局部進展期胰腺癌的放射治療

·綜述與講座·

局部進展期胰腺癌的放射治療

清水汪張火俊

胰腺癌是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率接近1∶1。目前手術切除仍是胰腺癌治愈的首選手段。然而，只有20%的腫瘤在診斷時是可切除的，30%～40%的胰腺癌患者，雖然腫瘤局限于胰腺區(qū)域，但卻不可切除[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network，NCCN)推薦將未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)按是否能手術分為可切除、臨界可切除和不可切除3種。其主要的判定依據(jù)是CT影像中病灶周圍重要動、靜脈的受侵程度[2]。而臨界可切除及不可切除胰腺癌均屬于局部進展胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)。

大部分LAPC在目前的治療手段下被認為是不可治愈的，中位生存期6～14個月[3-6]。LAPC的推薦治療方案包括化療(吉西他濱、卡培他濱或聯(lián)合伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)、同步或序貫常規(guī)分割放療等[7]。然而治療效果仍很不理想，傳統(tǒng)的放化療(chemoradiation，CRT)對于胰腺原發(fā)腫瘤的局部控制并不是令人滿意的，50%患者在接受CRT后出現(xiàn)疾病的局部進展，并常引起疼痛或梗阻癥狀從而對生活質(zhì)量(QOL)產(chǎn)生負面影響[8]。鑒于此種情況，LAPC迫切需要局部和全身治療方法的改進。

放射治療技術的發(fā)展和改進，使靶區(qū)規(guī)劃和治療計劃更為精確，對腫瘤周圍正常組織的損傷越來越小，對不能手術切除的LAPC患者而言，放療在局部治療過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。本文對不同的放療手段在LAPC治療中的應用方式進行綜述。

一、常規(guī)放療

胰腺癌位置隱匿，大部分患者確診時就已喪失手術機會，對不能手術的局部進展期胰腺癌目前一般采用放化療結(jié)合的方法，但因胰腺周圍有胃、小腸、肝、腎等重要臟器，這些器官放射耐受量較低，常規(guī)外照射技術無法做到提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時減少不良反應[9]。幾項隨機臨床試驗結(jié)果顯示LAPC聯(lián)合放化療的療效并不優(yōu)于單純化療。2008年由Chauffert等[10]進行的Ⅲ期臨床試驗采用常規(guī)分割外照射聯(lián)合化療[60 Gy，2 Gy/次，聯(lián)合使用5-FU 300 mg·(m2)-1·d-1，1～5 d，共6周，順鉑 20 mg·(m2)-1·d-1，1～5 d，1～5周]對比單純化療[吉西他濱1 000 mg·(m2)-1·d-1，共7周]，結(jié)果顯示放化療組中位生存期8.4個月，單純化療組14.3個月，放化療組3～4級毒性發(fā)生率為66%，單純化療組為40%(P=0.008)，傳統(tǒng)外照射聯(lián)合化療并不能延長LAPC患者的生存期，反而使不良反應增加，療效更差。因此，對于LAPC而言，常規(guī)分割外照射的應用受到較大限制。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.021

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院放療科

通信作者：張火俊，Email:chyyzhj@163.com

近年來，隨著三維適形放射治療及調(diào)強放療技術的發(fā)展，胰腺周圍重要臟器與組織得到了有效保護，放療的不良反應有所下降，放療在LAPC治療中的地位得到明顯提高。針對LAPC患者放化療聯(lián)合的目標是腫瘤局部控制或者使腫瘤降期達到手術要求從而提高總生存率。2008年的ECOG4201試驗[11]共入組74例LAPC患者，隨機分為吉西他濱組[(1 000 mg·(m2)-1·d-1，3次/周，7周]、聯(lián)合放化療組三維適形放療(50.4 Gy，28次+吉西他濱600 mg/m2，1次/周，序貫吉西他濱單藥1 000 mg/m2，3次/周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組對單純化療組的1年生存率為50%比32%(P=0.0034)，但聯(lián)合組4級的胃腸道或者血液毒性更常見(P<0.0001)，然而大部分患者基本可耐受。該試驗證實聯(lián)合三維適形放療相較單純化療可提高LAPC患者的總生存率，同時不良反應在可接受的范圍，奠定了三維適形放療在LAPC治療中的地位。Wang等[12]報道，以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為基礎的同步三維適形放療可使LAPC患者中位生存期從單純化療組的8個月提高至13個月，1年生存率也從14.3%提高至51.4%。

