2010版WHO胰腺腫瘤解讀

·綜述與講座·

2010版WHO胰腺腫瘤解讀

蔣慧鄭建明

新版(2010版)WHO胰腺腫瘤較舊版(2000版)出現(xiàn)了許多變化，解決了以往一些令人困惑的問題，正確認(rèn)識(shí)和掌握這些變化，對(duì)于診斷胰腺腫瘤、指導(dǎo)臨床治療具有十分重要的意義，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行解讀。

一、胰腺腫瘤分類

新版WHO胰腺腫瘤包括外分泌腫瘤和內(nèi)分泌腫瘤兩部分，而舊版胰腺內(nèi)分泌腫瘤是歸類在內(nèi)分泌腫瘤分冊(cè)中的，新版將其回歸到胰腺腫瘤是比較合理的，因?yàn)橐认賰?nèi)分泌腫瘤像消化系統(tǒng)其他器官的內(nèi)分泌腫瘤一樣，具有基本相同的病變特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法及預(yù)后，沒有必要將其分開。

二、導(dǎo)管腺癌

胰腺導(dǎo)管腺癌的亞型中新增了肝樣腺癌和髓樣癌。雖然舊版在少見亞型中提及髓樣癌，但沒有將其單列，新版將這兩種腫瘤與腺鱗癌等亞型并列，成為胰腺導(dǎo)管腺癌11個(gè)亞型中的成員。胰腺肝樣腺癌[1,3-4]是一種非常罕見的惡性上皮性腫瘤，伴有明顯的肝細(xì)胞分化，可以是單一成分組成，也可以與導(dǎo)管腺癌、腺泡癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌混合組成。腫瘤細(xì)胞為大的多邊形細(xì)胞，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，排列成梁索或腺泡狀結(jié)構(gòu)，其間被血竇分隔，類似于肝細(xì)胞癌。免疫組化顯示腫瘤大部表達(dá)AFP,但AFP也可在沒有肝樣分化特征的胰母細(xì)胞瘤、腺泡癌、神經(jīng)內(nèi)分泌和導(dǎo)管腺癌中表達(dá)。肝特異性抗原1對(duì)肝樣腺癌診斷具有更高的特異性。此外，CEA、CD10在鑒別診斷中也有一定幫助。胰腺轉(zhuǎn)移的或由異位肝組織產(chǎn)生的肝細(xì)胞癌均需要排除，特別是胰腺轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌遠(yuǎn)多于胰腺原發(fā)的肝樣腺癌。有關(guān)胰腺肝樣腺癌的資料還有待于進(jìn)一步積累。胰腺髓樣癌[1,5]也是一種惡性上皮性腫瘤，很少形成腺管、分化差，具有推擠式邊界，合體性生長方式是其特征，一些病例中存在CD3陽性的淋巴細(xì)胞浸潤。由于其形態(tài)學(xué)與腺泡細(xì)胞癌有重疊，因此必須進(jìn)行鑒別。免疫組化胰酶標(biāo)記有助于兩者的鑒別，髓樣癌表達(dá)角蛋白(CK)，但缺乏DNA修配基因的表達(dá)。髓樣癌可以是偶發(fā)或發(fā)生于Lynch綜合征患者。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺髓樣癌較導(dǎo)管腺癌更常有癌家族史，在年齡、性別上與導(dǎo)管腺癌相似，大多數(shù)髓樣癌具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI(+)及B-raf基因突變，而無K-ras基因突變。胰腺髓樣癌的預(yù)后好于導(dǎo)管腺癌，但推測(cè)其對(duì)5氟尿嘧啶治療不敏感。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.020

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院病理科

通信作者：鄭建明，Email:jmzheng1962@163.com

三、癌前病變

對(duì)于癌前病變，新版[1,6]明確了導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變3級(jí)(PanIN-3)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)伴低-中、高異型增生，導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasms，ITPN)，黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)伴低-中、高異型增生均為癌前病變，新版更加突出了PanIN-3作為癌前病變的重要性，將其單列，標(biāo)明為8148/2，并去除了部分良性及交界性腫瘤，將其歸類于惡性前病變(表1)。

表12000、2010版WHO部分胰腺腫瘤的分類及病變性質(zhì)

