特應(yīng)性皮炎遺傳學(xué)發(fā)病機制

李麗莎，尹　佳

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性炎性皮膚疾病，其臨床特點為典型部位(嬰兒面部，兒童四肢關(guān)節(jié)屈側(cè))的瘙癢性濕疹，起病年齡小于5歲，常伴有過敏性疾病家族史，外周血總IgE升高及吸入或食物過敏原特異性IgE陽性。AD是常見病，其兒童患病率高達15%～20%，成人約為1%～3%[1]。明確AD發(fā)病機制，對于開發(fā)新的治療藥物，改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

AD具有遺傳性，許多AD患者均有過敏性疾病的陽性家族史，同卵雙胞胎同患AD的概率可高達23%～86%，異卵雙胞胎也可達15%～50%。若父母雙方有一人患AD，其子女患AD的發(fā)生率是59%；若父母均患AD，其發(fā)生率可達81%。以上報道均顯示了遺傳易感性在AD發(fā)病過程中的重要地位。針對AD患者及其親屬的研究提示，AD的遺傳方式不符合典型的孟德爾定律，不是單基因遺傳病，而是多個致病基因共同作用所致的復(fù)雜疾病，各致病基因之間存在相互影響，后天環(huán)境因素對遺傳因素亦有協(xié)同或抑制作用[2]。復(fù)雜的遺傳密碼需要高效的研究工具來破譯，本文回顧了以候選基因分析(candidate gene association studies)、全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome Wide Association Studies，GWAS)、高通量基因表達譜分析(high-throughput gene profiling)為手段探索AD遺傳學(xué)發(fā)病機制所取得的成果與進展，現(xiàn)綜述如下。

候選基因分析

目前研究AD遺傳學(xué)發(fā)病機制所采用的主要方法是候選基因分析，即研究者根據(jù)既往經(jīng)驗和研究成果預(yù)先選擇單個或多個可能對疾病發(fā)生起重要作用的候選基因，再設(shè)計病例-對照研究，以探索各基因變異與疾病表型的相關(guān)性。此種方法不受家系限制，容易開展研究，對基因-表型關(guān)聯(lián)的檢驗效能亦很強。以往文獻報道的可能致病基因主要分為以下3類。

皮膚屏障相關(guān)基因

皮膚是人體與外界隔離的重要屏障，其基本結(jié)構(gòu)由淺入深依次為表皮、真皮、皮下組織，其中表皮由外向內(nèi)又分為角質(zhì)層、顆粒層、棘層和基底層。皮膚各層結(jié)構(gòu)及功能蛋白相關(guān)基因若有變異，均可能影響皮膚的防護功能，繼發(fā)微生物、過敏原及其他環(huán)境刺激物入侵，引起包括AD在內(nèi)的炎性皮膚疾病。

早期的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide linkage studies)發(fā)現(xiàn)，1q2116及17q2117區(qū)域可能包含AD相關(guān)致病基因，前者含有大量與皮膚屏障功能相關(guān)的基因家族，后者含有編碼角蛋白KRT16的基因。進一步候選基因關(guān)聯(lián)性研究提示，具體致病基因包括角質(zhì)層蛋白相關(guān)基因、顆粒層蛋白相關(guān)基因和表皮蛋白酶抑制劑相關(guān)基因。

