晚期三陰性乳腺癌藥物治療進(jìn)展

張 劍， 陶中華， 賈振亞， 胡夕春

乳腺癌專題

晚期三陰性乳腺癌藥物治療進(jìn)展

張 劍， 陶中華， 賈振亞， 胡夕春

目前，晚期三陰性乳腺癌(triple negative breast carcinoma，TNBC)的藥物治療已取得了一些進(jìn)展，相應(yīng)的臨床研究即有陽(yáng)性的結(jié)果，也有陰性的結(jié)果，都為我們的臨床實(shí)踐帶來(lái)幫助。其中，靶向治療尚沒(méi)有突破，化療方案的優(yōu)化方興未艾，免疫治療則初現(xiàn)端倪。作者就晚期TNBC的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

三陰性乳腺癌/晚期； 化療； 靶向治療

三陰性乳腺癌(triple negative breast carcinoma，TNBC)是一種特殊亞型的乳腺癌，特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人類表皮生長(zhǎng)因子2(HER2)三種受體均為陰性的乳腺癌。TNBC在西方人中發(fā)病率約占所有乳腺癌的12%～17%。此類型乳腺癌好發(fā)于40歲以下的婦女，細(xì)胞分化差、具有高度侵襲性。

TNBC對(duì)內(nèi)分泌治療及分子靶向治療往往不敏感，化療是其主要的全身治療手段。近來(lái)，含蒽環(huán)和(或)紫杉類藥物方案越來(lái)越多應(yīng)用于早期乳腺癌的(新)輔助治療，但疾病在發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后往往缺乏有效的藥物。本文就目前對(duì)晚期TNBC的藥物治療進(jìn)展情況做一綜述。

1 尚未突破的靶向治療

1.1 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑

PARP是DNA損傷修復(fù)中關(guān)鍵酶之一，因此PARP的抑制可能會(huì)增加DNA損傷藥物的效果[1]。多個(gè)研究證實(shí)TNBC中富集了胚系BRCA的突變[2]。雖然2009年ASCO年會(huì)上公布的BSI-201(Iniparib)治療晚期TNBCⅡ期臨床研究的結(jié)果令人振奮，但其聯(lián)合吉西他濱/卡鉑的Ⅲ期驗(yàn)證性臨床并未得到PFS和OS顯著獲益的結(jié)果[3]。除Iniparib外，目前晚期TNBC或BRCA相關(guān)乳腺癌領(lǐng)域在研的PARP抑制劑還有Olaparib和Veliparib(ABT-888)，分別有一個(gè)Ⅲ期研究在開展：NCT02000622研究用于Olaparib單藥對(duì)比醫(yī)生決定的化療在攜帶胚系BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的安全性和有效性；而NCT02163694研究正在對(duì)比紫杉醇/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合Veliparib治療HER2陰性的轉(zhuǎn)移性或不可切除局部晚期BRCA相關(guān)乳腺癌的療效。這兩項(xiàng)研究將為靶點(diǎn)富集人群的療效提供更多的證據(jù)。

1.2 抗血管生成治療

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管，針對(duì)晚期TNBC抗血管生成治療的探索一直在進(jìn)行中。2010年ASCO年會(huì)上，O’Shaughnessy報(bào)告了E2100、AVADO、RIBBON-1三項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果，其中621例TNBC結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)PFS，但OS無(wú)獲益；結(jié)合毒副反應(yīng)和成本效益的考量，貝伐珠單抗尚不能確立在晚期TNBC中的地位。此外，還有一些抗血管生成的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)如索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼等在TNBC中進(jìn)行的研究顯示出了部分療效[4]，但尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。帕唑帕尼仍在Ⅰ期研究中。

