乳腺癌不同放療分割模式的研究進(jìn)展

王 偉綜述，王 捷 審校

(1．廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530021;2．四川省腫瘤醫(yī)院，成都 610041)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年全世界約有120萬婦女發(fā)病，有50萬婦女因乳腺癌而死亡［1］。在歐美等西方國家乳腺癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的首位，在我國雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但近幾年明顯增高，且呈年輕化的發(fā)展趨勢(shì)［2-3］，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。乳腺癌的治療主要是采用手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療為主的綜合治療，其中放療在乳腺癌治療中所占的比例不斷上升，有關(guān)研究顯示術(shù)后乳腺癌行放射治療可以降低患者9%～12%的死亡率及將近70% 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［4-7］，因此放射治療是作為乳腺癌治療的必要手段之一。

乳腺癌的放療主要采用的是常規(guī)分割放療，是最經(jīng)典、最常用的傳統(tǒng)照射模式。然而，近年來隨著對(duì)放射生物學(xué)的研究更加深入，線性二次方程模式在臨床中的廣泛運(yùn)用，很多研究者就意識(shí)到常規(guī)分割的放療技術(shù)并非適用于所有腫瘤的治療，開始探索非常規(guī)分割放療在腫瘤中的應(yīng)用。而早、晚反應(yīng)組織對(duì)分次照射劑量敏感性的變化引起總劑量的差異為應(yīng)用非常規(guī)分割提供了理論基礎(chǔ)［8］?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)就目前研究進(jìn)展做一綜述。

1 乳腺癌常規(guī)分割放療

常規(guī)分割即每天一次，每次劑量 1．8～2．0Gy，每周5次，總共劑量約45～50Gy，若是術(shù)后可在瘤床區(qū)補(bǔ)量約10Gy或者不補(bǔ)量，總共時(shí)間約為6～7周［9-11］，該模式是基于Coutard創(chuàng)立的2Gy/天、每周照射5天分次放療方案的基礎(chǔ)上制定的。這樣的分割模式幾乎對(duì)于每位患者來說都可適用，其目的在于最大可能殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)盡可能保護(hù)周圍正常器官及組織，經(jīng)長期臨床實(shí)踐證明，常規(guī)分割放療基本上可以在控制腫瘤和不造成正常組織嚴(yán)重?fù)p傷兩方面達(dá)到平衡［12-14］。

術(shù)后的常規(guī)分割放療是乳腺癌治療的重要組成部分，有研究顯示術(shù)后放療可以明顯地降低局部腫瘤的復(fù)發(fā)率，提高總體生存，延長患者的生存期。Overgaard等［15］對(duì)1 708名根治術(shù)后的女性乳腺癌患者進(jìn)行報(bào)道，將患者隨機(jī)分為同步放化療組和單純化療組，結(jié)果顯示同步放化療組與單純化療組的局部復(fù)發(fā)率分別為9%和32%，明顯低于單純化療組(P＜0．001);兩組10年無病生存率(DFS)分別為48%和34%，明顯高于單純化療組(P＜0．001)。EBCTCG［16］對(duì)17項(xiàng)關(guān)于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，該研究顯示:保乳術(shù)后的常規(guī)分割放療與單純保乳術(shù)相比能夠明顯地降低10年的局部復(fù)發(fā)率(P＜0．00001)和15年的死亡率(P=0．00005)。說明了放療在乳腺癌術(shù)后的輔助治療地位，術(shù)后常規(guī)分割放療是乳腺癌的基礎(chǔ)治療之一。

常規(guī)分割放療在乳腺癌的治療中也在不斷地發(fā)展，表現(xiàn)在兩個(gè)方面，首先是放療適應(yīng)癥的范圍在擴(kuò)大，從僅適用于早期乳腺癌向局部中晚期乳腺癌的發(fā)展趨勢(shì);其次是放療的技術(shù)和方法更加的成熟先進(jìn)、更加的安全可靠，進(jìn)一步地降低放療過程中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，使常規(guī)分割放療在乳腺癌中的運(yùn)用更加廣泛［17］。例如 Caudrelier等［18］分析了接受常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療的30例Ⅲ期乳腺癌患者，隨訪58個(gè)月后，所有患者在放療過程中都未因發(fā)生副反應(yīng)而終止放療。在急性反應(yīng)方面，表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅，在放療的第3～5周出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級(jí)皮膚反應(yīng)，其中僅有4名患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)，且在放療后2個(gè)星期內(nèi)恢復(fù)。晚期反應(yīng)方面，隨訪1年后行心功能測(cè)試顯示，18例左側(cè)乳腺癌患者中15例沒有出現(xiàn)任何與放療相關(guān)的心功能損壞，6月后對(duì)25例患者行胸部CT掃描顯示僅有7例患者出現(xiàn)輕微肺部放射性炎癥，其他18例無任何異常，無局部復(fù)發(fā)，5年生存率為78%。因此作者認(rèn)為常規(guī)分割模式的調(diào)強(qiáng)放療可以獲得較好的治療效果且不發(fā)生嚴(yán)重的副反應(yīng)，安全可靠。國內(nèi)林清等［19］分析11例乳腺癌椎體轉(zhuǎn)移患者行影像引導(dǎo)下的常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療，隨訪時(shí)間6～13個(gè)月，治療后PR 7例，CR 4例，有效率達(dá)100%，未出現(xiàn)癥狀的反復(fù)，1例出現(xiàn)Ⅰ級(jí)惡心，2例出現(xiàn)Ⅰ級(jí)骨髓抑制，放療后1、3、6個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、心電圖和胸片均未見異常。綜上所述，放療相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步為常規(guī)分割放療在乳腺癌治療中的運(yùn)用和發(fā)展提供了技術(shù)支持。

