注射填充材料的應(yīng)用

邱加恩 綜 述 李青峰 審校

注射填充材料的應(yīng)用

邱加恩 綜 述 李青峰 審校

注射美容已有百余年的歷史，目前注射材料和技術(shù)發(fā)生了極大的變化，透明質(zhì)酸等眾多新型注射填充材料已獲得廣泛使用。本文對歷年來被應(yīng)用的各類軟組織填充材料進行綜述。

注射美容填充材料透明質(zhì)酸

注射美容的歷史可追溯自1899年石蠟注射首次應(yīng)用于臨床?？v觀這百多年的歷史，注射材料和方法發(fā)生了極大地變化。本文將注射填充材料分為人工合成材料和生物材料兩類，就目前的應(yīng)用現(xiàn)狀和可能的發(fā)展方向及相應(yīng)的研究進展進行綜述。

1 人工合成材料

1.1 硅膠（Silicone）

硅膠為二甲基聚硅烷聚合物，根據(jù)聚合鏈接長度的不同，可制成不同形態(tài)的硅膠。自1966年Enna應(yīng)用硅膠注射填充麻風病患者的虎口肌肉萎縮開始[1]，此材料逐漸應(yīng)用于臨床，可產(chǎn)生持久的外形支撐，多用于矯正凹陷畸形[2]。但是，液體硅膠材料在部分患者中出現(xiàn)了注射區(qū)域組織的肉芽腫病變和炎癥反應(yīng)，并偶伴有注射部位組織硬化、皮膚變薄破潰及注射材料移位等并發(fā)癥[3]，故液體硅膠注射已被禁用。目前固態(tài)的硅膠以假體形式，廣泛應(yīng)用于隆鼻、隆乳等美容手術(shù)，具有安全穩(wěn)定、排異反應(yīng)低、塑形良好等優(yōu)點。

1.2 聚甲基丙烯酸甲酯（Poly Methyl-Methacrylate，PMMA）

PMMA俗稱“有機玻璃”，是骨水泥的主要成分。1990年首次被用于注射填充。荷蘭Hafod公司生產(chǎn)的Artecoll由20%的PMMA微球（直徑32～40 nm）+80%的牛膠原蛋白溶液制成，為人工合成材料與生物材料的復(fù)合材料。局部注射后2～5個月后，膠原逐漸被機體吸收，PMMA微粒被包裹并固定在注射部位，從而起到填充作用[4]。PMMA化學穩(wěn)定性良好，不易在體內(nèi)流動，且外形支撐作用持久。但含有動物膠原成分，注射前必須進行過敏試驗[5]。常見注射區(qū)域串珠樣結(jié)節(jié)或異物肉芽腫、全身或局部過敏反應(yīng)等并發(fā)癥[6]。并發(fā)癥治療以局部注射類固醇激素為主[7]。有研究認為，注射PMMA數(shù)月或數(shù)年后，會出現(xiàn)以肉芽腫為主的長期并發(fā)癥[8]，但另一組長達5年251例的臨床試驗中，卻沒有任何肉芽腫形成的報道[9]。不同研究的結(jié)論差異顯著，有必要就其安全性進行長期追蹤和關(guān)注。該材料目前仍在我國獲準臨床應(yīng)用。

1.3 聚丙烯酰胺水凝膠（Poly Acrylamide Hydrogel，PAAG）

PAAG由5%交聯(lián)聚丙烯酰胺聚合體+95%水組成，是無色透明呈膠凍樣的填充材料，具有無毒、穩(wěn)定及不可吸收的特性。比液態(tài)硅膠有更好的親水性和生物相容性[10]。最早于1996年應(yīng)用于軟組織注射填充，因操作簡便、手術(shù)創(chuàng)傷較小，而易被患者接受[11-12]。但是，不斷有PAAG注射隆胸術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)報道，包含紅腫、硬結(jié)、感染、水腫等炎癥反應(yīng)，以及填充材料的移位、變形、不對稱、異位殘留等，嚴重者甚至被迫行乳房切除[13]。故被禁止生產(chǎn)、銷售和使用[14]。目前，對于已存在并發(fā)癥的患者，相關(guān)治療仍以使用抽吸治療和手術(shù)切開取出為主。治療前可使用MRI對材料進行定位，以充分了解填充位置及材料分布情況，有利于更為徹底地進行清除[15]。

