胎兒孤立性輕度腦室擴(kuò)張的病因?qū)W及臨床咨詢

馬媛媛 魏瑗 趙揚(yáng)玉

（北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191）

胎兒腦室擴(kuò)張是最常見的經(jīng)超聲等影像學(xué)診斷的顱內(nèi)異常，其增加胎兒圍產(chǎn)期死亡率和新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。側(cè)腦室寬度是評(píng)價(jià)腦室擴(kuò)張的敏感指標(biāo)。孕20～40周側(cè)腦室寬度基本保持恒定[1］。正常胎兒側(cè)腦室的寬度測(cè)量值在（6.2±1.2）mm和（7.6±0.6）mm之間[2］，孕期任何時(shí)期均不超過10mm。側(cè)腦室擴(kuò)張（ventriculomegaly VM）是指胎兒側(cè)腦室寬度≥10mm?；町a(chǎn)兒中腦室擴(kuò)張發(fā)生的概率0.3‰～10‰[3］。如果側(cè)腦室寬度在10～15mm之間，為輕度腦室擴(kuò)張（MVM）；側(cè)腦室寬度≥15mm為重度腦室擴(kuò)張（SVM）。如果側(cè)腦室擴(kuò)張不合并超聲檢測(cè)出的其他結(jié)構(gòu)異常，稱之為孤立性腦室擴(kuò)張（IVM）；輕度腦室擴(kuò)張不合并超聲能檢測(cè)出的其他結(jié)構(gòu)異常稱為孤立性輕度腦室擴(kuò)張（IMVM）。腦室擴(kuò)張合并胎兒結(jié)構(gòu)異常，預(yù)后較差，出現(xiàn)新生兒死亡和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。IVM尤其是IMVM可能是其他各種神經(jīng)系統(tǒng)異常在產(chǎn)前的表現(xiàn)[4］，也可能是正常變異[5］，其產(chǎn)前咨詢及產(chǎn)科處理非常困難。本文通過對(duì)胎兒輕度孤立性腦室擴(kuò)張的病因?qū)W、預(yù)后進(jìn)行綜述，為臨床咨詢提供理論依據(jù)。

1 孤立性輕度腦室擴(kuò)張的病因?qū)W研究

引起胎兒側(cè)腦室擴(kuò)張的病因主要有以下4個(gè)方面：①腦脊液流出道梗阻或者腦脊液吸收差，如中腦導(dǎo)水管狹窄；②腦發(fā)育異常，如胼胝體缺如等；③腦內(nèi)破壞性病變，如感染性病變。④其他：脈絡(luò)叢腫瘤的羊水過多者可引起腦室擴(kuò)張。常見的原因列舉如下。

1.1 染色體異常及遺傳綜合征染色體異常及遺傳綜合征可引起胎兒側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，最常見的21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征、45，X、47，XXY、隱性遺傳綜合征如 Meckel－Gruber綜合征和 Walker－Warburg綜合征、常染色體顯性遺傳綜合征如Apert綜合征等[6］。這些胎兒可能并不存在腦脊液循環(huán)障礙，有學(xué)者認(rèn)為腦室擴(kuò)張的原因可能是大腦發(fā)育不良引起的腦室被動(dòng)擴(kuò)張。VM胎兒染色體異常的發(fā)生率3%～12.6%。染色體異?；蜻z傳綜合征胎兒可表現(xiàn)出多發(fā)性畸形或存在染色體異常軟指標(biāo)，但有時(shí)可僅表現(xiàn)為腦室輕度擴(kuò)張。腦室擴(kuò)張已經(jīng)作為孕中期應(yīng)檢查的胎兒染色體異常的軟標(biāo)記之一[7］。

1.2 胎兒結(jié)構(gòu)異常VM常合并胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常。60%的SVM合并胎兒畸形[8］，常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形包括脊柱裂、胼胝體缺失，而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常則占所有畸形的1/3。輕度VM合并胎兒結(jié)構(gòu)異常的概率在10%～76%[9，10］。研究表明，正常胎兒期發(fā)育依賴于腦脊液的形成和維持一定的壓力，腦室擴(kuò)張腦組織不同程度受壓，在血液供給、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等方面受到影響而導(dǎo)致腦發(fā)育受損。腦室擴(kuò)張的持續(xù)和進(jìn)展可直接導(dǎo)致周圍白質(zhì)的低灌注損傷，引起腦組織局部神經(jīng)元的丟失和神經(jīng)細(xì)胞軸突變性、突觸減少、膠質(zhì)化和新生兒髓鞘形成延遲等病理改變[11］。SVM中胎兒存活，并且正常發(fā)育到2歲的胎兒只占16%。IVM中胎兒正常發(fā)育的概率是62.5%[12］。

