胰腺癌精確放療靶區(qū)研究進展

董 猛 綜述，常冬姝，夏廷毅 審校

(中國人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京100142)

胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，惡性程度高，是預(yù)后極差的惡性腫瘤之一［1］。手術(shù)切除是胰腺癌的主要治療方式，但胰腺特殊的解剖位置、復(fù)雜的毗鄰關(guān)系，以及癌組織局部浸潤、轉(zhuǎn)移早，導(dǎo)致胰腺癌較早出現(xiàn)直接侵犯鄰近結(jié)構(gòu)及器官。由于缺乏有效的早期診斷方式，手術(shù)切除率極低，只有10%～15%左右的病人在明確診斷時得到根治性切除，但手術(shù)后5年存活率也僅為5%～20%［2］，且術(shù)后通常會局部復(fù)發(fā)［3-5］。近年隨著放射治療儀器設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展，尤其是CT模擬定位機、三維治療計劃系統(tǒng)、三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)、體部立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)、調(diào)強放療(intensitymodulated radiation therapy，IMRT)和圖像引導(dǎo)放療(imaging guide radiation therapy，IGRT)相繼應(yīng)用于臨床，標(biāo)志著現(xiàn)代放射治療跨入“精確定位、精確計劃、精確治療”為特征的時代，這一系列技術(shù)的應(yīng)用在不增加正常組織劑量的同時逐步提高靶區(qū)劑量，從而提高腫瘤的局控率，改善患者生活質(zhì)量［6-12］。胰腺癌的放射治療主要適應(yīng)于局部晚期胰腺癌和拒絕進行手術(shù)或因醫(yī)學(xué)原因不能耐受手術(shù)治療的可切除局限期胰腺癌患者，但由于胰腺癌特殊的生物學(xué)特性、低血供，以及靶區(qū)勾畫范圍和劑量分割模式的不一致，導(dǎo)致放療后腫瘤局部復(fù)發(fā)率仍較高，放療引起的胃、十二指腸等毒副反應(yīng)仍較重。因此，胰腺癌精確放射治療的實現(xiàn)至關(guān)重要。

整個放射治療過程中放療靶區(qū)范圍的確定無疑是精確放療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，包括可見病灶、顯微病灶及必要的邊界外放。本文旨在綜述胰腺癌放療靶區(qū)的相關(guān)研究進展。

1 大體腫瘤體積的確定

根據(jù)國際輻射單位和測量委員會(international commission on radiation units and measurements，ICRU)62號報告:大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)為臨床檢查或影像學(xué)檢查所能確定的腫瘤范圍。

1．1 成像技術(shù)對胰腺癌GTV確定的影響

1．1．1 CT/MRI對胰腺癌 GTV確定的影響 CT影像定位很少發(fā)生圖像畸變造成圖像的失真，同時可以通過CT值轉(zhuǎn)換為電子密度進行放射治療劑量計算，因此以CT圖像為基礎(chǔ)制定的放療計劃在臨床實踐中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但是單純通過CT圖像來確定胰腺癌的GTV同樣存在諸多問題:①最佳的CT增強掃描條件、掃描層厚，以及適宜的窗寬、窗位;②CT圖像上顯現(xiàn)的GTV與病理學(xué)大體標(biāo)本的GTV的關(guān)系;③胰腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的確定;④胰腺癌累及血管的評判。合適的掃描時相是獲取高質(zhì)量胰腺雙期增強掃描圖像的關(guān)鍵因素之一，注射對比劑后掃描太早胰腺強化不充分，太晚則胰腺強化程度會下降，其結(jié)果均不利于胰腺腫瘤的顯影。雖然掃描時相受多種因素的影響(CT掃描儀及其掃描參數(shù)、患者個體差異、對比劑注射速度等)，有研究表明胰腺期多選在注射對比劑后30～55s進行掃描;門靜脈期多選在注射對比劑后60～90s進行掃描［13］。楊曄等［14］的研究表明經(jīng)靜脈快速注入對比劑100ml，速率為 2．8～3．0ml/s，胰腺期選擇在35～38s，門靜脈期則選擇在65～75s進行掃描。李麗等［15］采用高壓注射器對27例患者經(jīng)靜脈以3．0ml/s的速率注入對比劑100ml，其結(jié)果顯示胰腺期選擇在30～40s，門靜脈期選擇在60～100s進行掃描。鑒于掃描時相的選擇受個體差異影響顯著，上述結(jié)果的可靠性還需大量的研究證實。關(guān)于胰腺癌GTV確定時選擇什么樣的窗寬、窗位最為適宜且最接近病理學(xué)大體標(biāo)本的GTV，牛佳牧等［16］的研究結(jié)果認(rèn)為正常胰腺在平掃時CT值為(51±4)Hu、胰腺期為(119±17)Hu、門靜脈期為(99±16)Hu，腫瘤組織在平掃時CT值為(46±3)Hu、胰腺期為(51±18)Hu、門靜脈期為(61±12)Hu，其密度差異在胰腺期腫瘤-胰腺為(66±28)Hu、門靜脈期為(37±24)Hu。楊曄等［14］通過研究認(rèn)為胰腺期腫瘤-胰腺密度差異為(65±12)Hu、門靜脈期為(45±11)Hu。