2 乳腺癌非常規(guī)分割放療的理論基礎(chǔ)

從放射生物學(xué)方面來講，研究分次照射的生物學(xué)原理和照射劑量-生物效應(yīng)的量效關(guān)系是探索不同分割模式放療的生物學(xué)基礎(chǔ)，其中最主要的由4個(gè)“R”的概念［20］解釋，即細(xì)胞放射損傷的修復(fù)(repair of radiation damage)、細(xì)胞周期內(nèi)細(xì)胞時(shí)相的再分布或重新安排(redistribution or reassortment of cells in cycle)、組織的再群體化(組織通過存活細(xì)胞分裂而達(dá)到再群體化)，以前曾稱為再增殖(repopulation of the tissue by division of surviving cells)、乏氧細(xì)胞的再氧合(reoxygenation of hypoxic cells)。根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及線性二次(linear-quadric，LQ)模型，可將正常組織分為早反應(yīng)組織及晚反應(yīng)組織。在放療過程中更新快的屬于早反應(yīng)組織，更新相對(duì)較慢的屬于晚反應(yīng)組織，一般認(rèn)為腫瘤組織屬于早反應(yīng)組織［21］。晚反應(yīng)組織在受照射后的亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復(fù)能力比早反應(yīng)組織強(qiáng)，但增殖能力比早反應(yīng)組織弱。而分次劑量放療主要是影響晚反應(yīng)組織，分次劑量增大時(shí)晚反應(yīng)組織的損傷要明顯于早反應(yīng)組織［21-22］。因此早晚反應(yīng)組織對(duì)于放射線敏感性的不同，就為乳腺癌的非常規(guī)分割提供了理論依據(jù)。根據(jù)上述原理，Yarnold等［23］通過研究1 410例乳腺癌保乳手術(shù)后患者使用不同放療分割方案進(jìn)行治療，根據(jù)放療后各組乳腺癌組織和正常乳腺組織的變化推算出乳腺癌對(duì)單次照射劑量敏感性的α/β值約為3．6Gy，而正常乳腺組織的α/β值約為3．1Gy。這些數(shù)據(jù)表明乳腺癌組織對(duì)于分次劑量的放射敏感性和正常乳腺組織相似，那么使用大分割放療在沒有增加正常組織損傷的情況下能提高對(duì)腫瘤的殺傷效力，提高放射治療的增益比［24］，可能更適合于乳腺癌的放療。

