瘢痕疙瘩浸潤性生長機(jī)制的研究進(jìn)展

陳亞紅 綜 述 武曉莉 審校

瘢痕疙瘩浸潤性生長機(jī)制的研究進(jìn)展

陳亞紅 綜 述 武曉莉 審校

瘢痕疙瘩（Keloid）自發(fā)或繼發(fā)于皮膚損傷，以細(xì)胞外基質(zhì)（尤其是膠原）的異常沉積為特征，是人類特有的病理現(xiàn)象。瘢痕疙瘩具有超過原始損傷邊界，向周圍正常組織浸潤性生長的特性，單純的注射、手術(shù)切除、激光或放射等治療后均易復(fù)發(fā)，被認(rèn)為是一種皮膚的“良性腫瘤”。我們就近幾年來瘢痕疙瘩浸潤性生長機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

瘢痕疙瘩浸潤性生長干細(xì)胞炎癥微環(huán)境

瘢痕疙瘩是自發(fā)或繼發(fā)于皮膚損傷，以膠原過度沉積于真皮和皮下組織為特征的過度纖維化疾病，是人類特有的病理現(xiàn)象。組織學(xué)上，瘢痕疙瘩以成纖維細(xì)胞早期過度增殖和繼發(fā)的細(xì)胞外基質(zhì)（尤其是膠原）異常沉積為特征；臨床表現(xiàn)為浸潤性生長的、充血的、高出正常皮膚且質(zhì)硬的包塊，伴有不同程度的痛、癢癥狀，可伴有色素沉著，好發(fā)于胸骨區(qū)、肩背部、下頜部及耳部等，多見于有色人種。

瘢痕疙瘩生長方式呈浸潤性，生長過程中逐漸向周圍正常皮膚蔓延，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)轳：鄹泶癫≡罱M織[1]。目前雖然有多種治療手段，但瘢痕疙瘩經(jīng)過各種單一治療后都易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)范圍可超過原病變范圍[2]，這種類似于腫瘤的特性導(dǎo)致瘢痕疙瘩的生長難以控制[1]。事實(shí)上，大量文獻(xiàn)報(bào)道瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞表達(dá)多種腫瘤相關(guān)因子，所以存在瘢痕疙瘩的腫瘤源性學(xué)說。腫瘤的浸潤性生長可能是腫瘤干細(xì)胞增殖和微環(huán)境變化共同導(dǎo)致，這也為揭示瘢痕疙瘩浸潤性生長的機(jī)制提供了線索。我們將主要從干細(xì)胞和微環(huán)境的角度，探討瘢痕疙瘩浸潤性生長的發(fā)生機(jī)制。

與腫瘤類似，瘢痕疙瘩持續(xù)浸潤性生長、侵犯正常皮膚、易于耐藥和復(fù)發(fā)，因而瘢痕疙瘩可能和腫瘤具有相似的發(fā)病機(jī)制[3]。近年來，腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的一大進(jìn)展是腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)[4]。腫瘤干細(xì)胞（Tumor stem cell，TSC）可以由正常組織干細(xì)胞突變而成[5]，具有強(qiáng)大的自我更新（Self-renewal）能力、高致瘤性（High tumorigenicity）、多向分化潛能（Multilineage differentiation），還表達(dá)多種干細(xì)胞標(biāo)志物，如膜表面蛋白CD117、CD133和CD34，細(xì)胞骨架蛋白（如Nestin），以及一些與自我更新相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（如Nanog和Oct-4等）[6]。