CT圖像顯示的GTV與病理學(xué)所見的GTV范圍的相互關(guān)系，吳江［17］等對33例手術(shù)切除的胰腺癌患者(男24例，女9例，年齡 38～79歲，平均64．6歲)的研究表明術(shù)前CT所測量病灶大小與手術(shù)病理測量結(jié)果一致性良好(P＜0．05)。然而Arvold［18］等的研究表明CT圖像顯示的腫瘤大小與病理學(xué)所見的腫瘤大小并不一致，本研究回顧性評估了97例手術(shù)切除的胰腺癌患者，其中87例可用于術(shù)前CT腫瘤大小與新鮮病理標(biāo)本腫瘤大小的比較，結(jié)果73例(84%)患者病理學(xué)測量的腫瘤直徑大于CT，CT測量大小中位值為25mm，病理學(xué)測量大小中位值為34mm，病理與CT差值的中位值為7mm(范圍，-15～43mm，P ＜0．0001)，由此可見 CT顯著低估了胰腺癌病灶大小。Arvold的研究還對數(shù)據(jù)進行線性回歸分析得出病理學(xué)腫瘤大小的推算公式:病理最大直徑=16mm+［0．75 × CT最大直徑(mm)］。

胰腺癌GTV的范圍包括原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其原發(fā)腫瘤的確定主要依據(jù)定位增強CT掃描圖像，相對于MRI圖像來說CT圖像對軟組織的觀察不具優(yōu)勢，MRI能把腫瘤從周邊軟組織和血管中區(qū)別出來，能較好地區(qū)分腫瘤與受侵臨近組織的交界面。因此，為了互補CT和MRI在影像學(xué)上各自的優(yōu)缺點，有學(xué)者提倡運用CT和MRI圖像融合技術(shù)來確定腫瘤靶區(qū)和正常組織器官，其對腫瘤放療靶區(qū)范圍、正常組織及危險器官輪廓的確定具有重要的臨床意義。關(guān)于胰腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的界定爭議也較大，CT具有較高的密度分辨力，能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)增大、增多、融合、中心壞死、邊界模糊等表現(xiàn)，因而廣泛運用于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷。測量淋巴結(jié)的大小是目前普遍認(rèn)同的方法，最大短軸直徑≥10mm是采用最多的診斷標(biāo)準(zhǔn)［19］，但單純以淋巴結(jié)直徑為標(biāo)準(zhǔn)，難以同時保證診斷的敏感性和特異性，若以15mm為標(biāo)準(zhǔn)，雖然CT診斷的特異性達99．2%，但敏感性卻僅為23%，如果以8mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，雖提高了 CT診斷的敏感性(54．6%)，但特異性(86．2%)卻明顯下降［20］。薛華丹等［21］針對 17例胰腺腫瘤患者術(shù)前CT圖像按照外形特征及淋巴結(jié)位置，共有41枚淋巴結(jié)可與病理結(jié)果對應(yīng)，其中16枚(39．0%)轉(zhuǎn)移陽性，短軸直徑與非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)比較無統(tǒng)計意義(P=0．27)。分別以淋巴結(jié)短軸直徑大于3mm、10mm及淋巴結(jié)長短軸直徑比小于2為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性分別為93．8%、18．8%及50%，特異度分別為40%、88%及72%，陽性預(yù)測值分別為38．5%、50%及53．3%，陰性預(yù)測值分別為50%、62．9%及69．2%，準(zhǔn)確度分別為 39%、61%及 63．4%，其結(jié)果與 Roche等［22］報道的相似。綜合文獻報道轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有如下CT特征:①橫軸面最大短軸徑≥10mm;②蠶蝕狀、囊狀、邊緣欠清晰;③部分或全部融合或呈串珠狀排列，對血管產(chǎn)生壓迫和腫塊狀增大;④密度較低、周邊高密度中心低密度;⑤易出現(xiàn)壞死、增強掃描可均勻可不均勻。目前CT影像還難以發(fā)現(xiàn)正常大小淋巴結(jié)中存在的轉(zhuǎn)移病灶，這也是CT的不足之處。

