乳腺癌遺傳易感基因的研究進(jìn)展

史斌浩， 任 敏

綜述與講座

乳腺癌遺傳易感基因的研究進(jìn)展

史斌浩， 任 敏

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的過程，其中遺傳因素在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列乳腺癌遺傳易感基因，除了高外顯率的BRCA1/2、P53以及HER2基因外，越來越多的中低外顯率的易感基因也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。這些乳腺癌遺傳易感基因的發(fā)現(xiàn)為乳腺癌預(yù)防治療提供了新的理論指導(dǎo)和思路。

乳腺腫瘤； 易感基因； 遺傳性疾?。?預(yù)防治療

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道在發(fā)達(dá)國家每9～12個(gè)女性中就有1人會(huì)在一生中罹患乳腺癌[1]。乳腺癌的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的過程，而早在1757年，LeDran就在描述一個(gè)祖母和舅舅均因乳腺癌去世的19歲乳腺癌患者中首次提出乳腺癌具有一定的遺傳性[2]。近年來，通過連鎖分析、候選基因的突變和關(guān)聯(lián)分析的方法，已經(jīng)篩選出一系列與乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)的基因，這些基因大致可以分為高外顯率、中外顯率和低外顯率易感基因三大類。下面就乳腺癌遺傳易感基因的研究進(jìn)展做一綜述。

1 高外顯率易感基因

1.1 BRCA基因

BRCA基因在遺傳性乳腺癌的發(fā)病中起著非常重要的作用，目前研究最多的是BRCA1和BRCA2基因，兩者都是抑癌基因，呈常染色體顯性遺傳，兩者維持DNA雙鏈損傷修復(fù)的穩(wěn)定性[3]。目前認(rèn)為，BRCA1基因突變?cè)谶z傳性乳腺癌家系中達(dá)到40%～50%，BRCA2基因突變與另外50%遺傳性乳腺癌家系有關(guān)，也與男性乳腺癌有關(guān)[4]。

1.1.1 BRCA1基因 BRCA1基因定位于人類17號(hào)染色體q21，基因全長約100 kb，由24個(gè)外顯子構(gòu)成，包括22個(gè)編碼外顯子和2個(gè)非編碼外顯子(外顯子1和4)，其中外顯子11最大，約占總表達(dá)序列長度的60%。22個(gè)編碼外顯子轉(zhuǎn)錄出7.8 kb的mRNA，其基因產(chǎn)物為含有1 863個(gè)氨基酸殘基、相對(duì)分子量為220 kD的蛋白。BRCA1蛋白分為3個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域：N端的鋅指結(jié)構(gòu)域(DNA結(jié)合區(qū)域)、C端的BRCT基序和中間部位的Rad51結(jié)合區(qū)。三個(gè)區(qū)域均與DNA修復(fù)相關(guān)。若等位基因任一區(qū)域發(fā)生突變，可導(dǎo)致BRCA1的DNA修復(fù)功能障礙，從而增加乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)性。Antoniou等[5]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，BRCA1突變攜帶者70歲患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)為65%，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為39%。宋傳貴等[6]通過對(duì)上海地區(qū)50例乳腺癌患者的分析，發(fā)現(xiàn)BRCA1基因中有6個(gè)致病突變位點(diǎn)，突變頻率為12%，這提示BRCA1基因突變?cè)谌橄侔┑陌l(fā)生中起著重要的作用。還有研究[7]表明，攜帶BRCA1或者BRCA2基因突變的乳腺癌女性再次發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯加大。

1.1.2 BRCA2基因 BRCA2基因定位于人類染色體13q12-13，由10 254個(gè)核苷酸組成，全基因組長約70 kb，包含27個(gè)外顯子，其中11外顯子長約4932 bp，包含半數(shù)編碼序列；其編碼區(qū)富含AT(約占60%)，mRNA長約10.2 kb，編碼一個(gè)含3418個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。有報(bào)道顯示，BRCA2對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)有重要作用，BRCA2也能與P53發(fā)生相互作用，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，BRCA2亦能通過同源重組途徑發(fā)揮DNA損傷修復(fù)功能[4,8]。Antoniou等[5]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)BRCA2突變攜帶者70歲時(shí)患乳腺癌和卵巢癌的概率分別為45%和11%。在宋傳貴等[6]的研究中BRCA2基因的突變率為4%。崔振等[9]通過調(diào)查16例家族性乳腺癌患者的BRCA2基因發(fā)現(xiàn)，其中3例發(fā)生了有致病意義的突變，突變率為18.75%，說明BRCA2突變與家族性乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)。Spearcman等[10]研究發(fā)現(xiàn)在男性乳腺癌的家系中攜帶高頻率的BRCA2基因突變。