基于瘢痕疙瘩浸潤性生長的特性，故存在瘢痕疙瘩腫瘤源性學(xué)說[7]。Moon等[8]采用貼壁培養(yǎng)法從瘢痕疙瘩組織中分離出了間充質(zhì)樣干細(xì)胞；而Bakry等[9]發(fā)現(xiàn)與正常瘢痕組織相比，瘢痕疙瘩組織中CD34和c-KIT均高表達(dá)，且在瘢痕疙瘩邊緣皮膚細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，與瘢痕疙瘩中央部細(xì)胞的表達(dá)相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為造血干細(xì)胞可能與瘢痕疙瘩浸潤性生長的機(jī)制有關(guān)；此外，lqbal等[10]發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中異常的纖維母細(xì)胞高表達(dá)CD34和CD45等，認(rèn)為異常的纖維母細(xì)胞是來源于間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞的雜合體；Zhang等[11]采用單細(xì)胞克隆法從瘢痕疙瘩組織中分離出了腫瘤樣干細(xì)胞，并認(rèn)為炎癥因子促進(jìn)了正常皮膚干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為瘢痕疙瘩干細(xì)胞。

瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞存在癌基因過度表達(dá)、抑癌基因突變失活、多種生長因子表達(dá)及信號(hào)通路的異常等，如Satish等[12]報(bào)道一些腫瘤相關(guān)基因在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中有特異性表達(dá)。而近年研究發(fā)現(xiàn)，與凋亡相關(guān)的基因，包括促細(xì)胞增殖基因如C.myc、ras相關(guān)基因，促細(xì)胞存活基因如Bcl-2，抑制細(xì)胞生長的基因如p53基因，促細(xì)胞死亡基因如BaX／Bcl-X等，均在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中表達(dá)異常，且在瘢痕疙瘩邊緣部和中央部成纖維細(xì)胞中的表達(dá)差異顯著[13-14]。5-氟尿嘧啶（5-FU）可以抑制DNA的合成，從而抑制細(xì)胞的增殖，是臨床常用的化療藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用低濃度化療藥物5-FU注射，以及使用糖皮質(zhì)激素和低濃度5-FU聯(lián)合注射，對(duì)瘢痕疙瘩患者進(jìn)行長期治療，可以提高患者的治愈率[15-16]，進(jìn)一步說明瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制與腫瘤發(fā)病機(jī)制具有相似之處，可以采用治療腫瘤的相關(guān)策略來治療瘢痕疙瘩。

基于瘢痕疙瘩腫瘤源性學(xué)說與腫瘤干細(xì)胞的性質(zhì)，根據(jù)大量的文獻(xiàn)報(bào)道，我們從瘢痕疙瘩干細(xì)胞和瘢痕疙瘩細(xì)胞微環(huán)境兩方面，對(duì)瘢痕疙瘩浸潤性生長的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 干細(xì)胞與浸潤性生長

瘢痕疙瘩浸潤性生長機(jī)制可能和腫瘤生長機(jī)制具有相似性[3]；近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長機(jī)制和腫瘤干細(xì)胞特性密切相關(guān)[4]，由此可知瘢痕疙瘩浸潤性生長的機(jī)制可能與瘢痕疙瘩干細(xì)胞特性密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞與浸潤性生長的關(guān)系可包括兩個(gè)層面：上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞。

1.1 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

腫瘤干細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認(rèn)為是腫瘤干細(xì)胞獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)，腫瘤干細(xì)胞可以通過EMT獲得轉(zhuǎn)移能力[17]，是腫瘤浸潤性生長的必要程序[18]。其主要特征為細(xì)胞黏附分子表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞中以角蛋白為主的骨架轉(zhuǎn)化為波形蛋白為主的骨架及細(xì)胞形態(tài)上具有間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的特性。此外，EMT的過程與TSC的調(diào)控密切相關(guān)，介導(dǎo)EMT的各種因素，包括肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt/β-catenin、Notch及Hedgehog信號(hào)通路等，均與干細(xì)胞的調(diào)控相關(guān)聯(lián)[19-20]。

腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為來源于已分化細(xì)胞。Mani等[18]研究表明，EMT過程可誘導(dǎo)某些分化的腫瘤細(xì)胞形成腫瘤干細(xì)胞樣特征，通過獲得間質(zhì)的某些特性，如細(xì)胞黏附性丟失、運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，細(xì)胞獲得更強(qiáng)遷移和侵襲的能力，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤侵襲和轉(zhuǎn)移。EMT不僅賦予細(xì)胞浸潤和侵襲特性，還可使腫瘤細(xì)胞獲得自我更新能力而具有干細(xì)胞特性，從而促進(jìn)干細(xì)胞的產(chǎn)生[21]。