角質(zhì)層蛋白相關(guān)基因：絲聚蛋白(filaggrin，F(xiàn)LG)基因是目前文獻報道最多、與AD關(guān)聯(lián)性最強、在不同研究中重復(fù)性最好的基因。該基因位于染色體1q21，含有數(shù)個串聯(lián)排列的重復(fù)單元。編碼的FLG(相對分子質(zhì)量37 000)參與組成角質(zhì)細胞骨架系統(tǒng)，降解后產(chǎn)生“天然保濕因子”，在角質(zhì)細胞表面形成致密的蛋白-脂質(zhì)層，幫助角質(zhì)層鎖住水分，維持皮膚正常pH值，抵御過敏原入侵及病原體感染[3- 4]。已有20余項研究證實，F(xiàn)LG基因變異與AD發(fā)病相關(guān)，各家報道相關(guān)突變累計超過40種，多數(shù)為稀有突變，僅存在于個別患者，而2項無義突變(R501X與2282del4)相對更為常見[4]。這2項突變最初是在尋常型魚鱗病患者中被發(fā)現(xiàn)，其后同一研究小組證實其與AD發(fā)病相關(guān)，它們在歐洲人群中的復(fù)合等位基因頻率約為4%，而在AD患者中為18%(R501X)和48%(2282del4)。2項突變都可導(dǎo)致FLG合成功能完全喪失，致使FLG缺乏[5]。Margolis等[6]隨診觀察857例AD患兒后發(fā)現(xiàn)，與沒有突變個體相比，有無義突變個體的皮膚癥狀持續(xù)時間更長，更易反復(fù)發(fā)作，且R501X突變患兒對治療更不敏感。這2項無義突變攜帶者也更易伴發(fā)哮喘，血中總IgE水平更高。

顆粒層蛋白相關(guān)基因：顆粒層的緊密連接是皮膚屏障的重要組成部分，而閉合蛋白家族是構(gòu)成緊密連接的主要骨架蛋白。體外實驗表明，使用干擾RNA抑制閉合蛋白-1的表達后，緊密連接功能受損，皮膚滲透度增加。De Benedetto等[7]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者皮膚中閉合蛋白-1表達減少，閉合蛋白-1基因變異與AD發(fā)病顯著相關(guān)。

表皮蛋白酶抑制劑相關(guān)基因：皮膚保護功能的正常發(fā)揮有賴于表皮內(nèi)蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間平衡的維持，若蛋白酶抑制劑功能受損，蛋白酶過度活化，則有可能破壞正常皮膚屏障，繼發(fā)皮膚炎性。Kazal型淋巴上皮相關(guān)抑制物(Lymphoepithelial Kazal-type related inhibitor，LEKTI)是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，由SPINK5基因編碼，在分化的角質(zhì)細胞中大量表達，可抑制角質(zhì)層中糜蛋白酶及胰蛋白酶的酶解活性[8]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者角質(zhì)細胞中LEKTI表達水平明顯減少，對蛋白酶的抑制能力也下降，可測得胰蛋白酶水解活性增高[9]。表達缺陷提示可能存在基因變異。有報道SPINK5基因2475位點上等位基因由G到T的突變與AD發(fā)病相關(guān)，基因型TT與GT在AD患者中更常見[10]。

固有免疫反應(yīng)相關(guān)基因

文獻報道，許多AD患者皮膚表面金黃色葡萄球菌定植增加，提示AD患者對病原體的抵抗力可能下降。伴有皮膚感染的AD患者，病情也常常更加嚴重。固有免疫反應(yīng)是機體抵御病原體感染的重要途徑，其中關(guān)鍵組分的基因變異可能與AD發(fā)病相關(guān)。

模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)是固有免疫反應(yīng)中免疫受體的代表，進化上十分保守，全部由胚系基因編碼，可識別病原體表面的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，進而啟動免疫應(yīng)答。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)及Toll樣受體(Toll-like receptors， TLR)均屬于模式識別受體。

NOD 基因：NOD可識別細菌細胞壁的肽聚糖及其裂解產(chǎn)物胞壁酰二肽，是聯(lián)系固有免疫及特異性免疫的重要橋梁。NOD1基因位于7p14-p15，有研究表明其突變與AD發(fā)病顯著相關(guān)。NOD2基因位于16q12，有NOD2基因G2722C突變的個體更易患AD，其變異也與血總IgE升高、哮喘風(fēng)險增加有關(guān)[11]。

TLR基因：TLR作為一個受體家族，可幫助免疫系統(tǒng)識別各種PAMP。TLR2可識別金黃色葡萄球菌的胞壁成分，其基因變異R753Q與AD發(fā)病顯著相關(guān)；同為AD患者，R753Q突變者較非突變者病情更重，總IgE及細菌超抗原特異性IgE水平更高[12]。體外試驗表明，R753Q突變者TLR2的表達減少，功能也受損，其下游信號通路中白細胞介素(interleukin，IL)-8的產(chǎn)生減少，進而導(dǎo)致固有免疫反應(yīng)異常，這可能是此類患者皮膚細菌定植增加的原因之一[13]。