1.4 明膠基質(zhì)（Gelatin）

明膠基質(zhì)是人工合成材料與生物材料的復(fù)合材料，由豬膠原（Ⅰ和Ⅲ型）凍干粉末、稀釋血漿和ε-氨基乙酸混制而成。局部注射后明膠顆粒作為血漿中纖維蛋白吸收的基質(zhì)，使自身纖維蛋白聚集包裹在注射處周圍，而后自身成纖維細胞浸潤，形成膠原蛋白支架；稀釋血漿可模仿和放大體內(nèi)的凝血和傷口愈合過程；氨基己酸則可以穩(wěn)定凝血塊并具有抗纖溶作用。該材料含有異種膠原，注射前須行過敏試驗。有報道指出，注射后過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1.9%，表現(xiàn)為持續(xù)性紅腫伴硬結(jié)出現(xiàn)[16]。該材料能在體內(nèi)保存較長時間，但刺激性大，可能會出現(xiàn)局部腫脹反應(yīng)，并有過敏反應(yīng)可能。被批準用于治療皮膚凹陷性瘢痕和皮膚細小皺紋。Millican等[17]5年追蹤發(fā)現(xiàn)，注射1年后有60%以上的患者基本矯正凹陷性瘢痕；注射5年后，仍約50%患者可維持治療效果。

1.5 聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic Acid，PLLA）

PLLA為乳酸自行縮聚形成的高分子材料，具有良好的機械強度和化學穩(wěn)定性，以及良好的生物相容性和可吸收性，可在皮膚內(nèi)降解為乳酸和CO2，不殘留于體內(nèi)，是少數(shù)被FDA批準的降解型人工合成生物材料[18]。藉由皮下或真皮深層注射，PLLA可刺激成纖維細胞增殖并產(chǎn)生Ⅰ型膠原蛋白，增加皮膚厚度及彈性，同時被緩慢降解[19]，從而延長持續(xù)時間。但治療效果并非立竿見影，需要每2周定期注射一次，連續(xù)注射3～4次，才能達到理想效果[20]。大多數(shù)患者于第4次注射后，填充效果可維持2～3年。此材料不含異種蛋白，無須進行皮試。常見并發(fā)癥為皮下結(jié)節(jié)和慢性肉芽腫，尤以眼周和口周多見，發(fā)生率為44%[21]，也有證據(jù)顯示皮下結(jié)節(jié)有自發(fā)消退傾向[22]，但若長期不退，可通過注射類固醇或透明質(zhì)酸掩飾等進行處理[23]。該材料價格昂貴，需短期內(nèi)多次注射，很難推廣應(yīng)用。FDA批準其用于因HIV導(dǎo)致面部脂肪萎縮[24]和改善面部皺紋、鼻唇溝皺褶的治療[22]。

1.6 注射用羥基磷灰石鈣（CaHA）

CaHA即“微晶瓷”，由30%CaHA微球（直徑25～45 μm）+ 70%羧甲基纖維素鈉凝膠組成[25]，是一種高度交錯聚合的高分子磷酸鈣聚合物，存在于人體骨組織中，無法直接注入人體，必須混于水和甘油制成的溶液，使其懸浮其中，形成凝膠狀進行注射，是可降解的人工合成材料。注射后3～6個月內(nèi)，鈉凝膠基質(zhì)逐漸被機體吸收，而暴露出的CaHA微球則刺激體內(nèi)成纖維細胞聚集，并作為支架使成纖維細胞攀附生長，而后CaHA微球被巨噬細胞吞噬降解為鈣和磷酸鹽，成纖維細胞則產(chǎn)生新的自體膠原，逐步達到填充效果。CaHA注射前無須皮試，填充效果可維持1～2年。因材料含礦物質(zhì)成分，注射一段時間后在注射區(qū)域可有一定程度的羥基磷灰石鈣沉積，故不適合在淺表皮膚皺紋及口唇等處做填充治療。并發(fā)癥包括疼痛、紅斑、瘀斑。疼痛可在整個注射過程中出現(xiàn)，口唇部填充疼痛較明顯；紅斑約持續(xù)4周，局部運用激素治療有效；瘀斑約在2周內(nèi)自行消退，但殘留水腫可持續(xù)2個月[26]。