病變性質(zhì)2000版2010版良性漿液性囊腺瘤漿液性囊腺瘤黏液性囊腺瘤腺泡細(xì)胞囊腺瘤導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤成熟性畸胎瘤交界性(2000版)/黏液性囊腺瘤伴伴有輕-中度、高度異型惡性前病變中度不典型增生增生的胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭(2010版)狀黏液性腫瘤導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏伴有輕-中度、高度異型液瘤伴中度不典增生的黏液性囊性腫瘤型增生實(shí)性假乳頭狀瘤導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤胰腺上皮內(nèi)瘤變3級(jí)(PanIN-3)惡性實(shí)性假乳頭狀癌實(shí)性假乳頭狀腫瘤黏液性囊腺癌伴有浸潤性癌的黏液性囊性腫瘤非侵襲性侵襲性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏伴有浸潤性癌的導(dǎo)管內(nèi)液腺癌乳頭狀黏液性腫瘤非侵襲性侵襲性

上述病變性質(zhì)的改變，意味著部分IPMN、MCN沒有了完全良性的病變，也沒有非侵襲性囊腺癌的概念，而將其歸入惡性前病變的范疇。將侵襲性囊腺癌重新命名為伴有浸潤性癌的IPMN或伴有浸潤性癌的MCN。對(duì)于這些改變，我們都比較認(rèn)同，但新版將實(shí)性假乳頭狀腫瘤直接歸入惡性腫瘤中多少令我們感到費(fèi)解，因?yàn)?5%～95%的患者完整切除腫瘤后，不需要做進(jìn)一步治療，預(yù)后良好，只有極少數(shù)(10%～15%)會(huì)出現(xiàn)局部擴(kuò)散、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，把該病變放入惡性腫瘤內(nèi)，有可能會(huì)導(dǎo)致臨床過度治療，有必要提醒臨床醫(yī)師。

四、漿液性囊腺瘤

胰腺漿液性囊腺瘤中增加了巨囊型、實(shí)性漿液性腺瘤、Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤以及混合性漿液性-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤4個(gè)亞型。巨囊型漿液性囊腺瘤在大體及影像學(xué)上均相似于黏液性囊腺瘤，顯微鏡下見囊內(nèi)襯上皮常脫落，囊腔內(nèi)為漿液性或黏液性液體，在巨囊壁內(nèi)的小囊腔是診斷此類腫瘤的依據(jù)。實(shí)性漿液性腫瘤[7]是邊界清楚的實(shí)性結(jié)節(jié)，細(xì)胞呈腺泡狀排列，細(xì)胞學(xué)和免疫組化特征與普通漿液性囊腺瘤相同。VHL綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤及混合性漿液性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是發(fā)生在VHL綜合征的患者，其病理形態(tài)學(xué)及免疫組化特征同普通漿液性囊腺瘤。

五、導(dǎo)管內(nèi)腫瘤

在胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤中增加了ITPN，這是一類導(dǎo)管內(nèi)肉眼可見的上皮性腫瘤，形成腺管狀結(jié)構(gòu)，上皮伴有重度異型增生，局部可有管狀乳頭狀生長，無過度的黏液分泌。它與IPMN的區(qū)別在于IPMN有大量黏液產(chǎn)生并聚集在管腔內(nèi)，以囊內(nèi)乳頭狀生長為主，免疫組化MUCIN5AC(+)，腸型MUCIN2(+)，而ITPN腔內(nèi)無過度黏液聚積、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，以管狀生長為主，很少形成囊，偶爾可見類似粉刺樣癌改變，免疫組化MUCIN5AC和MUCIN2均(-)、而MUCIN1 90%(+)等，但兩者仍有一定程度的重疊。