特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因

過敏原誘導(dǎo)的AD患者皮損表現(xiàn)為雙期變化，初期主要是以輔助T細胞(T helper cell，Th)2占優(yōu)勢的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IL- 4、IL-9、IL-13等細胞因子，促進B細胞產(chǎn)生IgE，IgE通過與高親和力受體FcεRⅠ和低親和力受體FcεRⅡ結(jié)合發(fā)揮作用；在隨后的24～48 h，則是以Th1占優(yōu)勢的免疫應(yīng)答，Th1細胞是由Th0細胞在IL-12等細胞因子作用下分化而成，主要分泌IL-2，干擾素(interferon，IFN)-γ和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。Th2及Th1型特異性免疫反應(yīng)相關(guān)的基因變異，可能影響AD發(fā)病。

Th2型免疫反應(yīng)相關(guān)基因包括IL- 4基因、IL-9基因、IL-13基因和FCER1A基因。研究報道，日本人群中IL- 4基因之C590T的突變可增強基因的轉(zhuǎn)錄活性，與AD發(fā)病顯著相關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)在白種人中并不明顯，可能與該突變在黃種人中的發(fā)生率(83%)遠高于白種人(18%)有關(guān)。該突變也與哮喘尤其是重度哮喘，以及血總IgE升高相關(guān)[14]。IL-9也是一種Th2型細胞因子，可誘導(dǎo)氣道上皮細胞黏液分泌，促進肥大細胞增殖，以及B細胞分泌IgE。IL-9基因發(fā)生A4091G突變后，啟動子轉(zhuǎn)錄活性增高，對應(yīng)AD發(fā)病風(fēng)險升高。IL-9基因多態(tài)性也與血總IgE水平和氣道高反應(yīng)性相關(guān)[15]。IL-13基因位于染色體5q31-33，文獻報道IL-13基因多態(tài)性與血總IgE水平升高、特應(yīng)性體質(zhì)及哮喘相關(guān)；研究發(fā)現(xiàn)，IL-13的G4257A突變與AD表型相關(guān)；其可能機制是G4257A突變后，IL-13蛋白110位上的精氨酸變?yōu)楣劝滨０?，加強了IL-13與其受體的結(jié)合力，使下游信號通路上調(diào)，Th2免疫應(yīng)答增強，繼而增加了個體患AD的風(fēng)險[16]。FCER1A基因編碼高親和力IgE受體a鏈，在啟動子區(qū)域rs2427837位點突變與AD顯著相關(guān)[17]，該基因變異亦可影響臍血IgE水平[18]。

Th1型免疫反應(yīng)相關(guān)基因為IL-12基因。IL-12可促進Th1數(shù)目增多及IFN-γ產(chǎn)生，參與AD慢性病變過程。IL-12基因中A798T突變及IL-12受體IL-12RB1基因中C1266T突變均與外源性AD發(fā)病顯著相關(guān)。IL-12RB1中rs438421位點TT基因型與IL-12RB2中rs2066446位點AA基因型同時存在時，外源性AD風(fēng)險呈4倍增加，提示兩基因間存在協(xié)同作用[19]。

全基因組關(guān)聯(lián)研究

候選基因關(guān)聯(lián)分析的一個主要局限性在于候選基因的選擇常?；趯膊〉囊延姓J知，難以發(fā)現(xiàn)新的致病基因，而GWAS可以避免這種選擇偏倚，適用于AD這種多因素復(fù)雜性疾病。GWAS是應(yīng)用人類基因組中數(shù)以百萬計的單核苷酸多態(tài)性位點為標記進行病例-對照分析，以期發(fā)現(xiàn)影響復(fù)雜性疾病發(fā)生的遺傳特征的一種新策略。

2009年，關(guān)于AD的第1項GWAS在德國人群中完成，成功分析了939例AD患者和975名對照者，檢測了全基因組中342303個基因標記，檢出有54個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點與AD有一定關(guān)聯(lián)性(P值接近但未達顯著性標準)，發(fā)現(xiàn)了1個易感基因區(qū)域11q13，與疾病關(guān)聯(lián)最強烈的位點在LRRC32基因上游68 kb處，LRRC32在調(diào)節(jié)T細胞的活化過程中發(fā)揮作用，該GWAS同時驗證了FLG基因突變與AD存在密切聯(lián)系[20]。