1.2 P53基因

P53基因定位于17p13，長16～20 kb，有11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子。轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生2.5 kb的mRNA，翻譯產(chǎn)生的蛋白質(zhì)由393個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為53 kD，故稱P53基因。P53是迄今為止發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最為密切的基因之一[11]，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及誘導(dǎo)凋亡中起重要作用。P53蛋白的主要功能包括誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而避免受損DNA的堆積、維持基因組的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化與衰老以及抑制腫瘤血管增生等。突變的P53喪失抑癌活性，失去對(duì)細(xì)胞的監(jiān)視功能，不能引起細(xì)胞增殖的停滯或凋亡，使細(xì)胞帶著受損及錯(cuò)配的DNA進(jìn)入S期，細(xì)胞基因不穩(wěn)定而發(fā)生突變和染色體畸變，最后發(fā)生癌變，由抑癌基因轉(zhuǎn)化為癌基因。Olivier等[12]分析了1 794例原發(fā)性乳腺癌患者的資料，檢測(cè)腫瘤標(biāo)本中野生型P53外顯子的突變情況。發(fā)現(xiàn)野生型P53突變?cè)趯?dǎo)管癌和髓樣癌中常見，在侵襲性及年齡小于60歲的女性乳腺癌中更為常見。免疫組化分析還表明11%～55%侵入性乳腺癌P53呈過量表達(dá)[13]。目前學(xué)者們認(rèn)為P53基因與其他基因存在著相互作用，它們共同作為乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志更有意義。例如，BRCA1調(diào)節(jié)基因表達(dá)時(shí)與P53有相互作用，多數(shù)有BRCA1基因突變的乳腺癌伴有P53基因突變[14]。Sidoni等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)通過免疫組化檢測(cè)到P53與HER-2/neu在乳腺癌中共同表達(dá)的是一種附加效應(yīng)，在遺傳不穩(wěn)定情況下反映了雙方的形態(tài)學(xué)特征和生物學(xué)不利特點(diǎn)，因此它們的共同表達(dá)是一些惡性亞型乳腺癌比較容易監(jiān)測(cè)到而又可靠的分子標(biāo)志。

1.3 HER-2基因

C-erbB-2原癌基因又稱HER-2或HER-2/neu，位于17q21并編碼跨膜蛋白p185，即人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2)，它是酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族中的一種跨膜蛋白，由細(xì)胞外結(jié)合功能域、親脂性的跨膜功能域、細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶功能域和一段調(diào)節(jié)性羧基末端構(gòu)成。HER-2參與了正常乳腺組織生長與發(fā)育的調(diào)節(jié)，它沒有特異型配體，只能與其他受體結(jié)合成異二聚體才能發(fā)揮信息傳導(dǎo)功能。病理狀態(tài)下，HER-2受體表達(dá)增多，細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的蛋白活化增強(qiáng)，酪氨酸激酶自身磷酸化，信息通道活性提高，信息經(jīng)細(xì)胞膜和細(xì)胞間質(zhì)傳至細(xì)胞核，激活基因，同時(shí)HER-2的異二聚體大大減弱了EGFR與Cabl的偶聯(lián)，減少了細(xì)胞內(nèi)吞過程中的降解，促進(jìn)HER2循環(huán)回到細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜過度表達(dá)，加速了細(xì)胞的增殖，細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致腫瘤形成和增長加快[16]。研究[17]顯示，在原發(fā)性浸潤性導(dǎo)管癌中， HER-2基因擴(kuò)增及其編碼的蛋白過度表達(dá)的發(fā)生率為15%～25%。韋潔貞[18]調(diào)查100例乳腺癌患者的HER-2基因擴(kuò)增狀態(tài)發(fā)現(xiàn)31%浸潤性乳腺癌有HER-2基因擴(kuò)增(包括高度和低度擴(kuò)增)。王鴻雁等[19]調(diào)查的55例乳腺癌患者中有32例(58.2%)HER-2基因擴(kuò)增。國外研究也得出相似結(jié)論：在乳腺癌患者中，有25%～30%的患者會(huì)有HER-2蛋白的表達(dá)，而這其中有95%～95%HER-2基因擴(kuò)增[20]。可見HER-2基因的擴(kuò)增對(duì)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展都起著重要作用。

