛辛東，110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.01.002

R722.19

B

1674-3865(2015)01-0003-04

2014-11-24)