2011年，1項基于中國漢人的GWAS發(fā)現(xiàn)了2個新的關(guān)聯(lián)位點，即5q22.1處rs7701890和20q13.33處rs6010620，前者與AD關(guān)聯(lián)機制不明，而后者的基因多態(tài)性可能與其附近的TNFRSF6B及ZGPAT基因表達水平相關(guān)。TNFRSF6B在特異性免疫應(yīng)答中具有重要地位，AD患者血清中TNFRSF6B mRNA表達水平升高。ZGPAT可編碼一種含鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域的蛋白，存在于表皮生長因子相關(guān)信號通路中，而AD患者病變皮膚中表皮生長因子受體為過表達[21]。

1項關(guān)于GWAS的meta分析報道了3個AD易感位點，分別為rs479844、rs2164983和rs2897442，前2個位點都貼近表皮增殖與分化相關(guān)基因，第3個位點附近包含了一系列細胞因子和免疫相關(guān)基因，曾有報道這些基因與哮喘及銀屑病等炎性疾病發(fā)病也有關(guān)[22]。

2012年，日本學(xué)者通過GWAS發(fā)現(xiàn)了8個AD相關(guān)基因區(qū)域。易感節(jié)段2q12包含了IL-1家族細胞因子受體基因IL1RL1、IL18R1和IL18RAP。IL-1家族受體在皮膚中表達豐富，IL1RL1是Th2細胞和肥大細胞表面蛋白IL-33受體的組成部分，IL-33在AD患者皮膚病損處分泌，可促進Th2型免疫反應(yīng)，促發(fā)AD炎性反應(yīng)。關(guān)聯(lián)最顯著的位點在第Ⅲ型主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)基因家族區(qū)域內(nèi)，尚需進一步研究以明確具體易感基因。易感節(jié)段11p15.4包含NLRP10基因，其對于啟動樹突狀細胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)至關(guān)重要，同時也參與真菌感染的控制。易感節(jié)段3p21.33毗鄰CCR4基因，該基因編碼Th2相關(guān)趨化因子受體，介導(dǎo)炎性反應(yīng)中皮膚特異性T細胞募集。易感節(jié)段3q13.2包含基因CCDC80，它參與角化細胞脫離基底層，進行終末分化過程。易感節(jié)段7p22包含基因CARD11，在淋巴細胞活化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該基因突變的純合子小鼠會患AD，其血IgE水平也會明顯升高。易感區(qū)域10q21.2包含EGR2基因，編碼T細胞失能相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，可促進對T細胞增殖和炎性反應(yīng)進行負調(diào)節(jié)的相關(guān)基因表達。易感節(jié)段20q13包含CYP24A1基因，所編碼蛋白是1，5-雙羥維生素D3的降解酶，而維生素D是固有及特異性免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)劑，缺乏維生素D的AD患者往往病情更重[23]。

我國學(xué)者根據(jù)GWAS提出，F(xiàn)LG基因突變c3321delA是中國AD患者最常見的突變，且此突變不存在于歐洲患者中。2014年，該研究小組報道，c3321delA還與AD患者的臨床表型相關(guān)，具有該突變者更易合并皮膚干燥癥、掌紋過多和皮膚劃痕征等，且AD癥狀評分更高[24]。

高通量基因表達譜分析

基因表達譜分析使用全基因組微陣列分析技術(shù)(genome-wide microarray technology)，亦被應(yīng)用于AD的遺傳機制研究。差異表達基因分析為在GWAS基礎(chǔ)上具體致病基因的探尋提供了新線索。

有研究者利用AD患者的活檢皮膚組織進行全基因表達譜研究，觀察到鈣結(jié)合蛋白S100A8與S100A7基因表達上調(diào)，而FLG基因表達下調(diào)，它們均位于染色體1q21表皮分化相關(guān)基因區(qū)域。Toulza等[25]利用分化角質(zhì)細胞模型進行表達譜分析，發(fā)現(xiàn)另一個FLG家族成員FLG2及3個脂肪酶基因的表達在AD患者中均有變化。