3 臨床上運(yùn)用的乳腺癌非常規(guī)分割放療研究現(xiàn)狀

3.1 大分割放療

大分割放療(hypofractionated radiation therapy)即放療總時(shí)間減少，總劑量減少，至今報(bào)道有兩種方案:第一種方案是每天照射 1次，每次劑量≥2．5Gy，每周5天，總劑量約40Gy;第二種方案是每次劑量超過5Gy，共4次，在5周內(nèi)完成。大分割放療是迄今國內(nèi)外治療乳腺癌應(yīng)用最廣泛的非常規(guī)分割放療方式之一，現(xiàn)已經(jīng)有許多的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證大分割放療在乳腺癌中的安全性及有效性。比較可信的是來自英國的START試驗(yàn)，其中START A試驗(yàn)［25］分析了17家研究中心的2 236例乳腺癌患者，將患者隨機(jī)分配到兩個(gè)大分割放療組(41．6Gy/13f或 39Gy/13f)和常規(guī)分割放療組(50Gy/25f)，平均隨訪 5．1 年后，41．6Gy 組、39Gy組及50Gy組的局部復(fù)發(fā)率分別為3．5%、5．2%級(jí)3．6%，局部控制率和晚期正常組織反應(yīng)在三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。START B試驗(yàn)［26］分析了23家研究中心的2 215例乳腺癌患者，隨機(jī)分配到大分割放療組(40 Gy/15f)和常規(guī)分割放療組(50Gy/25f)，中位隨訪時(shí)間6年，5年局部復(fù)發(fā)率大分割放療組為2．2%，而在常規(guī)分割放療組為3．3%。隨訪10年后 START試驗(yàn)［27］顯示，在START A試驗(yàn)中41．6Gy組和50Gy組對(duì)比，10年局部復(fù)發(fā)率分別為6．3%和 7．4%(P=0．65)，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;39Gy組10年局部復(fù)發(fā)率為8．8%，與50Gy組對(duì)比差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．65)。中度或顯著的乳房硬結(jié)、毛細(xì)血管擴(kuò)張和乳房水腫等放療副反應(yīng)方面39Gy組要優(yōu)于50Gy組。在START B試驗(yàn)中40Gy組和50Gy組10年局部復(fù)發(fā)率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．21)，中度或顯著的乳房硬結(jié)、毛細(xì)血管擴(kuò)張和乳房水腫等放療副反應(yīng)方面40Gy組要優(yōu)于50Gy組。Tortorelli等［28］研究33例乳腺癌患者，將患者分為兩組:大分割放療組(44Gy/16f)和常規(guī)分割放療組(50Gy/25f)。兩組的急性毒性反應(yīng)率對(duì)比大分割放射治療組(62．6%)要低于常規(guī)分割放療組(81．6%)。周華寧等［29］將60例術(shù)后乳腺癌患者隨機(jī)分為大分割放療組和常規(guī)分割放療組，結(jié)果大分割放療組和常規(guī)分割放療組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別接近13%、10%(P＞0．05)，10年總生存率分別約為56%、39%，Ⅲ期乳腺癌患者10年生存率分別為41%、52%(P＞0．05)。放療副反應(yīng)方面，患肢活動(dòng)受限、淋巴水腫在大分割放療組和常規(guī)分割放療組中的發(fā)病率分別為23%、3%和 11%、7%(P ＞0．05)，Ⅱ、Ⅲ級(jí)皮膚急性反應(yīng)大分割放療組明顯低于常規(guī)分割放療組(10%vs．43%，P ＜0．01)。因此，大分割放療與常規(guī)分割放療對(duì)比，兩者在安全性及有效性方面基本相似。然而大分割因放療次數(shù)的減少，在一定程度上減輕了患者的治療費(fèi)用，提高了放療設(shè)備的周轉(zhuǎn)率，是一種值得臨床推廣的放射治療模式。

3.2 加速部分乳腺放療

加速部分乳腺放療(accelerated partial breast irradiation)即針對(duì)術(shù)后瘤床區(qū)的部分乳腺應(yīng)用加速分割放療，采取分割模式為每天照射2次，每次劑量為3～4Gy，兩次照射的時(shí)間間隔≥6h，連續(xù)照射5天后結(jié)束治療。自20世紀(jì)90年代末期，加速部分乳腺放療被應(yīng)用于部分保乳術(shù)后的患者，是目前乳腺癌放療的研究熱點(diǎn)之一［30-32］。加速部分乳腺放療可以通過以下幾種方式實(shí)施［32-33］:多管組織間插植近距離放療(IBT);單管球囊近距離放療(MSB);術(shù)中放療(IORT);三維適形放療(3D-RT)及調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)。Shah等［34］進(jìn)行了221例早期乳腺癌患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為加速部分乳腺放療組和常規(guī)全乳放療組，隨訪12年后結(jié)果顯示兩放療組之間局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3．8% vs 5．0%，P=0．40)，區(qū)域復(fù)發(fā)率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0%vs 1．1%，P=0．15)，但在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率方面加速部分乳腺放療組低于常規(guī)全乳放療組(4．5%vs 10．1%，P=0．05)，因此作者認(rèn)為加速部分乳腺放療與常規(guī)全乳放療的治療效果基本相似。張秋寧等［35］對(duì)加速部分乳腺放療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示:加速部分乳腺放療在10年總生存率方面優(yōu)于常規(guī)全乳放療(OR=0．56，95%CI:0．35～0．91，P=0．02)，5、7 年患者對(duì)美容效果的絕對(duì)滿意度也優(yōu)于常規(guī)全乳放療(OR=2．09，95%CI:1．21～3．62，P=0．009;OR=3．42，95%CI:1．25～9．38，P=0．02)，在5 年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此作者認(rèn)為加速部分乳腺放療對(duì)于早期乳腺癌是一種行之有效的治療方法，其在縮短了療程的同時(shí)患者美容效果較好，進(jìn)一步提高了生活質(zhì)量。雖然加速部分乳腺放療在療效方面存在優(yōu)勢(shì)，但在不良反應(yīng)方面報(bào)道卻不一致。例如Chen等［36］和Strnad等［37］的研究報(bào)道中顯示，應(yīng)用加速部分乳腺放療可出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，其中乳腺纖維化的發(fā)生率高達(dá)30．1%～50%;也有少見的出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)的報(bào)道，Jeruss等［38］的研究顯示應(yīng)用加速部分乳腺放療后的患者可同時(shí)或者序貫出現(xiàn)了乳房毛細(xì)血管擴(kuò)張、纖維化、乳房疼痛等不良反應(yīng)。那么對(duì)于加速部分乳腺放療在乳腺癌治療的療效及安全性方面的評(píng)價(jià)還需要大量臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