2 生物材料

2.1 膠原蛋白（Collagen）

膠原蛋白為三螺旋結(jié)構(gòu)高分子蛋白質(zhì)，根據(jù)分布特點可分為間質(zhì)膠原、基底膜膠原和細胞外周膠原。在人體皮膚中，真皮層基質(zhì)主要由Ⅰ型（85%）與Ⅲ型（15%）膠原蛋白組成，而膠原蛋白是由真皮成纖維細胞合成分泌。隨著年齡增長，膠原蛋白的合成逐漸減少[27]，再加上環(huán)境污染、吸煙、光輻射等外在因素，使體內(nèi)膠原酶水平上升[28]，從而導(dǎo)致皮膚萎縮、變薄，而形成皺紋，表現(xiàn)出衰老的外貌[29]。由此可見，膠原蛋白對于皮膚形態(tài)的保持具有重要作用，將其用作皮膚填充注射材料也成為了一種新的可能。

2.1.1 牛膠原蛋白

自1977年Knapp等[30]注射牛膠原蛋白矯治面部輪廓畸形和細小皺紋起，牛膠原蛋白開啟了注射填充材料的新領(lǐng)域。相關(guān)產(chǎn)品獲FDA批準，在歐美地區(qū)掀起一陣注射膠原蛋白美容的風潮。根據(jù)材料濃度配置來說，ZydermⅠ含3.5%牛膠原蛋白，適用于眶周、口周等淺表皺紋的淺層填充；ZydermⅡ含6.5%牛膠原蛋白，適合眉間皺紋、鼻唇溝、痤瘡瘢痕等中度至深度皺紋的凹陷填充，因其膠原含量較高，注射后可能會出現(xiàn)暫時的隆起；Zyplast含3.5%的牛膠原蛋白，但經(jīng)過戊二醛交聯(lián)處理后韌性更強，更適合深度皺紋的填充。在注射后的維持時間上，ZydermⅠ/Ⅱ僅為2～4個月，因此注射時矯枉過正的手段是必要的（一般實際用量為需要量的1.5～2.0倍）；而化學交聯(lián)則使Zyplast的保持時間延長至4～6個月[31]。由于人體內(nèi)膠原酶持續(xù)的降解作用，需要定期注射以達到良好的治療效果。除了維持時間較短，由于含有動物蛋白，牛膠原蛋白存在過敏反應(yīng)，約有3%的皮試陰性者仍出現(xiàn)過敏反應(yīng)[32-33]，約1%既往經(jīng)多次治療未發(fā)生過敏的患者仍可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，因而具有一定的風險。因此，除了在注射前須行2次皮試外[34]，材料本身也必須經(jīng)過嚴格的微生物學檢驗，排除各種細菌、病毒，降低其感染性及致敏性，這樣才能保障安全。

2.1.2 豬膠原蛋白

豬膠原蛋白由3.5%豬膠原蛋白與高度純化核糖經(jīng)交聯(lián)后組成，具有來源廣泛、生物相容性好、免疫反應(yīng)性低等特點，為近年來用于注射填充治療的熱點美容產(chǎn)品之一，可用于中重度的面部皺紋填充（眶周、唇周和鼻唇溝等凹陷），效果至少可維持6個月，最長可達1年[35]。治療時通常使用27號針頭注射于皮膚凹陷處真皮層，無需額外麻醉，但注射前仍須進行皮試。常見并發(fā)癥有腫脹、紅斑、出血、淤血、丘疹及局部結(jié)節(jié)等，有極少數(shù)病例出現(xiàn)血管栓塞[36]。一旦發(fā)生血管栓塞，需立即采取局部熱敷、口服硝酸甘油等治療，避免缺血時間過長導(dǎo)致局部組織壞死。