Bianchi等[26]報道，與健康對照相比，AD患者皮損處絲聚蛋白原基因表達下降，抗菌肽基因表達升高。這與已知的AD患者皮膚屏障功能受損、皮膚表面細菌感染增多的現(xiàn)象相符。同時，還觀察到核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(nuclear factor Kappa B，NF-κB)及1κB激酶表達增加，后者可促進NF-κB釋放與活化，進而誘導(dǎo)一系列促炎細胞因子、趨化因子、黏附分子等基因的轉(zhuǎn)錄，推動炎性反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。與之相應(yīng)的，該研究也檢測到AD病損部位的促炎因子IL-1β與黏附分子樹突狀細胞特異性人細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule， ICAM)1表達顯著增加。細胞因子IL-31在皮損處表達也有升高，IL-31可誘導(dǎo)角化細胞趨化因子分泌，促進T細胞向皮膚遷移，IL-31水平與AD嚴重度明顯相關(guān)。

另1項基因表達譜研究顯示，AD急性病變處皮膚與正常皮膚相比，表皮厚度增加，相應(yīng)的皮膚增殖標記K16基因表達上升；在皮膚增殖更顯著的慢性病變處，K16的表達進一步升高。通過基因芯片技術(shù)及基因差異表達分析發(fā)現(xiàn)，與正常皮膚比較，急性病變處有76個基因表達上調(diào)，26個基因表達下調(diào)；而慢性病變處有310個基因表達上調(diào)，110個基因下調(diào)。具體分析差異表達的基因類型可見，急性病變處Th2型反應(yīng)相關(guān)細胞因子(IL- 4、IL-13、IL-31等)及Th22型反應(yīng)相關(guān)因子(如IL-22)的表達均有顯著上升，患者癥狀嚴重度評分與IL-22表達水平呈正相關(guān)。此外，Th1型反應(yīng)相關(guān)因子(如IFN-γ和IL-1β)的表達也有輕度增加。在慢性病變處，Th22及Th2炎性反應(yīng)相關(guān)基因的表達較急性病變處有進一步升高，Th1相關(guān)基因的表達顯著增加，提示AD從急性病變進展至慢性病變，與Th2、Th22、Th1細胞免疫反應(yīng)均顯著增強有關(guān)，而非單純從Th2轉(zhuǎn)化為Th1型反應(yīng)[27]。

總　　結(jié)

AD為常見慢性炎性皮膚疾病，是過敏性疾病變應(yīng)性進程的早期表現(xiàn)，明確其發(fā)病機制具有重要意義。AD是復(fù)雜的多因素疾病，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。與AD發(fā)病存在關(guān)聯(lián)的基因大致分為3種，即為皮膚屏障相關(guān)基因、固有免疫反應(yīng)相關(guān)基因及特異性免疫反應(yīng)相關(guān)基因，其中FLG基因是文獻中報道最多且關(guān)聯(lián)重復(fù)性最好的基因。新方法學(xué)的引入包括全基因組關(guān)聯(lián)研究及基因表達譜分析，為進一步探索AD致病基因位點提供了新的手段。隨著對AD發(fā)病機制了解的不斷深入，新治療方法及預(yù)防措施必將應(yīng)運而生。

[1]Bieber T. Atopic dermatitis[J].N Engl J Med， 2008， 358：1483-1494.

[2]Bussmann C， Weidinger S， Novak N. Genetics of atopic dermatitis[J].J Dtsch Dermatol Ges， 2011， 9：670- 676.

[3]O’Regan GM， Irvine AD. The role of filaggrin in the atopic diathesis[J].Clin Exp Allergy， 2010， 40：965-972.

[4]Jungersted JM， Scheer H， Weidinger S， et al. Stratum corneum lipids， skin barrier function and filaggrin mutations in patients with atopic eczema[J].Allergy， 2010， 65：911-918.

[5]Palmer CN， Irvine AD， McLean WH. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis[J].Nat Genet， 2006， 38：441- 446.