3.3 超分割放療

超分割放療(hyperfractionated radiotherapy)即減少每次照射的劑量，每天一般為2次，每次劑量約1．1Gy～1．3Gy，每周 5d，兩次照射時(shí)間間隔大于6h。超分割放療是為了在不增加晚期反應(yīng)組織損傷的基礎(chǔ)上，采用降低每次照射的劑量，增加每日的照射次數(shù)，縮短治療總時(shí)間，提高總劑量(較常規(guī)治療高 15%～20%)，目的是提高腫瘤的控制率［39］。超分割放療首先被運(yùn)用于治療頭頸部惡性腫瘤，Horiot等［40］于1992年報(bào)道了356例口咽癌應(yīng)用超分割的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示5年局部控制率(50%)明顯高于常規(guī)放療組(40%)。超分割放療在頭頸部腫瘤中取得較好的療效后也漸漸地移植于乳腺癌的放療，近幾年超分割放療也在乳腺癌中進(jìn)行不斷的嘗試，臨床報(bào)道中超分割放療大多在運(yùn)用于局部中晚期乳腺癌，Buchholz等［41］從1985到1989年間收集200例Ⅲ期的非炎癥性乳腺癌病例，采用超分割放療(1．2Gy/f，每天 2次，總共70Gy)和常規(guī)分割放療(2Gy/f，每天 1次，總共60Gy)，平均隨訪時(shí)間為15年。結(jié)果顯示超分割放療的嚴(yán)重急性皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和常規(guī)分割放療基本相似，其發(fā)生率分別為5%和4%，照射區(qū)域胸壁潮性脫皮出現(xiàn)率分別為42%和28%(P=0．16)，15年局部復(fù)發(fā)率分別為12%和7%(P=0．36)，嚴(yán)重晚期放療副反應(yīng)分別在超分割放療組和常規(guī)分割放療組發(fā)生率為11%和6%(P=0．54)，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此作者認(rèn)為，乳腺癌的超分割放療并沒有顯示出臨床運(yùn)用的優(yōu)越性，其對(duì)乳腺癌治療的作用還亟待進(jìn)一步探索。

3.4 其它少見非常規(guī)分割放療

在臨床中還有某些應(yīng)用相對(duì)較少的非常規(guī)分割放療，如吳君心等［42］就對(duì)早期乳腺癌術(shù)后患者應(yīng)用不同劑量放療分割模式進(jìn)行探討，研究者將367例患者分在三個(gè)不同分割放療組:常規(guī)分割組149例，每日1次，2Gy/次，每周5次，總劑量50 Gy;隔日照射組177例，每周3次，3Gy/次，總劑量45Gy;快速照射組41例，分別于第1天和第3天照射1次，5Gy/次，第15天和第17天，6．5Gy/次，總劑量23Gy。結(jié)果顯示無病生存率在常規(guī)分割組、快速照射組和隔日照射組分別為90．8%、84．6%和86．5%(P=0．16)，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為 2．7%、2．4% 和2．8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此研究者認(rèn)為與常規(guī)照射相比，隔日照射可取得同等療效，快速照射雖縮短了總療程，但其治療效果還需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，不同的放療分割模式應(yīng)用于乳腺癌治療在不斷地進(jìn)步和發(fā)展，對(duì)于乳腺癌的治療作用效果優(yōu)越，特別是大分割放療和加速部分乳腺放療已成為現(xiàn)在乳腺癌放療的研究熱點(diǎn)，在一定程度上展示了其優(yōu)越性，但近期有一些報(bào)道的效果并不令人滿意，并開始質(zhì)疑這些放療分割模式在乳腺癌治療中是否適用，有可能受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纫蛩氐挠绊?，因此仍需大量確切的證據(jù)來驗(yàn)證。

放療分割模式的探討是未來乳腺癌治療的研究方向之一，隨著放射生物學(xué)、放射物理學(xué)的認(rèn)識(shí)加深以及放療技術(shù)、設(shè)備的不斷更新和發(fā)展，拓寬了乳腺癌放療適應(yīng)癥的范圍，并且隨著放療臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，相信不同放療分割模式在乳腺癌治療中的應(yīng)用會(huì)達(dá)到更高的水平。

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