1.2 腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞

Brabletz等[22]提出，腫瘤干細(xì)胞可以分為兩類：腫瘤固定干細(xì)胞和腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞。其中，腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞是與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤干細(xì)胞亞群細(xì)胞，介導(dǎo)浸潤轉(zhuǎn)移是其重要特征。Brabletz在人大腸癌的研究中，將位于腫瘤邊緣、具有干細(xì)胞特性，且通過EMT而獲得轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞定義為腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞。腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的存在得到認(rèn)同，但其存在與否和具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究探索。

2 微環(huán)境與浸潤性生長

瘢痕疙瘩與腫瘤具有許多相似之處。瘢痕疙瘩干細(xì)胞和微環(huán)境之間相互作用可能共同促進(jìn)瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展。Qu等[3]認(rèn)為，瘢痕疙瘩患者的皮膚內(nèi)可能構(gòu)成一種病態(tài)的微環(huán)境，能夠誘導(dǎo)正常的皮膚干細(xì)胞（NDSCs）轉(zhuǎn)變?yōu)轳：鄹泶窀杉?xì)胞。Zhang等[11]移植瘢痕疙瘩來源的干細(xì)胞（KPC）到免疫缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞能增殖和分化成瘢痕樣結(jié)締組織并表達(dá)Ⅰ型膠原，但仍不能在動(dòng)物體內(nèi)模擬產(chǎn)生瘢痕疙瘩，這表明瘢痕疙瘩細(xì)胞，甚至瘢痕疙瘩干細(xì)胞，均不能夠在缺乏有利的微環(huán)境中增殖生存。而瘢痕疙瘩患者體內(nèi)可能存在病理的微環(huán)境，可概括為慢性炎癥反應(yīng)和低氧環(huán)境。

2.1 慢性炎癥反應(yīng)

慢性炎癥是構(gòu)成瘢痕疙瘩微環(huán)境的重要組分。瘢痕疙瘩作為一種成纖維細(xì)胞異常增殖性疾病[23]，組織學(xué)表現(xiàn)為高密度間充質(zhì)細(xì)胞、豐富的細(xì)胞外基質(zhì)、大量的炎癥細(xì)胞（包括肥大細(xì)胞及淋巴細(xì)胞）和豐富的細(xì)胞因子（特別是TGF-β1和IL-6）[24]。臨床上伴有疼痛、瘙癢、灼熱感和高度血管化。在治療上，糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制作用，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素注射治療瘢痕疙瘩有效率達(dá)50%～100%[25]，提示慢性炎癥過程參與了瘢痕疙瘩的發(fā)生與發(fā)展。

長期慢性炎癥中產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，而促纖維化的代表性細(xì)胞因子（如：轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板衍化生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子及白細(xì)胞介素家族的一些成員等[26-28]）在瘢痕疙瘩邊緣部的分布高于中央部，且差異顯著，提示這些因子與瘢痕疙瘩的浸潤性生長有關(guān)。一旦瘢痕疙瘩形成之后，局部則釋放大量的炎性因子，如TGF-β1，IL-6等。Fong等[29]指出，在細(xì)胞因子被改變的微環(huán)境中，瘢痕疙瘩細(xì)胞以一種良性腫瘤干細(xì)胞樣表型驅(qū)使不受調(diào)控的細(xì)胞增殖。IL-10是一種抗炎癥、抗纖維化以及在胚胎期誘導(dǎo)無瘢痕創(chuàng)傷愈合的重要因子，Kieran等[30]發(fā)現(xiàn)基因敲除IL-10小鼠的傷口炎癥加重，瘢痕組織學(xué)表現(xiàn)較差；而基因敲除IL-10小鼠的傷口應(yīng)用重組人IL-10處理后，炎癥減弱，瘢痕組織學(xué)表現(xiàn)較好。Shaker等[31]發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞可以產(chǎn)生調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞存活、分化的細(xì)胞因子，而肥大細(xì)胞被證明影響成纖維細(xì)胞的生化特性，從而導(dǎo)致組織異常纖維化。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，毛囊炎、張力及膠原蛋白是造成局部慢性炎癥反應(yīng)的重要原因，構(gòu)成瘢痕疙瘩病理性微環(huán)境。