1.3 胎兒宮內(nèi)感染主要是TORCH感染，尤其是弓形體和巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，是VM的病因之一。宮內(nèi)感染導(dǎo)致腦積水的原因是腦脊液通路的炎癥以及瘢痕形成。弓形體病可引起中腦導(dǎo)水管狹窄并可累及蛛網(wǎng)膜下腔。巨細(xì)胞病毒感染引起的蛛網(wǎng)膜炎可阻礙腦脊液循環(huán)。在孤立性SVM病例中更加常見，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率在10%～20%不等，而在MVM病例中，TORCH感染的發(fā)生率則較低，為1%～5%[13］。由于在早期超聲檢查中胎兒宮內(nèi)感染的征象不明顯，且TORCH檢查簡(jiǎn)便易行，對(duì)于IVM患者，建議進(jìn)行孕婦血清TORCH篩查。

2 孤立性輕度腦室擴(kuò)張的臨床預(yù)后

一般認(rèn)為側(cè)腦室擴(kuò)張≥15mm為重度腦室擴(kuò)張，即傳統(tǒng)意義上的腦積水，其預(yù)后不良是勿容置疑的。而≥10mm且＜15mm的稱為輕度的側(cè)腦室擴(kuò)張，這部分胎兒遠(yuǎn)期預(yù)后目前仍有爭(zhēng)議。大約有11%患者有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)[2］。Laskin等[14］系統(tǒng)回顧了577例孤立性腦室擴(kuò)張病例，其中92.7%的病例存活，對(duì)其中485例新生兒進(jìn)行1個(gè)月到10年不等的追蹤中，85.2% 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常，7.8%輕度發(fā)育障礙，7%中重度發(fā)育障礙。Gómez－Arriaga[12］對(duì)18例孤立性輕度腦室擴(kuò)張病例生后（1～8歲）進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估，結(jié)果為：66%表現(xiàn)為社交障礙，56%粗略運(yùn)動(dòng)障礙，28%精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙，39%表現(xiàn)為適應(yīng)障礙。最近有研究者對(duì)25例宮內(nèi)無進(jìn)展IMVM新生兒進(jìn)行至少2年追蹤，64%（16/25）完全發(fā)育正常，9/25輕度神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，其中1例表現(xiàn)為人際社交能力障礙－自閉癥，另外兩例表現(xiàn)為精神神經(jīng)癥狀－多動(dòng)癥（ADHD），出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙的概率為零。多個(gè)研究表明，IMVM與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括自閉癥，ADHD、學(xué)習(xí)障礙、和精神分裂癥的發(fā)病是有關(guān)系的[15－17］。

Signorelli等[5］研究對(duì)10～12mm IMVM 病例生后進(jìn)行10年的追蹤指出：10～12mm IMVM為正常變異，不影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。Falip[18］和Gaglioni[8］研究IMVM 中，側(cè)腦室 ＜12mm 和 12～15mm發(fā)育無異常的概率分別是93%～94%和75%～85%。我國(guó)常清賢等[19］對(duì)46例IMVM患兒生后12個(gè)月進(jìn)行BSID神經(jīng)發(fā)育評(píng)估，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室擴(kuò)張寬度＞12mm的患兒在運(yùn)動(dòng)發(fā)育、大肌肉運(yùn)動(dòng)及手指精細(xì)操作技巧的能力等方面較側(cè)腦室寬度≤12mm的患兒。因此側(cè)腦室寬度≥12mm是IMVM預(yù)后不良一個(gè)危險(xiǎn)因素。對(duì)于IMVM患兒生后仍需嚴(yán)密隨訪，尤其是對(duì)孕期側(cè)腦室寬度≥12mm患兒，早期進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，早發(fā)現(xiàn)早治療，監(jiān)測(cè)病情轉(zhuǎn)歸，減少不良結(jié)局的發(fā)生。