六、腺泡細(xì)胞腫瘤

在腺泡細(xì)胞腫瘤中，新版增加了腺泡細(xì)胞囊腺瘤，這是一類良性上皮性囊性腫瘤，由形態(tài)學(xué)類似腺泡細(xì)胞的瘤細(xì)胞內(nèi)襯于囊壁，細(xì)胞產(chǎn)生胰腺外分泌酶。病變分為兩類：臨床上可識(shí)別大體的可見病變和偶然鏡下發(fā)現(xiàn)的。文獻(xiàn)報(bào)道的所有腺泡細(xì)胞囊腺瘤[8-9]臨床行為均為良性，無惡性轉(zhuǎn)化或與腺泡細(xì)胞癌有關(guān)的證據(jù)。事實(shí)上，部分專家質(zhì)疑腺泡細(xì)胞囊腺瘤是否能看作是腫瘤，尤其是偶發(fā)病例。此外，新版還增加了導(dǎo)管內(nèi)和乳頭狀亞型的腺泡細(xì)胞癌，此類腫瘤類似腺泡細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞形成息肉狀突入擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，部分表面可被覆一層正常的導(dǎo)管上皮，有纖維血管軸心的真性乳頭罕見。

七、內(nèi)分泌腫瘤

對(duì)于胰腺內(nèi)分泌腫瘤，新版較舊版改變尤為顯著，新版進(jìn)一步規(guī)范了消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名，提出“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”的概念，廢除了“類癌”這一術(shù)語；整合了北美和歐洲的病理學(xué)分類；針對(duì)原有WHO 2000版進(jìn)行了改動(dòng)。新分類[1,10]尤其強(qiáng)調(diào)了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均具有惡性潛能，而不宜分為良性和惡性兩類。新版將胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌三類，并根據(jù)組織學(xué)和增殖活性將神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分為G1和G2級(jí)(表2)；神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌?；旌闲陨窠?jīng)內(nèi)分泌癌由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，每種成分至少占30%，神經(jīng)內(nèi)分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也有可能分化差，除了腺癌成分外，也可以是鱗癌成分，但是比較罕見。腺癌中存在少量散在內(nèi)分泌細(xì)胞不歸入此型?；旌闲陨窠?jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后較單一成分的要差。

表2　胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)

但此分類也存在明顯不足，無法歸類形態(tài)學(xué)分化良好，但增殖活性高于G2的一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此，目前又增加了一類形態(tài)學(xué)分化良好的、具有高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，即NET G3，詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參照中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)2013版[11]。

八、混合性腫瘤

新版對(duì)于胰腺混合性腫瘤有了更加細(xì)致的描述和分類，分別命名為混合性腺泡-導(dǎo)管癌、混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌-導(dǎo)管癌、混合性導(dǎo)管-神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。其預(yù)后與單純一種成分不同。診斷混合性腫瘤僅憑借基本病理形態(tài)是不夠的，必須有免疫組化的輔助診斷。導(dǎo)管分化可檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、黏蛋白MUCIN、角蛋白CK19陽性，腺泡分化需要檢測(cè)到胰腺外分泌酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等)陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌分化可檢測(cè)到嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)及胰腺激素(如胰島素、胰高血糖素等)陽性。

新版增加了細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷內(nèi)容，以往的胰膽管刷片技術(shù)雖然有所提高，但敏感性仍不夠。隨著影像學(xué)科技的發(fā)展，內(nèi)鏡超聲及細(xì)胞學(xué)穿刺的應(yīng)用越來越廣泛，敏感性高，是胰腺病理診斷的發(fā)展方向。新版對(duì)每種胰腺疾病均有細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)涂片的病理學(xué)特點(diǎn)描述，充分顯示出細(xì)胞穿刺在胰腺腫瘤診斷中的作用越來越重要。