放療技術的發(fā)展還使部分LAPC患者獲得了擇期手術的機會。術前同步放化療可使腫瘤降期，從而使本來不可手術的患者獲得手術機會，從不可R0切除變成R0切除，極大地改善了患者的生存質(zhì)量。臨界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)同樣可以借鑒這種治療模式提高手術率。一項早期回顧性研究[13]報道160例BRPC患者中84例接受了放療，其中32例(38 %)放療后達到手術標準，并有31人為R0切除。接受放療的84例患者的總生存期為21個月，而那些完成了包括手術在內(nèi)全部治療的32例患者總生存期為40個月。

MD安德森癌癥中心入組176例BRPC患者進行了2項放療聯(lián)合吉西他濱化療的臨床試驗[14-15]，降期后接受胰腺根治手術的患者中位生存期分別為34和31個月，優(yōu)于以往數(shù)據(jù)。

Kim等[16]最近的一項前瞻性研究報道了68例患者接受足量吉西他濱和奧沙利鉑方案聯(lián)合放療，其中39例為BRPC。治療包括2周期吉西他濱(1 g/m2，第1、8、15天)，奧沙利鉑(85 mg/m2，第1、8、15天)，每28 d為1周期，第1周期聯(lián)合放療 (2 Gy，15次，共30 Gy)。共有61例患者完成2周期的化療。39例BRPC中30例患者接受手術治療，其中24例(62%)為R0根治術。所有患者的中位生存期為18.2個月(95%CI13～26.9)，獲得手術機會的患者中位生存期為27.1個月(95%CI21.2～47.1)，無法手術的患者中位生存期為10.9個月，而獲得手術切除的BRCP患者中位生存期為25.4個月。作為一項前瞻性研究，雖然并未全部入組BRPC患者，依然說明對BRPC患者進行局部放療聯(lián)合化療可提高腫瘤的手術切除率，延長患者生存期。

二、立體定向放射治療

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種圖像引導的、短療程、低分次、大劑量的精確放射治療模式，可在提高局部放療劑量的同時有效降低周圍正常組織的放射性毒性。大部分胰腺癌患者因無法耐受常規(guī)放療的不良反應及療程而使局部控制率下降，SBRT由于其定位精確的優(yōu)勢近年來在LAPC局部治療方面受到了重視。雖然至今仍沒有前瞻性隨機試驗評估SBRT對比常規(guī)放療在胰腺癌中的作用，一部分數(shù)據(jù)表明SBRT聯(lián)合化療有更高的局部控制率，1年局部控制率達到84%～94%[17-18]。更好的局部控制率帶來的是LAPC患者局部癥狀及疼痛的減輕[19-20]。同常規(guī)放療相同，胃腸道毒性仍是胰腺SBRT最常見的劑量限制性毒副作用。如果采用較大劑量進行SBRT治療，大約有5%～10%的患者會出現(xiàn)超過3級或更嚴重的不良反應[21]。

同常規(guī)放療一樣，SBRT通常與化療聯(lián)合用于LAPC。Pollom等[22]對199例局部LAPC患者接受吉西他濱為基礎的化療同時或序貫使用SBRT(1～5次，共25～33 Gy)，6、12個月的局部控制率分別約為92%和88%，中位生存期為14.3個月，71.2%患者存活超過6個月，36.2%患者存活超過1年，13%患者發(fā)生了胃腸道毒性，其中大部分是晚期事件，包括潰瘍、狹窄和出血。Moningi等[23]報道66例LAPC患者接受SBRT(5次，共20～33 Gy)聯(lián)合多種化療藥物(吉西他濱、順鉑， FOLFIRINOX、5-FU或紫杉醇)治療，局部控制率在6個月和1年分別為84.6%和81.8%。值得注意的是，其中有5例實現(xiàn)了R0切除，同時達到了17.8個月的相對較高的中位生存期。晚期3、4級胃腸道毒性發(fā)生率為5%。Gurka等[24]分析27名采用SBRT(5次，共25～30Gy)同時聯(lián)合化療(吉西他濱、5-FU 、mFOLFOX或卡培他濱)的患者，中位無進展生存期為8.7個月，中位總生存期為13個月，達到了很高的局部控制率，只有少部分患者出現(xiàn)嚴重的遲發(fā)胃腸道毒性，包括1例遲發(fā)4級膽管狹窄和1例遲發(fā)性胃出血。