2.2 透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid，HA）

透明質(zhì)酸又名玻尿酸，是由氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸組成的二糖單體經(jīng)聚合后形成的酸性黏多糖[37]，廣泛存在于人體結(jié)締組織中，具有穩(wěn)定細胞外基質(zhì)的作用。1934年，從牛眼玻璃體中首次分離出該物質(zhì)，由于是從玻璃體（Hyaloid）中萃取出糖醛酸（Urorlic acid），故命名為Hyaluronic Acid[38]。HA有著極強的吸水能力，可維持皮膚的彈性并保存水分，同時具有穩(wěn)定的構(gòu)象剛度[39-40]、良好的生物相容性和可降解性，而沒有明顯的抗原特異性，因此HA在注射填充材料領(lǐng)域逐步取代了膠原蛋白。但自然狀態(tài)下HA在人體內(nèi)降解速度過快，故填充效果極為短暫（半衰期僅1～2日）。通過雙環(huán)氧化物交聯(lián)后的HA，具有更大、更穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，并保留了良好的生物相容性及彈性，注射后能在組織內(nèi)維持更長時間。HA分為動物源性（雞冠提取）和非動物源性（細菌發(fā)酵）。

2.2.1 動物源性HA

主要從動物組織（如雞冠、龍蝦殼）中提取，去除蛋白質(zhì)后，再經(jīng)浸泡、過濾、沉淀，最后純化而得。首款HA填充材料含5.5 mg/mL的交聯(lián)透明質(zhì)酸[39]，于2004年獲FDA批準用于治療皮膚皺紋及凹陷性瘢痕。其Ⅲ期臨床試驗示該產(chǎn)品維持時間至少4個月，但極少出現(xiàn)并發(fā)癥，包括過敏反應(yīng)[41]。但此產(chǎn)品為動物源性，有傳播疾病的風險，并未獲我國批準。

2.2.2 非動物源性HA

由馬鏈球菌經(jīng)糖發(fā)酵后，提取其衍生物經(jīng)交叉連接和滅菌處理后產(chǎn)生。與動物源性HA相比，非動物源性HA擁有更好的原料來源、更高的純度，以及更低的過敏反應(yīng)幾率。首款非動物源性HA為含有20 mg/ml的交聯(lián)透明質(zhì)酸[39]，于2003年獲FDA批準用于皮膚皺紋填充治療，并于2011年被FDA批準新增其適應(yīng)證：豐唇[42]。其后10年間，相繼開發(fā)出凝膠顆粒大小不同的產(chǎn)品，可填充在皮膚不同的軟組織層面[43－44]；可用于填充面部相對凹陷處，也適用于鼻部、唇部及頦部的增厚填充，局部填充后還能改善皮膚的松弛現(xiàn)象，并使其恢復(fù)飽滿透亮的狀態(tài)。常見并發(fā)癥包括，①局部的皮膚紅腫及炎癥反應(yīng)，偶發(fā)過敏反應(yīng)，若出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，可注射透明質(zhì)酸酶進行處理；②注射后血管栓塞，為較嚴重的并發(fā)癥，多數(shù)因操作不當導(dǎo)致，也可因解剖異常而發(fā)生，表現(xiàn)為劇烈疼痛和局部皮膚蒼白，嚴重者可致眼視野缺損或失明，鼻部分組織壞死，一旦出現(xiàn)立即停止注射，可給予擴小血管藥物或熱敷，改善局部血液循環(huán)[45]；③注射區(qū)域感染，常因操作不規(guī)范所致，若注射數(shù)日后發(fā)生，給予口服抗生素并對其局部感染處行清創(chuàng)換藥。目前，國內(nèi)外已有眾多品牌的HA在我國獲準應(yīng)用于臨床，非動物源性HA已經(jīng)完全占據(jù)了主導(dǎo)地位，而膠原蛋白則漸漸淡出了歷史舞臺。