毛囊炎及皮脂阻塞：自發(fā)性瘢痕疙瘩大都發(fā)生在機(jī)體毛囊較豐富的部位。蔡景龍[32]對(duì)瘢痕疙瘩患者發(fā)病原因進(jìn)行調(diào)查，統(tǒng)計(jì)顯示由毛囊炎引起的瘢痕疙瘩占47.3%，可見毛囊炎是誘發(fā)瘢痕疙瘩的重要病因。姜篤銀等[33]應(yīng)用HE和過碘酸262氨銀試劑（PASM）染色，觀察瘢痕疙瘩皮膚附件（Skin appendages，SAs）的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩邊緣部表皮增厚，在SAs周圍有炎性免疫細(xì)胞（單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）密集浸潤，以毛囊-皮脂腺部位明顯，出現(xiàn)毛囊-皮脂腺周圍袖套樣炎性反應(yīng)、組織水腫、毛干與毛囊內(nèi)鞘分離脫落，在破壞的SAs周圍可見游離的立方上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣變，SAs數(shù)量開始減少；而瘢痕疙瘩中央部表皮顯著變薄，角化層增厚，乳頭、皮釘和毛囊-皮脂腺消失，連續(xù)的基底膜變薄；組織中浸潤的炎性免疫細(xì)胞減少，偶見瘢痕與皮下組織交界部殘存汗腺結(jié)構(gòu)，這正與瘢痕疙瘩的臨床表現(xiàn)相呼應(yīng)。臨床上瘢痕疙瘩中央部成熟白軟，而周圍部隆起、紅腫、質(zhì)硬，炎癥反應(yīng)顯著。Huang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，皮脂不僅是皮膚重要的組成部分，還積極參與促進(jìn)瘢痕疙瘩進(jìn)展的慢性炎癥過程，而且這種現(xiàn)象在瘢痕疙瘩邊緣部表現(xiàn)更為明顯。

張力變化：瘢痕疙瘩常發(fā)生于皮膚張力較大的部位，如胸骨區(qū)、肩背部及雙耳等，因此認(rèn)為瘢痕疙瘩的發(fā)生與損傷部位受到較大的張力刺激有關(guān)。Ogawa等[35]利用有限元分析瘢痕疙瘩的機(jī)械力，發(fā)現(xiàn)在瘢痕疙瘩邊緣部張力較大，而中央部張力較小。在周期性拉伸的皮膚中，生長因子和神經(jīng)肽的表達(dá)顯著高于持續(xù)性拉伸皮膚中的表達(dá)。機(jī)械張力嚴(yán)重影響細(xì)胞的生物行為，并導(dǎo)致瘢痕疙瘩形成。Ogawa[36]臨床觀察發(fā)現(xiàn)不同部位的瘢痕疙瘩形狀不同，胸部瘢痕疙瘩呈“蟹爪”狀浸潤生長，而肩背部瘢痕以“蝴蝶”狀或“啞鈴”狀延伸，提出瘢痕疙瘩的浸潤生長方向與皮膚拉伸的方向一致，瘢痕疙瘩周圍皮膚硬度與其周圍皮膚張力密切相關(guān)。

神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)是感覺神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽引起血管擴(kuò)張、血漿蛋白外滲和神經(jīng)性高敏的反應(yīng)。當(dāng)皮膚受到牽拉刺激或皮膚張力較大時(shí)，機(jī)械敏感性感受器的無髓鞘神經(jīng)纖維（C類纖維和Aδ類纖維）將會(huì)發(fā)生沖動(dòng)傳導(dǎo)、局部軸突反射，逆向感覺神經(jīng)受到刺激后釋放血管舒張因子（如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽），進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥。這些血管舒張因子還可以上調(diào)生長因子（如TGF-β和NGF）在各種真皮細(xì)胞中的表達(dá)。神經(jīng)源性炎癥和TGF-β激活成纖維細(xì)胞和膠原蛋白在真皮中的異常聚集，促進(jìn)瘢痕疙瘩的浸潤生長[37]。