Chuong等[25]對76例LAPC患者接受SBRT后的局部控制率及R0切除率進行分析，接受SBRT 5次，中位劑量共35 Gy。其中32例BRPC患者接受了手術，31例(96.9%)為R0切除，在未接受手術的患者中放療前評估為臨界可切除胰腺癌對比不可切除胰腺癌患者的中位總生存期、中位無進展生存期分別為16.4個月比15個月、9.7個月比9.8個月，未觀察到3、4級急性毒副反應，遲發(fā)3、4級毒副反應為5.3%，總體可耐受。

Rajagopalan等[26]納入12例BRPC患者，大部分患者(92%)接受新輔助放化療(吉西他濱、卡培他濱)。其中7例接受放療劑量為12 Gy/次，3次，5例劑量為8 Gy/次，3次。其后92%的患者( 11/12)進行了R0切除。25%的患者(3/12 )獲得病理完全緩解率，未發(fā)現(xiàn)3級以上急性不良反應。術后2例患者發(fā)生血管并發(fā)癥，1例死亡。隨訪中位無進展生存期達到27.4個月。

SBRT為LAPC患者提供一種更精確的相對療程較短的局部治療方法，可使患者獲得更高的局部控制率，1年局部復發(fā)率為12.5%～20%，遠低于常規(guī)放化療結(jié)合治療的25%～50%。Moningi等[23]報道的17.8個月的中位生存期明顯優(yōu)于以往研究。然而遺憾的是在其他的類似研究中并未得出相同的結(jié)果，這可能是由于這些研究大都為回顧性研究，患者的選擇包括聯(lián)合化療方案不一致帶來的偏倚導致的。

對于常規(guī)放療而言，正常組織的嚴重毒性反應是劑量遞增的主要障礙，而SBRT可以彌補這一缺點，它的精確性特點可以在保證周圍正常組織放療安全的同時增加腫瘤的放射劑量以提高局部控制率。SBRT發(fā)生的嚴重的遲發(fā)胃腸道毒性約為5%～15%，但仍然有致死性的胃腸道出血發(fā)生。因此未來的研究應著眼于更準確設計SBRT治療方案 ，使患者可以從這種治療方法中安全可靠地受益。

三、射波刀治療

射波刀(cyberknife)是一種新型的立體定位放射外科治療設備。嚴格意義上來說，是一種實現(xiàn)SBRT的新手段，但其與常見的SBRT技術如X刀、γ刀等相比又有明顯不同的優(yōu)勢和特點。射波刀包括機器人照射、定位、紅外線同步追蹤攝影、治療床、治療計劃及治療控制等6個子系統(tǒng)，可單次也可分為2～5次用6 mV X線治療顱內(nèi)及全身各部位的腫瘤，特別是隨呼吸而移動的腫瘤，如肺癌、肝癌、胰腺癌等，近年來在LAPC治療中的應用得到了廣泛的重視[27]。

射波刀治療利用紅外線同步呼吸跟蹤模式，及動態(tài)追蹤植入金標的模式，實時影像追蹤及時修正照射靶區(qū)，顯著提高了治療精確度，從而減少周圍重要臟器的照射劑量[28]。

Shirazi等[29]的一項回顧性研究觀察了26例局部進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，接受射波刀治療(5次，共35 Gy)后并未出現(xiàn)嚴重的不良反應，同時86%患者的疼痛顯著緩解，78%患者獲得局部腫瘤控制，且中位總生存期達到10個月。