1．1．2 PET-CT功能成像對胰腺癌GTV確定的影響 定位CT只能反映組織解剖信息，而PET/CT集解剖影像與生物功能成像于一體，在胰腺癌診斷和精確放療中扮演越來越重要的角色。有文獻報道，PET/CT圖像融合運用于放療計劃時可以降低不同放療醫(yī)師確定GTV的差異，使靶區(qū)確定更加精確。另外，對CT不能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移PET/CT具有重要的補救診斷功能，從而避免GTV的漏照。Topkan等［23］對胰腺癌靶區(qū)確定的研究表明，采用PET/CT融合圖像勾畫GTV體積較CT圖像增加 29．7%，PET/CT-GTV大于 CT-GTV(104．5 ±32．6cm3vs 92．5 ±32．3 cm3，P=0．009)。而呂曉彥等［24］對13例晚期胰腺癌患者采用PET/CT檢查并定位，分別勾畫CT-GTV和PET/CT-GTV，結(jié)果13例患者的CT-GTV和PET/CT-GTV均不同，其中5例患者PET/CT-GTV較CT-GTV平均減少10．9cm3(25．7%)，CT-GTV 平均為 42．4cm3，PET/CT-GTV平均為31．5cm3(P=0．0045);另8例患者PET/CT-GTV較CT-GTV 平均增加27．4cm3(45．3%)，CT-GTV平均為 60．4cm3，PET/CT-GTV平均為87．8cm3(P=0．0000)。關(guān)于 PET/CT 應(yīng)用于非小細胞肺癌、食管癌、淋巴瘤靶區(qū)確定的報道越來越多，這些研究成果也得到了國際原子能機構(gòu)的認(rèn)可，同時鼓勵將PET/CT運用到其他類型腫瘤放療靶區(qū)的研究［25］。PET/CT運用于胰腺癌的靶區(qū)確定，最大的意義在于補充CT圖像無法發(fā)現(xiàn)的癌組織侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。

1．2 靶區(qū)勾畫者主觀差異性對GTV勾畫的影響

靶區(qū)勾畫在實際臨床操作過程中，受諸多人為因素影響，而GTV的勾畫在不同放療醫(yī)師之間差異最大［26］。Yamazaki等［27］對 2 例擬行放療的胰頭體癌患者的CT圖像傳輸?shù)?個治療計劃系統(tǒng)，分別由不同勾畫者在不同設(shè)備上獨立勾畫GTV，結(jié)果胰頭病灶與胰體病灶的平均體積分別為34．8cm3(13．5～122cm3)和 73．4cm3(46．3～152cm3)，GTVmax∶GTVmin=9∶3。不同學(xué)科醫(yī)師之間對GTV靶區(qū)勾畫是否存在差異性，莎莎等［28］對放療科醫(yī)生與影像科醫(yī)生勾畫靶區(qū)的結(jié)果進行差異性分析，結(jié)果影像科醫(yī)生勾畫的GTV較放療科醫(yī)生小，影像科醫(yī)生勾畫GTV的精度及準(zhǔn)確性較放療科醫(yī)生高(P＜0．05或P＜0．01)。因此，總括目前的相關(guān)文獻報道，對控制或減小GTV勾畫差異性建議如下:①不斷提高靶區(qū)勾畫者影像學(xué)知識及診斷技能水平;②引進更先進的影像學(xué)檢查設(shè)備和手段，提高影響診斷依據(jù)的準(zhǔn)確性;③多模態(tài)影像圖像融合技術(shù)在放療中的應(yīng)用;④必要時采用多名醫(yī)生共同參與靶區(qū)勾畫。