2 中外顯率易感基因

2.1 CHEK2基因

CHEK2或者Chk2或者Cds1是一種在DNA雙鏈斷裂后做出反應(yīng)的重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白以及一種腫瘤抑制基因。CHEK2基因包含14個(gè)外顯子，543個(gè)氨基酸，CHEK2基因編碼蛋白為Chk2激酶?；罨腃hk2作為激酶可以磷酸化并且穩(wěn)定多種蛋白，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯或者發(fā)生凋亡。CHEK2基因已經(jīng)被視為繼BRCA1/2后最重要的乳腺癌易感基因。2008年J Clin Oncol 上公布的一項(xiàng)針對(duì)12個(gè)國家27 402位正常對(duì)照和26 488位乳腺癌患者進(jìn)行的Meta分析，結(jié)果顯示CHEK2 1100delC突變可使乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍，而且該突變具有明顯的地域和人群特異性[21]。另外一項(xiàng)大型研究[22]調(diào)查了超過10 000例乳腺癌患者以及超過9 000例正常對(duì)照，CHEK2 1100delC突變?cè)谌橄侔┙M為201例(1.9%)，而在對(duì)照組為64例(0.7%)，其OR為2.34,95%CI為1.72～3.20,P=10-7。這些結(jié)果都表明了CHEK2 1100delC突變應(yīng)該考慮在家族性乳腺癌患者的易感基因的范疇。

2.2 ATM基因

共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ATM)是重要的細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)激酶，參與激活、調(diào)控多種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子和DNA損傷的修復(fù)[23]。該基因全長150 kb，有66個(gè)外顯子，在許多組織中都表達(dá)一個(gè)13 kb的轉(zhuǎn)錄本。整個(gè)基因編碼一個(gè)350 kDa的蛋白質(zhì)，包含3 056個(gè)氨基酸。大量針對(duì)ATM和乳腺癌之間關(guān)系的研究[24]已經(jīng)證明大約有13%的乳腺癌的發(fā)生與雜合ATM基因突變有關(guān)。在家系研究中也發(fā)現(xiàn)攜帶有ATM突變基因的雜合子女性乳腺癌的發(fā)病率比不攜帶該突變基因的高2～7倍[25]。

2.3 MRN(MRE11-RAD50-NBS1)復(fù)合體

MRN復(fù)合體由三種蛋白組成：MRE11，RAD50和NBS1。MRN復(fù)合體在DNA損傷監(jiān)視和激活A(yù)TM激酶中起著重要的作用[26]。復(fù)合體中任一蛋白的病變均報(bào)道與癌癥的發(fā)生有關(guān)。在芬蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RAD50的突變會(huì)使乳腺癌的發(fā)生增長4.3倍[27]。另外一項(xiàng)研究顯示，具有NBS基因657del5雜合突變的攜帶者患乳腺癌的概率是正常人的3.1倍[28]。Steffen等[29]檢測(cè)波蘭中部地區(qū)的1 298例腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)攜帶657del5突變的頻率是健康對(duì)照人群的2倍，其中乳腺癌是2倍，黑色素瘤是6倍，而非霍奇金淋巴瘤達(dá)到了8倍。

2.4 PALB2基因

PALB2基因位于16號(hào)染色體12.1，全長38 kb，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，編碼的PALB2蛋白包括1 186個(gè)氨基酸。PALB2是一種最新被確認(rèn)的新的BRCA2結(jié)合蛋白。它是重要的抑癌基因BRCA2向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移定位及核內(nèi)穩(wěn)定的協(xié)同因子，在保持基因組穩(wěn)定和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過程中起著重要作用；BRCA2的錯(cuò)義突變擾亂PALB2的結(jié)合，從而使BRCA2失去同源重組或DNA雙鏈斷裂修復(fù)功能。Rahman等[30]對(duì)英國人中BRCA1和BRCA2突變陰性的923例遺傳性乳腺癌患者進(jìn)行PALB2基因突變研究，共發(fā)現(xiàn)10例5種不同致病性突變，認(rèn)為PALB2基因突變?cè)黾尤橄侔┌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2.3倍。Erkko等[31]對(duì)芬蘭的遺傳性乳腺癌人群的研究，認(rèn)為PALB2基因突變可提高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)4倍。PALB2是BRCA蛋白間的分子接合器，是同源重組所需的BRCA復(fù)合體不可分割的組成部分，擾亂蛋白分子間相互作用的突變可導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷，攜帶BRCA1、BRCA2、PALB2突變者的基因組不穩(wěn)定且易發(fā)生腫瘤，而這種缺陷是發(fā)生乳腺癌的根本原因之一。