孕期腦室擴(kuò)張大小是動(dòng)態(tài)變化的，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道29%自行消失，57%孕期保持穩(wěn)定，14%呈現(xiàn)進(jìn)行性擴(kuò)張。Ouahba等[20］對(duì)167例IMVM胎兒的超聲隨訪發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)無進(jìn)展者出生后神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于宮內(nèi)有進(jìn)展者。

孤立性輕度腦室擴(kuò)張?zhí)荷罂沙霈F(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，其預(yù)后與孕期腦室擴(kuò)張程度、腦室擴(kuò)張?jiān)趯m內(nèi)進(jìn)展情況有關(guān)。因此對(duì)于IMVM胎兒孕期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腦室擴(kuò)張變化，生后行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估，嚴(yán)密隨訪。

3 孤立性輕度腦室擴(kuò)張臨床咨詢和診治

IMVM的臨床處理比較棘手，原因是IMVM可以是正常變異，也可能是其他疾病的早期表現(xiàn)，如胎兒染色體異常、先天性宮內(nèi)感染、腦血管疾病或顱內(nèi)出血等。因此，如何對(duì)IMVM患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前咨詢，是目前產(chǎn)科臨床實(shí)踐中面臨的一個(gè)實(shí)際問題。

IMVM是一個(gè)排他性診斷，其預(yù)后很大程度取決于是否合并有其他異常。有些學(xué)者提出當(dāng)超聲檢查不能確定胎兒是否合并其他腦部異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行MRI檢查，尤其是對(duì)于胎兒顱內(nèi)出血MRI檢查具有超聲所無法比擬的優(yōu)勢(shì)[7］。Ouahba[20］對(duì)167例IMVM胎兒行MRI發(fā)現(xiàn)了15例（9.0%）胎兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，包括胼胝體發(fā)育不全、小腦蚓部發(fā)育不全等。隨著快速成像技術(shù)的發(fā)展，MRI在產(chǎn)前診斷尤其是在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用日益受到重視。超聲技術(shù)一直是孕期胎兒監(jiān)測(cè)的首選影像學(xué)檢查方法。但是超聲仍有一定的局限性，在胎兒顱腦超聲掃查中因近場(chǎng)帶來的混響偽像常使近場(chǎng)顯像模糊，從而使近場(chǎng)腦結(jié)構(gòu)不易被觀察到，尤其對(duì)于一些孕周較大、羊水少、胎頭位置低、孕母腹壁肥胖的胎兒，超聲檢查進(jìn)一步受限。磁共振成像（MRI）具有良好的組織分辨率和空間分辨率，大視野及多方位成像，全方位清楚地顯示胎腦結(jié)構(gòu)，評(píng)價(jià)腦的發(fā)育，檢出異常。孕期超聲提示胎兒腦室擴(kuò)張，可進(jìn)一步行MRI結(jié)構(gòu)明確有無其他腦結(jié)構(gòu)異常。

染色體異常及遺傳綜合征可引起IMVM，常見的為非整倍體染色體異常。X－連鎖腦積水綜合征是遺傳性腦積水最常見的類型，其為一種X連鎖隱性遺傳病，分子遺傳學(xué)的研究已證實(shí)定位在Xq28上L1CAM基因的突變是該病發(fā)生的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)。腦室擴(kuò)張已經(jīng)作為孕中期應(yīng)檢查的胎兒染色體異常的軟標(biāo)記之一。隨著細(xì)胞分子遺傳學(xué)的發(fā)展，染色體病的診斷技術(shù)也不斷得到改進(jìn)和更新。傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷技術(shù)是通過侵入性方法獲取胎兒組織，如羊膜腔穿刺、絨毛活檢、臍靜脈穿刺等，進(jìn)行FISH分析或者染色體核型分析。近年來，染色體微陣列技術(shù)（又稱為基因芯片技術(shù)）包括基于比較基因組雜交的微陣列（array－CGH）和基于單核苷酸多態(tài)性的微陣列（SNP arrays），由于具有容量大、高自動(dòng)化、大規(guī)模效應(yīng)而逐漸被應(yīng)用到產(chǎn)前診斷中，為產(chǎn)前診斷提供了新的途徑，其在對(duì)染色體拷貝數(shù)異常即染色體的數(shù)目異常、片段缺失和重復(fù)的檢測(cè)方面比傳統(tǒng)的染色體核型分析具有明顯的優(yōu)越性?；蛐酒夹g(shù)對(duì)胎兒結(jié)構(gòu)異常的診斷陽性率比核性分析診斷的陽性率高1%～3%。Lu等研究638例異常結(jié)構(gòu)的胎兒發(fā)現(xiàn)17.1%的患兒檢測(cè)結(jié)果表明存在CNVs（染色體拷貝數(shù)異常），非整倍染色體僅為2.6%。近年來，多位學(xué)者采用基因芯片技術(shù)針對(duì)側(cè)腦室擴(kuò)張?zhí)哼M(jìn)行染色體檢查，發(fā)現(xiàn)了諸如6p/16q非平衡異位，17q22－q23.1缺失突變，染色體2、5、7復(fù)雜重組，1p36缺失等。對(duì)于側(cè)腦室擴(kuò)張，有沒有特定的致病基因，是某個(gè)基因功能缺失或是多種基因表達(dá)異常的共同結(jié)果，有待進(jìn)一步研究。超聲診斷胎兒腦室擴(kuò)張的病例，最好做微陣列進(jìn)一步檢查，以確診是否存在異常結(jié)構(gòu)。