[6]Margolis DJ， Apter AJ， Mitra N. The persistence of atopic dermatitis and filaggrin (FLG) mutations in a US longitudinal cohort[J].J Allergy Clin Immunol， 2012， 130：912-917.

[7]De Benedetto A， Rafaels NM， Beck LA. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol， 2011，127：773-786.

[8]Fortugno P， Furio L， D’Alessio M. The 420K LEKTI variant alters LEKTI proteolytic activation and results in protease deregulation： implications for atopic dermatitis[J].2012， 21：4187- 4200.

[9]Roedl D， Traidl-Hoffmann C， Braun-Falco M. Serine protease inhibitor lymphoepithelial Kazal type-related inhibitor tends to be decreased in atopic dermatitis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol， 2009， 23：1263-1266.

[10] Zhao LP， Di Z， Gao XH. Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in Northeast China[J].J Eur Acad Dermatol Venereol， 2012， 26：572-577.

[11] Weidinger S， Klopp N， Baurecht HJ， et al. Association of NOD1 polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes[J].J Allergy Clin Immunol， 2005， 116：177-184.

[12] Salpietro C， Rigoli L， Ciprandi G. TLR2 and TLR4 gene polymorphisms and atopic dermatitis in Italian children： a multicenter study[J].Int J Immunopathol Pharmacol， 2011， 24(4 Suppl)：33- 40.

[13] Mrabet-Dahbi S， Dalpke AH， Renz H. The Toll-like receptor 2 R753Q mutation modifies cytokine production and Toll-like receptor expression in atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol， 2008， 121：1013-1019.

[14] He JQ， Chan-Yeung M， Sandford AJ， et al. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children[J].Genes Immun， 2003， 4：385-389.

[15] Namkung JH， Lee JE， Yang JM. An association between IL-9 and IL-9 receptor gene polymorphisms and atopic dermatitis in a Korean population[J].J Dermatol Sci， 2011， 62：16-21.

[16] Hummelshoj T， Bodtger U， Datta P， et al. Association between an interleukin-13 promoter polymorphism and atopy[J].Eur J Immunogenet， 2003， 30：355-359.

[17] Zhou J， Zhou Y， Li L， et al. Association of polymorphisms in the promoter region of FCER1A gene with atopic dermatitis， chronic uticaria， asthma， and serum immunoglobulin E levels in a Han Chinese population[J].Hum Immunol， 2012， 73：301-305.

[18] Chen CM， Weidinger S， Heinrich J， et al. Common variants in FCER1A influence total serum IgE levels from cord blood up to six years of life[J].Allergy， 2009， 64：1327-1332.

[19] Namkung JH， Lee JE， Yang JM， et al. Association of single nucleotide polymorphisms in the IL-12 (IL-12A and B) and IL-12 receptor (IL-12Rbeta1 and beta2) genes and gene-gene interactions with atopic dermatitis in Koreans[J].J Dermatol Sci， 2010， 57：199-206.

[20] Esparza-Gordillo J， Weidinger S， Patone G， et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis[J].Nat Genet， 2009， 41：596- 601.

[21] Sun LD， Xiao FL， Zhang XJ， et al. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population[J].Nat Genet， 2011， 43：690- 694.

[22] Paternoster L， Standl M， Chen CM， et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis[J].Nat Genet， 2011， 44：87-192.

[23] Hirota T， Takahashi A， Kubo M， et al. Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population[J].Nat Genet， 2012， 44：1222-1226.

[24] Li Meng， Li Wang， Xuejun Zhang， et al. Filaggrin Gene Mutation c.3321delA is associated with various clinical features of atopic dermatitis in the Chinese Han Population[J].Plos One， 2014， 9：e98235.

[25] Toulza E， Mattiuzzo NR， Jacob D， et al. Largescale identification of human genes implicated in epidermal barrier function[J].Genome Biol， 2007， 8：R107.

[26] Bianchi P， Ribet V， Redoules D， et al. Analysis of gene expression in atopic dermatitis using a microabrasive method[J].J Invest Dermatol， 2012， 132：469- 472.

[27] Julia K. Gittler， Avner Shemer， Emma Guttman-Yassky， et al. Progressive activation of Th2Th22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol， 2012， 130：1344-1354.