另一項回顧性研究[30]觀察了20例LAPC，將射波刀中位總劑量提高至40 Gy，3～6次分割照射，中位隨訪時間為7個月。所有患者均完成治療，通過CT掃描評估，6例完全緩解(CR)，9例部分緩解(PR)，3例病情穩(wěn)定(SD)，1例進展(PD)，1例死亡。其中19例患者在最后一次隨訪中仍然存活，6例出現(xiàn)1級粒細胞減少，7例出現(xiàn)1級惡心，5例出現(xiàn)2級嘔吐。結(jié)果提示射波刀治療具有良好的近期耐受性，即使提高放療劑量，短期不可耐受的急性毒副作用依然少見。但大劑量分割放療以出現(xiàn)遲發(fā)的胃腸道反應為主，長期的隨訪是必要的。

Gurka等[31]研究了吉西他濱聯(lián)合射波刀在LAPC患者中的療效。11例患者接受6周期吉西他濱(1 000 mg/m2，4周)，聯(lián)合射波刀治療(5 Gy/次，共5次)。從放療開始到結(jié)束后2周患者出現(xiàn)1～2級消化道反應，但并未觀察到3～4級放療相關毒副反應。內(nèi)鏡檢查顯示胃出現(xiàn)2級以上的黏膜毒性。中位無進展生存和總生存期分別為6.8和12.2個月，這項試驗證明射波刀聯(lián)合全劑量吉西他濱是安全的。

Chang等[32]進行了單次大劑量射波刀治療LAPC的研究，77例LAPC行單次25 Gy的治療，6、12個月的局部無進展生存率分別為26%和9%，總生存率為56%和21%。出現(xiàn)3～4級毒性的比率為9%，顯示采用射波刀單次大劑量治療胰腺癌是可行的。

胰腺癌患者的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，60%的胰腺癌患者年齡超過65歲，而老年患者常因一般狀況而無法耐受手術及放化療[33]。斯坦福大學醫(yī)院建議，SBRT可有效控制不可切除的胰腺癌，但需要謹慎對待放療毒性導致的相關風險[34-36]。Kim等[37]回顧了26例平均年齡大于80歲的胰腺癌患者接受射波刀聯(lián)合或不聯(lián)合化療的結(jié)果，其中27%的患者腫瘤TNM分期為Ⅰ期、38%為Ⅱ期、 27%為Ⅲ期、8%為Ⅳ期。有17例患者接受1次治療，劑量為24 Gy，9例接受2～3次治療，總劑量為30～36 Gy，中位隨訪時間為11.6個月(3.5～24.6個月)，中位生存期為7.6個月，6、12個月的存活率分別為65.4%和34.6%。隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)急性或遲發(fā)型3級以上毒性，說明大劑量的射波刀治療對于不可切除胰腺癌老年患者也是安全有效的，這不僅包括早期不能手術的患者，同時也包括局部進展的患者。

現(xiàn)有研究表明，射波刀可能是局部治療LAPC的理想方法之一，但目前多數(shù)資料并未針對射波刀進行單獨研究，而是與其他SBRT平臺一起被納入觀察，這可能會影響到數(shù)據(jù)的收集及觀察，也不足以對射波刀治療LAPC的潛在優(yōu)勢及臨床效果進行全面客觀的評價。

綜上所述，LAPC患者的治療在近年來取得了一些進展?？梢钥隙ǖ氖牵呕熃Y(jié)合的方式逐步被接受并成為主流，放療帶來良好的局部控制率，聯(lián)合化療可使LAPC患者延長生存期，改善生活質(zhì)量，同時也可提高臨界可切除患者的手術及R0切除率。常規(guī)放療由于定位欠精確、不良反應較大而逐步被三維適形放療和調(diào)強放療所取代，但二者的早期毒性反應需要引起重視。SBRT是近年來發(fā)展起來的技術，已經(jīng)在LAPC患者的腫瘤局部控制率方面顯示出很大的優(yōu)勢，與傳統(tǒng)放療方式相比，其定位更精確、胰腺周圍正常器官耐受性更好。同時SBRT可以在短時間安全有效地給予腫瘤足量的放射治療，從而避免化療的中斷，然而SBRT同樣存在潛在的遲發(fā)性不良反應。射波刀治療LAPC患者較其他SBRT有更大的優(yōu)勢，但只有少量的小樣本的回顧性研究結(jié)果，需要在將來設計出前瞻性的大樣本臨床試驗來進一步證實其有效性并提高放療在LAPC治療中的作用。

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收稿日期：(2014-7-17)

(本文編輯：屠振興)