膠原蛋白沉積：膠原蛋白是一種參與許多基本細(xì)胞程序（如細(xì)胞分化、增殖和遷移）的細(xì)胞外基質(zhì)組分。膠原蛋白的異常聚集、炎癥細(xì)胞浸潤導(dǎo)致正常的細(xì)胞屏障消失。Hahn等[37]研究發(fā)現(xiàn)，即使低密度培養(yǎng)正常皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞，角質(zhì)形成細(xì)胞之間仍然保持緊密連接，而培養(yǎng)瘢痕疙瘩中的角質(zhì)形成細(xì)胞，細(xì)胞排列分散。體外檢測(cè)兩組細(xì)胞的遷移能力，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移能力顯著高于正常皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移能力。白介素-1（IL-1）可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，增加成纖維細(xì)胞前膠原mRNA的合成，細(xì)胞合成膠原蛋白增加。高振等[38]發(fā)現(xiàn)，IL-1通過促炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原蛋白合成等機(jī)制在瘢痕形成和纖維化中起重要作用，阻斷IL-1生物學(xué)作用能夠抑制纖維化與瘢痕的形成。DDR（Discoidin domain receptors，盤狀結(jié)構(gòu)域受體）屬于酪氨酸激酶受體超家族，是一類膠原蛋白結(jié)合受體，與膠原蛋白結(jié)合后表現(xiàn)出延遲且持續(xù)的磷酸化[39]。研究發(fā)現(xiàn)DDR2與過量的膠原蛋白結(jié)合時(shí)，會(huì)促進(jìn)細(xì)胞遷移。

皮脂、張力及膠原蛋白通過炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、信號(hào)傳導(dǎo)等，導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥反應(yīng)不能被終止，進(jìn)一步促進(jìn)瘢痕疙瘩的浸潤性生長[31]。

2.2 低氧環(huán)境

低氧微環(huán)境可以促進(jìn)瘢痕疙瘩的浸潤性生長。瘢痕疙瘩發(fā)生在局部損傷相對(duì)缺氧的狀態(tài)下，局部低氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)升高，抑制HIF-1的表達(dá)，導(dǎo)致瘢痕疙瘩的浸潤性生長[40]。Zhang等[41]研究表明，在缺氧條件下，肥大細(xì)胞與成纖維細(xì)胞以細(xì)胞間直接接觸相互作用，可使HIF-1α和VEGF表達(dá)升高，而HIF-1α對(duì)慢性炎癥反應(yīng)中纖維形成具有上調(diào)作用。Syed等[42]使用mTOR激酶抑制劑，可抑制HIF-1α的表達(dá)，抑制瘢痕疙瘩細(xì)胞的增殖、遷徙和侵入。Zhang等[43]發(fā)現(xiàn)，在局部低氧環(huán)境下，骨膜蛋白及HIF-1表達(dá)增加，并且骨膜蛋白的增加受HIF-1的調(diào)控，通過hrRNA抑制骨膜蛋白的表達(dá)可降低低氧刺激瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，膠原合成、遷移和侵襲。低氧與正常氧濃度條件下培養(yǎng)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞，且在培養(yǎng)基中加入臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低氧組VEGF-1、血管生成素-1（Angiogenin，Ang-1）和骨膜蛋白表達(dá)顯著增加，成纖維細(xì)胞的遷移、侵襲力增強(qiáng)，提示低氧微環(huán)境中，通過誘導(dǎo)血管生成，可促進(jìn)瘢痕疙瘩浸潤性生長[44]。