3 低外顯率易感基因

這部分易感基因主要包括與雌激素合成(如CYP17、CYP19、HSD17β1)有關(guān)的基因和與雌激素代謝(如CYP1A1，CYP1B1)有關(guān)的基因。這些基因正被逐漸認(rèn)為是乳腺癌的低外顯率易感基因。

3.1 與雌激素合成有關(guān)的基因(CYP17、CYP19和HSD17β1)

CYP17基因定位于10號(hào)染色體，含8個(gè)外顯子，7個(gè)內(nèi)含子，全長8 549 bp，編碼的產(chǎn)物為細(xì)胞色素P450C17，是雌二醇合成中的一個(gè)關(guān)鍵酶。CYP19基因定位于15q21，全長27 262 bp，有10個(gè)外顯子，從第二外顯子開始轉(zhuǎn)錄，編碼產(chǎn)物為P450芳香化酶，催化雄激素合成雌激素。HSD17β1基因定位于17q21，接近BRCA1，編碼產(chǎn)物為17β羥類固醇脫氫酶，也是雌激素代謝的關(guān)鍵酶，催化雌酮雌二醇的轉(zhuǎn)化。王遠(yuǎn)萍等[32]研究雌激素合成酶基因CYP17、CYP19和HSD17β1多態(tài)性對(duì)乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的交互作用發(fā)現(xiàn)，調(diào)整BMI、服用雌激素、初產(chǎn)年齡、未足月產(chǎn)次和哺乳時(shí)間后，CTP17(T1931C)和HSD17β1(A1954G)的交互變量與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正關(guān)聯(lián)(調(diào)整OR值為2.52，CI為1.54～4.11)，即CTP17(T1931C)和HSD17β1(A1954G)基因多態(tài)性的交互作用可能增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。在CYP19基因多態(tài)性的相關(guān)研究中，目前認(rèn)為[TTTA]10等位基因與乳腺癌易感性相關(guān)，而有關(guān)[TTTA]7、[TTTA]8、[TTTA]12等位基因與乳腺癌的相關(guān)性研究結(jié)果不相一致[33]。

3.2 與雌激素代謝有關(guān)的基因(CYP1A1、CYP1B1)

CYP1A1基因定位于15q23，是細(xì)胞色素P450家族中高誘導(dǎo)成員，催化C-2、C6a和C15a雌二醇羥化反應(yīng)。CYP1B1基因定位于2p21，是一個(gè)細(xì)胞色素P450家族中二氧芑可誘導(dǎo)成員，催化雌二醇的C4-羥化反應(yīng)，生成相應(yīng)的兒茶酚物質(zhì)。黃燚等[34]通過研究CYP1A1和CYP1A2基因多態(tài)性與漢族女性乳腺癌的關(guān)系發(fā)現(xiàn)漢族女性CYP1A1基因MspⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)聯(lián)。閆磊[35]的研究也證實(shí)了CYP1A1 MspⅠ基因與乳腺癌的危險(xiǎn)性顯著關(guān)聯(lián)。關(guān)于CYP1B1基因，目前研究認(rèn)為，該基因第三外顯子432密碼子突變(3*型突變)，引起氨基酸改變(纈氨酸改變?yōu)榱涟彼?，Val-Leu)，突變后的酶催化雌二醇代謝的效率較野生型高2～3倍，因而可能與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)[36]。也已有報(bào)道證實(shí)了CYP1B1與中國乳腺癌的關(guān)系[37]。

4 結(jié)論

乳腺癌的發(fā)生是內(nèi)分泌因素、環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。乳腺癌的相關(guān)遺傳易感基因研究在近些年來有了巨大的進(jìn)展，越來越多的乳腺癌易感基因被發(fā)現(xiàn)和了解。但是目前研究還大多局限于對(duì)單個(gè)易感基因的研究，對(duì)易感基因間的交互作用的研究相對(duì)較少，這在未來的研究中是一個(gè)非常好的方向。隨著乳腺癌易感基因研究的深入，相信會(huì)為乳腺癌的預(yù)防和治療提供重要的理論指導(dǎo)和思路。

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230032 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)

史斌浩，男，臨床醫(yī)學(xué)本碩連讀在讀，專業(yè)方向：臨床醫(yī)學(xué)， E-mail：847886879@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.02.017

1674-4136(2015)02-0120-04

2014-09-10] [本文編輯：李 慶]