2 臨床靶區(qū)的勾畫

根據(jù)ICRU 62號報告臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)是一個臨床解剖概念，為GTV加一定的外擴范圍以包括臨床上可疑的但未被證實的累及結(jié)構(gòu)。由于尚未找到一種科學(xué)、合理、可靠的研究方法，目前國內(nèi)外對胰腺癌CTV的實際侵犯范圍還沒有相關(guān)文獻報道，所以不同地區(qū)、不同國家、不同醫(yī)學(xué)中心之間對胰腺癌CTV的勾畫帶有一定的盲目性和范圍不一致性，甚至很多放療中心直接在GTV的基礎(chǔ)上外加一定邊界得到PTV的范圍而回避了CTV的勾畫。上文提到Arvold［18］等的研究在對數(shù)據(jù)進行線性回歸分析得出病理學(xué)腫瘤大小的推算方程的同時，通過進一步數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和統(tǒng)計學(xué)處理，認(rèn)為CTV的外擴邊界:CTV邊界=19mm-1/8 CT大小(mm);CTV邊界 =19mm-1/20EUS大小(mm)。Arvold的研究認(rèn)為CTV的外擴范圍與腫瘤大小有關(guān)，但是對CTV范圍與胰腺癌不同病理類型、不同分化程度是否存在差異性并未做分層分析，且CTV外擴邊界公式經(jīng)過多次數(shù)據(jù)迭加推算得到，其可信度值得進一步研究證實。

3 計劃靶區(qū)外擴范圍

根據(jù)ICRU 62號報告計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)定義為CTV外放一定邊界以包括由于擺位誤差和內(nèi)靶體積(internal target volunme，ITV)等因素引起的CTV位置相對射野的變化。其中ITV是影響PTV的主要因素。PTV外擴范圍的確定能減少正常胰腺組織、胃、十二指腸重疊照射的體積，為進一步提高靶區(qū)照射劑量提供條件，同時能有效降低胃、十二指腸放療后不良反應(yīng)事件發(fā)生的概率。隨著現(xiàn)代放療設(shè)備、定位、擺位技術(shù)的不斷完善，擺位誤差得到很好的控制，基本接近臨床可以接受的范圍。但胰腺癌ITV受呼吸運動、心臟大血管搏動、胃腸蠕動等諸多因素的影響，國內(nèi)外對胰腺癌ITV的研究報道文獻較少。歸納總結(jié)近年對胰腺器官運動(ITV)的研究成果如表1。

表1 不同醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)對胰腺癌ITV的測量結(jié)果Table 1．The measured results of internal target volume(ITV)of pancreatic cancer use different medical imaging technology

由于不同個體胰腺ITV受腫瘤部位、年齡、性別、體型、肺功能等多種因素的影響，因此Gwynne［35］等人的研究表明胰腺癌患者在放射治療計劃之前均應(yīng)行ITV測量，再結(jié)合本單位制定的擺位誤差標(biāo)準(zhǔn)，以制定一個相對合理且個體化的PTV外放邊界標(biāo)準(zhǔn)。隨著4D-CT在放射治療計劃定位技術(shù)中的逐步應(yīng)用，實現(xiàn)個體化確定PTV的外擴范圍將成為可能。

4 展望

以CT-MRI、CT-PET為代表的多模態(tài)影像及其圖像融合技術(shù)的臨床應(yīng)用，使胰腺癌靶區(qū)范圍的確定更為精確，但傳統(tǒng)CT/MRI成像技術(shù)提供的胰腺腫瘤解剖學(xué)靶區(qū)仍然是放療計劃設(shè)計的基礎(chǔ)。以PET/CT為基礎(chǔ)的分子功能影像技術(shù)為胰腺癌患者提供了可靠的腫瘤分期依據(jù)，彌補了CT/MRI圖像無法發(fā)現(xiàn)的癌組織侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，一定程度上避免了GTV的漏照。胰腺癌臨床靶區(qū)CTV是目前最受爭議的問題，不同的病理類型、分化程度、腫瘤大小與CTV是怎樣的關(guān)系還有待臨床實驗證實。PTV雖然有不少文獻報道，但動態(tài)MRI、超聲、X線透視、CT/4D-CT對胰腺癌ITV的測量結(jié)果差異較大，隨著4D-CT定位、電子射野影像裝置(EPID)、圖像引導(dǎo)下放射治療系統(tǒng)(IGRT)在腫瘤放射治療中的應(yīng)用，個體化的PTV外擴將成為放射治療的新方向。而隨著功能影像學(xué)的興起，如核磁共振波普(MR spectroscopy，MRS)、PET/CT、PET/MRI的應(yīng)用，胰腺癌靶區(qū)勾畫已進入生物靶區(qū)(biological target volume，BTV)時代，實現(xiàn)個體化的生物適形調(diào)強精確放療必將成為未來研究的熱點。

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