此外，Ogawa[45]在臨床中發(fā)現(xiàn)，高血壓患者術(shù)后局部易出現(xiàn)瘢痕疙瘩，而控制血壓后，患者瘢痕疙瘩臨床癥狀改善。透明質(zhì)酸對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)具有重塑作用，Sidgwick等[46]發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩周圍透明質(zhì)酸的表達(dá)下降，且半衰期縮短，導(dǎo)致瘢痕疙瘩邊緣部細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積。近年來研究發(fā)現(xiàn)，生長分化因子-9（GDF-9）在瘢痕疙瘩邊緣部的表達(dá)高于中央部[2]。GDF-9作為一種卵母細(xì)胞生長因子，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-l3（TGF-l3）超家族的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）家族成員之一，與BMP-15高度同源，與某些腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)[47-48]，可見GDF-9亦可能與瘢痕疙瘩的浸潤性生長有關(guān)[2]。

瘢痕疙瘩干細(xì)胞與微環(huán)境之間形成密切的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，共同促使瘢痕疙瘩向周圍正常皮膚浸潤。目前，隨著分子生物學(xué)、遺傳生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，使得我們對(duì)于瘢痕疙瘩浸潤性生長的發(fā)病機(jī)制有了較深刻的理解，但尚無定論。對(duì)于瘢痕疙瘩發(fā)病過程中多條信號(hào)通路及重要分子功能的深入研究，將進(jìn)一步揭示瘢痕疙瘩浸潤性生長的機(jī)制，為瘢痕疙瘩的臨床治療提供新的思路和方向。

[1]Niessen FB,Spauwen PH,Schalkijk J,et al.On the nature of hypertrophicscars and keloids:a review[J].Plast Reconstr Surg, 1999,104(5):1435-1458.

[2]Gao Z,Wu X,Song N,et al.Differential expression of growth differentiation factor-9 in keloids[J].Burns,2010,36(8):1289-1295.

[3]Qu M,Song N,Chai G,et al.Pathological niche environment transforms dermal stem cells to keloid stem cells:a hypothesis of keloid formation and development[J].Med Hypotheses,2013,81 (5):807-812.

[4]Guo W,Lasky 3rd JL,Wu H.Cancer stem cells[J].Pediatr Res, 2006,59(4 Pt 2):59R-64R.

[5]Polyak K,Hahn WC.Roots and stems:stem cells in cancer[J]. Nat Med,2006,12(3):296-300.

[6]趙選忠,王峰,侯明星.腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(11):2605-2607.

[7]Vincent AS,Phan TT,Mukhopadhyay A,et al.Human skin keloid fibroblasts display bioenergetics of cancer cells[J].J Invest Dermatol,2008,128(3):702-709.

[8]Moon JH,Kwak SS,Park G,et al.Isolation and characterization of multipotent humankeloid-derivedmesenchymal-like stem cells [J].Stem Cells Dev,2008,17(4):713-724.

[9]Bakry OA,Samaka RM,Basha MA,et al.Hematopoietic stem cells:do they have a role in keloid pathogenesis[J]?Ultrastruct Pathol,2014,38(1):55-65.

[10]Iqbal SA,Sidgwick GP,Bayat A.Identification of fibrocytes from mesenchymal stem cells in keloid tissue:a potential source of abnormal fibroblasts in keloid scarring[J].Arch Dermatol Res, 2012,304(8):665-671.

[11]Zhang Q,Yamaza T,Kelly AP,et al.Tumor-like stem cells derived from human keloid are governed by the inflammatory niche driven by IL-17/IL-6 axis[J].PLoS One,2009,4(11):e7798.

[12]Satish L,Lyons-Weiler J,Hebda PA,et al.Gene expression patterns in isolated keloid fibroblasts[J].Wound Repair Regen, 2006,14(4):463-470.

[13]Tanaka A,Hatoko M,Tada H,et al.Expression of p53 family in scars[J].J Dermatol Sci,2004,34(1):17-24.

[14]Witt E,Maliri A,McGrouther DA,et al.RAC activity in keloid disease:comparative analysis of fibroblasts from margin of keloid to its surrounding normal skin[J].Eplasty,2008,8:e19.