九、分子病理學(xué)進(jìn)展

胰腺癌分子病理學(xué)改變包括遺傳物質(zhì)的缺失或獲得，也包括廣泛的染色體不穩(wěn)定，其中有90%18q、17p、85%9p、60%1p和25%～50%其他十余位點(diǎn)缺失。每種腫瘤平均有5個(gè)基因突變，其中大多數(shù)是作為在腫瘤發(fā)生前或發(fā)生期間的過客突變，本身無太大意義。除了比較重要的p53、p16、DPC4、BRCA2抑癌基因外，少見的有絲裂原活化蛋白激酶激酶4 (MKK4)、STK11、TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ等。在癌基因中90%的胰腺癌具有12p的K-ras基因位點(diǎn)突變而活化，還有70% ERBB2突變或擴(kuò)增，以及DNA修配基因改變，4%胰腺癌存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)。髓樣癌中常有B-raf基因突變。PanIN-3期的分子改變與導(dǎo)管腺癌相似，在VHL相關(guān)性漿液性囊性腫瘤和40%散發(fā)病例中存在VHL基因位點(diǎn)3p25的雜合性缺失。與導(dǎo)管腺癌相比，漿液性囊性腫瘤沒有K-ras和p53基因突變。在胰腺黏液性囊性腫瘤中K-ras基因突變率隨上皮的異型性增加而升高，p53、p16和DPC4基因改變更常見于浸潤性成分中。15%伴有低至中度異型增生的黏液性囊腺瘤存在p16基因的甲基化。在伴有肉瘤樣分化的MCN中已證明上皮和肉瘤樣間質(zhì)是同一起源，因此這些病變最好歸于未分化癌。30%～80%的IPMN存在K-ras12密碼子的點(diǎn)突變，其突變率也隨上皮異型性增加而增加。K-ras在多中心IPMN中存在雜合性突變，表明IPMN是多克隆性病變，但嗜酸細(xì)胞型IPMN中無K-ras基因突變的報(bào)道。約10%的IPMN存在PIK3CA基因突變，這在導(dǎo)管腺癌中尚未見報(bào)道。B-raf基因突變存在于少數(shù)IPMN中，40%的IPMN存在p53、p16和DPC4基因缺失，其發(fā)生率隨上皮異型增生程度的增加而增加。雖然p16突變不常見，但p16基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致其表達(dá)缺失是很常見的。DPC4基因主要改變?yōu)榈任换蛉笔?，而突變少見，其蛋白在大多?shù)非浸潤性IPMN中呈表達(dá)狀態(tài)。與導(dǎo)管腺癌相比，腺泡細(xì)胞癌(AC)很少有K-ras、p53、p16和DPC4基因異常。半數(shù)AC中染色體11p存在雜合性缺失(LOH)，25%有APC/β-catenin信號(hào)通路異常，表現(xiàn)為β-catenin基因突變活化，免疫組化呈核彌漫性陽性表達(dá)，但亦可為正常膜表達(dá)或核、膜表達(dá)。胰母細(xì)胞瘤(PB)最常見的遺傳學(xué)改變則是11p的LOH，這也是腎和肝母細(xì)胞瘤等胚胎性腫瘤的常見改變，50%～80%的PB存在β-catenin/APC信號(hào)通路的改變，導(dǎo)致β-catenin在核內(nèi)聚集，而不存在K-ras和p53突變。關(guān)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)，家族性pNET的分子基礎(chǔ)是MEN1和VHL綜合征，而散發(fā)性pNET中約20%存在MEN1基因突變。68%的pNET存在11號(hào)染色體長臂的缺失，提示涉及另一個(gè)未知的抑癌基因。散發(fā)性pNET極罕見VHL基因點(diǎn)突變。pNET不存在胰腺導(dǎo)管腺癌中常見的p53、K-ras、p16和等DPC4基因突變。關(guān)于實(shí)性假乳頭狀腫瘤(SPT)，絕大多數(shù)存在CTNNB1基因外顯子3點(diǎn)突變，該基因編碼β-catenin，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)β-catenin磷酸化障礙而不能降解，然后其與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(tcf)/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子結(jié)合因子(lcf)結(jié)合，其復(fù)合物異常轉(zhuǎn)運(yùn)入核，導(dǎo)致β-catenin核表達(dá)，從而活化癌基因Myc、Cyclin D1，引起Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常，抑制腫瘤增殖。約50%SPT表達(dá)CD117，這與c-kit基因突變無關(guān)。SPT也不存在胰腺癌常見的基因改變。目前認(rèn)為，SPT的發(fā)生似乎與使用雌激素和避孕藥等因素關(guān)系不大。

綜合以上幾個(gè)方面的內(nèi)容不難看出，胰腺腫瘤病理診斷越來越精細(xì)和規(guī)范，正確認(rèn)識(shí)和掌握這些變化對(duì)于指導(dǎo)胰腺腫瘤病理診斷和臨床治療具有十分重要的意義。

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收稿日期：(2014-10-16)

(本文編輯：屠振興)

·勘誤更正·

本刊2015年第1期39頁刊登的“微小RNA-132對(duì)胰腺癌SW1990細(xì)胞增殖及凋亡的影響”一文單位更正為：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科；沒有課題基金資助。

本刊編輯部