2.3 自體脂肪（Autologous Fat）

1893年，Neuber[46]首先提出使用自體脂肪作為填充皮膚軟組織凹陷的材料；1911年，Brunings提出新的方法，首次以注射的方式在皮膚軟組織凹陷處注射少量脂肪。之后，自體脂肪注射填充逐漸成為一種治療方法，因其取材方便簡單、供體來源豐富且無免疫排斥反應(yīng)，組織相容性良好，可謂理想的軟組織填充材料[47]。自體脂肪主要用于皮膚軟組織凹陷、鼻唇溝過深、上唇過薄、下瞼凹陷以及豐頰及豐唇等面部填充[48]，同時也應(yīng)用在乳房發(fā)育不良（小乳癥）、乳房萎縮或乳房缺失重建后的修復(fù)等治療。但自體脂肪注射后常發(fā)生注射部位脂肪的高吸收率和相關(guān)并發(fā)癥等問題[49-50]。因結(jié)果的不穩(wěn)定性和不安全性，自體脂肪注射填充曾一度陷入停擺狀態(tài)。直至1986年，由Illous提出的濕性脂肪抽吸術(shù)使自體脂肪的大量獲取變得更加簡單[51]，自體脂肪注射填充才再次引起關(guān)注。直至今日，自體脂肪填充技術(shù)不斷得到改進創(chuàng)新，應(yīng)用領(lǐng)域也更加廣泛。如近年出現(xiàn)的Brava技術(shù)即是多量脂肪移植領(lǐng)域的一大進展。Brava是一種負壓儀器，多量脂肪注射后將其放置在注射部位，可借助機械牽引持續(xù)負壓作用使相應(yīng)部位毛細血管再生，血液循環(huán)增加，從而使脂肪移植后存活率上升[52]。該技術(shù)在臨床上的遠期隨訪提示其安全有效[53]。雖然脂肪已被認為是最理想的軟組織填充材料[54]，但由于脂肪移植缺乏統(tǒng)一的臨床操作規(guī)范，其核心問題表現(xiàn)為獲取脂肪的方式、脂肪取出后的處理、注射脂肪的方法、注射后脂肪存活率及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥等[55]。盡管如此，因注射過程對患者的創(chuàng)傷較小且易于塑形，注射后不產(chǎn)生排異反應(yīng)，良好的生物相容性，操作簡單方便等優(yōu)勢，自體脂肪注射填充在臨床應(yīng)用上獲得了極大地進步。相信隨著相關(guān)基礎(chǔ)研究的快速發(fā)展，自體脂肪的獲取方式、脂肪細胞的成活機制、如何減少脂肪細胞的纖維化和壞死等難題將迎刃而解，自體脂肪注射填充在臨床上也定會得到更廣泛的應(yīng)用。

3 展望

綜上所述，注射填充材料不斷創(chuàng)新，不論是人工合成材料、生物材料抑或復(fù)合材料，均在臨床應(yīng)用中不斷發(fā)展，理化性質(zhì)也得到優(yōu)化。未來注射填充材料的發(fā)展應(yīng)遵循“安全無痕”的原則，即注射材料不產(chǎn)生健康威脅，注射效果令人滿意且自然。注射后效果的持續(xù)時間，并非重要指標。因為隨著年齡增長，衰老使面部外形不斷改變，是一個動態(tài)的過程。在安全性方面，注射材料的取出（消除）也是需要考慮的問題。此外，應(yīng)熟悉各種材料的特性，并結(jié)合臨床實際情況，進行針對性的選擇應(yīng)用。

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The Application of Fillers in Cosmetic Injections

QIU Jia'en,LI Qingfeng.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China. Corresponding author:LI Qingfeng(E-mail:dr.liqingfeng@yahoo.com).

【Summary】Cosmetic injections have a history of over one hundred years.Nowadays,many new fillers such as hyaluronic acid are widely used.With the development of science and technology,fillers and injection technologies are undergoing rapid improvement.In this paper,various soft tissue fillers and related study progress were reviewed.

Cosmetic injection;Filler;Hyaluronic acid

R622

B

1673-0364（2015）05-0346-04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.05.016

2015年3月23日；

2015年5月30日）

200011上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

李青峰（E-mail：dr.liqingfeng@yahoo.com）。