[15]武曉莉,劉偉,高振,等.低濃度5-FU與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療胸骨前瘢痕疙瘩的療效分析[J].中國美容整形外科雜志,2007,18 (6):437-440.

[16]武曉莉,劉偉,曹誼林.低濃度5-氟尿嘧啶抑制血管增生在瘢痕疙瘩綜合治療中的作用初探[J].中華整形外科雜志,2006,22(1): 44-46.

[17]Thiery JP,Acloque H,Huang RY,et al.Epithelial-mesenchymal transition in development and disease[J].Cell,2009,139(5):871-890.

[18]Mani SA,Guo W,Liao MJ,et al.The epithelial-mesen-chymal transition generates cells with proper-ties of stem cells[J].Cell, 2008,133(4):704-715.

[19]Vermeulen L,De Sousa EMF,van der Heijden M,et al.Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvi-ronment[J].Nat Cell Biol,2010,12(5):468-476.

[20]Moustakas A,Heldin CH.Signaling net-works guiding epithelialmesenchymal transitions during embryogenesis and cancer progression[J].Cancer Sci,2007,98(10):1512-1520.

[21]強(qiáng)素鳳,黃勇.上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤干細(xì)胞[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2013,40(3):177-180.

[22]Brabletz T,Jung A,Spedrna S,et al.Opinion:migrating cancer stem cells-an integrated concept of malignant tumor progression [J].Nat Rev Cancer,2005,5(9):744-749.

[23]Lee JY,Yang CC,Chao SC,et al.Histopathological differential diagnosis of keloid and hypertrophic scar[J].Am J Dermatopathol, 2004,26(5):379-384.

[24]Ghazizadeh M,Tosa M,Shimizu H,et al.Functional implications of the IL-6 signaling pathway in keloid pathogenesis[J].J Invest Dermatol,2007,127(1):98-105.

[25]Juckett G,Hartman-Adams H.Management of Keloids and Hypertrophic Scars[J].Am Fam Physician,2009,80(3):253-260.

[26]郭能強(qiáng),張一嗚,辛?xí)r林.I型和Ⅱ型TGF-β受體在人增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中表達(dá)的研究[J].同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,30(5): 457-459.

[27]黃欣,陜聲國,韋海明,等.不同部位瘢痕疙瘩組織中IGF-I、IGFIR的表達(dá)及其意義[J].中華臨床新醫(yī)學(xué),2009,2(7):688-690．

[28]Butler PD,Longaker MT,Yang GP.Current progress in keloid research and treatment[J].J Am Coll Surg,2008,206(4):731-741.

[29]Fong CY,Biswas A,Subramannian A,et al.Human keloid cell characterization and inhibition of growth with human Wharton's jelly stem cell extracts[J].J Cell Biochem,2014,115(5):826-838.

[30]Kieran I,Knock A,Bush J,et al.Interleukin-10 reduces scar formation in both animal and human cutaneous wounds:results of two preclinical and phase II randomized control studies[J]. Wound Repair Regen,2013,21(3):428-436.

[31]Shaker SA,Ayuob NN,Hajrah NH.Cell talk:a phenomenon observed in the keloid scar by immunohistochemical study[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol,2011,19(2):153-159.

[32]蔡景龍.現(xiàn)代瘢痕學(xué)[M],2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.

[33]姜篤銀,付小兵,陳偉,等.瘢痕疙瘩中皮膚附件結(jié)構(gòu)破壞與瘢痕增生的關(guān)系[J].中國修復(fù)重建外科雜志,2005,19(1):15-19.

[34]Huang C,Ogawa R.Roles of lipid metabolism in keloid development[J].Lipids Health Dis,2013,12:60.

[35]Ogawa R,Akaishi S,Huang C,et al.Applications of basic research that shows reducing skin tension could prevent and treat abnormal scarring:the importance of fascial/subcutaneous tensile reduction sutures and flap surgery for keloid and hypertrophic scar reconstruction[J].J Nippon Med Sch,2011,78(2):68-76.