胎兒宮內(nèi)感染是IMVM的病因之一，由于在早期超聲檢查中胎兒宮內(nèi)感染的征象不明顯，且TORCH檢查簡(jiǎn)便易行，對(duì)于IMVM患者，建議進(jìn)行孕婦血清TORCH篩查。1971年Nahmias首次提出將弓形蟲、風(fēng)疹、巨細(xì)胞和單純皰疹病毒（TORCH）的血清學(xué)檢查作為產(chǎn)前宮內(nèi)感染實(shí)驗(yàn)室篩查手段，廣泛用于產(chǎn)前篩查。目前許多學(xué)者認(rèn)為采用TORCH進(jìn)行妊娠期宮內(nèi)感染篩查是不可靠的，血清學(xué)分析不能對(duì)母親、胎兒的抗體進(jìn)行區(qū)分。由于通過直接查找病原體的方法確診病毒感染比較困難，因此目前研究者也在嘗試一些分子生物學(xué)的方法對(duì)胎兒病原體感染作出更加明確的診斷。Chen HP等[21］用PR NS、PEP和PCR的方法對(duì)母血中分離的胎兒有核紅細(xì)胞進(jìn)行CMV感染檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該方法比直接從母血、羊水以及臍靜脈血中檢測(cè)CMV DNA的方法靈敏性、特異性更高。MaceM[22］對(duì)羊水中的風(fēng)疹病毒RNA進(jìn)行了檢測(cè)，認(rèn)為RT－PCR在胎兒風(fēng)疹病毒感染的產(chǎn)前診斷中也是一個(gè)有價(jià)值的方法。因此，克服TORCH的局限性，尋找特異性和敏感性更高的分子診斷方法（如PCR及相關(guān)技術(shù)、PRINS、核酸原位雜交、基因芯片、ELISA等）用于胎兒宮內(nèi)感染的檢測(cè)將是產(chǎn)前診斷的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容。Lucia Pasquini[23］對(duì)129例IMVM對(duì)胎兒腦室擴(kuò)張?jiān)袐D行細(xì)小病毒B19檢測(cè)，6例（4.6%）孕婦細(xì)小病毒B19陽性，一例胎兒細(xì)小病毒B19陽性，生后追蹤孩子發(fā)育無明顯異常。IMVM患者應(yīng)常規(guī)行TORCH檢查。IMVM患者是否可能存在其它病原體的感染，仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬時(shí)，臨床處理和臨床咨詢中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)胎兒超聲檢查，明確是否合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蚱渌到y(tǒng)的異常，必要時(shí)可進(jìn)行MRI檢查以明確診斷；②行胎兒染色體篩查及血清TORCH篩查以除外染色體異常和胎兒宮內(nèi)感染；③嚴(yán)密隨訪，進(jìn)一步確定有無合并胎兒結(jié)構(gòu)異常以及側(cè)腦室寬度是否有進(jìn)展；④孤立性輕度腦室擴(kuò)張?zhí)荷罂沙霈F(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，臨床咨詢中應(yīng)讓患者充分知情，側(cè)腦室寬度≥12mm、側(cè)腦室擴(kuò)張宮內(nèi)進(jìn)展是IMVM預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。生后盡早行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估，嚴(yán)密隨訪。

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