[36]Ogawa R.Keloid and hypertrophic scarring may result from a mechanoreceptor or mechanosensitive nociceptor disorder[J]. Med Hypotheses,2008,71(4):493-500.

[37]Hahn JM,Glaser K,McFarland KL,et al.Keloid-derived keratinocytes exhibit an abnormal gene expression profile consistent with a distinct causal role in keloid pathology[J].Wound Repair Regen,2013,21(4):530-544.

[38]高振,劉偉.白介素-1與纖維化[J].感染、炎癥、修復(fù),2004,5(4): 179-181.

[39]Fu HL,Valiathan RR,Arkwright R,et al.Discoidin domain receptors:unique receptor tyrosine kinases in collagen-mediated signaling[J].J Biol Chem,2013,288(11):7430-7437.

[40]Syed F,Sanganee HJ,Bahl A,et al.Potent dual inhibitors of TORC1 and TORC2 complexes(KU-0063794 and KU-0068650) demonstrate in vitro and ex vivo anti-keloid scar activity[J].J Invest Dermatol,2013,133(5):1340-1350.

[41]Zhang Q,Oh CK,Messadi DV,et al.Hypoxia-induced HIF-1 alpha accumulation is augmented in a co-culture of keloid fibroblasts and human mast cells:involvement of ERK1/2 and PI-3K/Akt[J].Exp Cell Res,2006,312(2):145-155.

[42]Syed F,Bayat A.Notch signaling pathway in keloid disease: enhanced fibroblast activity in a Jagged-1 peptide-dependent manner in lesional vs.extralesional fibroblasts[J].Wound Repair Regen,2012,20(5):688-706.

[43]Zhang Z,Nie F,Kang C,et al.Increased periostin expression affects the proliferation,collagen synthesis,migration and invasion of keloid fibroblasts under hypoxic conditions[J].Int J Mol Med, 2014,34(1):253-261.

[44]Zhang Z,Kang C,Chen B,et al.The effect of conditioned medium fromkeloidfibroblastaunderhypoxiaonangiogenesis[J]. Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi,2014,30(4):283-288.

[45]Ogawa R.High blood pressure(hypertension)may influence the results of clinical trials for scar and keloid treatments[J].Plast Reconstr Surg,2013,132(6):1074e-1075e.

[46]Sidgwick GP,Iqbal SA,Bayat A.Altered expression of hyaluronan synthase and hyaluronidase mRNA may affect hyaluronic acid distribution in keloid disease compared with normal skin[J].Exp Dermatol,2013,22(5):377-379.

[47]Aaltonen J,Laitinen MP,Vuojolainen K,et al.Human growth differentiation factor 9(GDF-9)and its novel homolog GDF-9 are expressed in cytes during early fo11icu1ogenesis[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(8):2744-2750.

[48]Bokobza SM,Ye L,Kynaston H,et al.Growth and differentiation factor 9(GDF-9)in ducesepith elialmes enchymal transition in prostate cancer cells[J].Mol Cell Biochem,2011,349(1-2):33-40．

Research Advance in Mechanism of Keloids'Invasive Growth

CHEN Yahong,WU Xiaoli.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:WU Xiaoli(E-mail:wuxiaoli528@126.com).

Keloid is characterised by an abnormal deposition of extracellular matrix components(collagen in particular) unique to human being,which is usually triggered by skin trauma.It.Keloid is similar to benign tumor in its biological behaviors such as aggressive growth beyond the original boundary of skin injury and invasion into normal tissue.Keloid rarely regresses,recurs at a high rate after therapies such as surgical excision,intralesional steroid injection,chemotherapy and radiotherapy.In this paper,the updated findings of molecular of keloids'invasive growth were reviewed.

Keloid;Invasive growth;Stem cell;Inflammation;Microenvironment

R619+.6

B

1673－0364（2015）05－0335－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.05.013

2015年4月12日；

2015年4月25日）

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

武曉莉（E-mail：wuxiaoli528@126.com）。