1.3 EGFR靶點(diǎn)藥物

TNBC中EGFR表達(dá)率高達(dá)60%～70%，其過(guò)度表達(dá)成為TNBC的特征之一，因而可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。BALI-1Ⅱ期試驗(yàn)顯示對(duì)于經(jīng)治轉(zhuǎn)移性TNBC，在順鉑方案中加入西妥昔單抗可增加客觀有效率和2倍左右的PFS[5]。TBCRC 001 Ⅱ期研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑一線治療晚期TNBC患者，與西妥昔單抗單藥病情進(jìn)展后序貫卡鉑組比較，明顯提高客觀有效率(18%vs.6%)[6]。2007年SABCS公布的一項(xiàng)US OncologyⅡ期臨床研究中，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者被隨機(jī)分為伊立替康+卡鉑治療組或伊立替康+卡鉑+西妥昔單抗治療組，在TNBC亞組分析中，兩組的客觀有效率分別為30%和49%。但是最近發(fā)表的伊沙匹隆單藥或聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期TNBC之間在ORR和PFS上均無(wú)明顯差異[7]。西妥昔單抗在晚期TNBC中的作用尚需隨機(jī)Ⅲ期臨床研究的證實(shí)。針對(duì)EGFR靶點(diǎn)TKI治療的小樣本研究則顯示療效不確切。

1.4 其他通路藥物

針對(duì)PI3K-AKT-mTOR通路的GDC-0941、GSK2141795、Temsirolimus等藥物正在Ⅰ/Ⅱ期開展，尚無(wú)明確的結(jié)果。

針對(duì)SRC的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中達(dá)沙替尼單藥對(duì)TNBC的有效率僅為4.7%[8]。

針對(duì)Chk1的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中UCN-01(Chk1抑制劑)聯(lián)合伊立替康治療蒽環(huán)紫杉經(jīng)治的晚期TNBC有效率僅為4%[9]。

針對(duì)糖蛋白NMB(gpNMB)過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性TNBC，多中心前瞻Ⅱ期METRIC試驗(yàn)(NCT01997333)將既往使用過(guò)蒽環(huán)/紫杉類藥物的轉(zhuǎn)移性TNBC患者(招募約300例)按2∶1隨機(jī)接受靶向gpNMB抗體-藥物偶聯(lián)物Glembatumumabvedotin(CDX-011)或卡培他濱的治療，并比較療效。gpNMB是在乳腺癌中的特異性表達(dá)的蛋白質(zhì)，它促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，在TNBC中多高表達(dá)。2010年5月，美國(guó)FDA授予Glembatumumabvedotin快速通道資格，用于晚期難治性/耐藥的gpNMB高表達(dá)乳腺癌的治療。

2 化療藥物和方案的探索

301研究共納入1 102例女性患者，均為接受過(guò)包括蒽環(huán)類和紫杉類三線以內(nèi)化療方案的乳腺癌患者，1∶1隨機(jī)接受艾日布林或卡培他濱，結(jié)果顯示艾日布林同卡培他濱相比，PFS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，但艾日布林表現(xiàn)出了不太明顯的改善OS的優(yōu)勢(shì)。在284例預(yù)設(shè)的三陰性乳腺癌亞組中，中位總生存為14.4個(gè)月vs.9.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

伊沙匹隆一項(xiàng)納入2個(gè)Ⅲ期臨床的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，卡培他濱單藥或聯(lián)合伊沙匹隆治療的ORR、PFS有顯著差異，分別為15%vs.31%、1.7個(gè)月vs.4.2個(gè)月，聯(lián)合組OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)[11]。而081研究中，蒽環(huán)類、紫杉類及卡培他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，伊沙匹隆單藥治療的ORR和中位PFS分別為17%和2.7個(gè)月(95%CI為1.5～5.9個(gè)月)。上述數(shù)據(jù)表明卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆治療蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC的療效優(yōu)于卡培他濱單藥治療。而從中位PFS來(lái)看，單藥伊沙匹隆用于蒽環(huán)類、紫杉類及卡培他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC似乎也能使患者獲益，但這仍有待進(jìn)一步研究。

TNBC常伴有BRCA通路失活在內(nèi)的同源重組修復(fù)缺陷(HRD)，導(dǎo)致可能對(duì)鉑類藥物更為敏感。鉑類藥物在晚期TNBC中的研究正逐步展開，以下進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

2.1 鉑類單藥

2014年SABCS上報(bào)道的TNT研究顯示，在未經(jīng)選擇的晚期TNBC或BRCA1/2突變?nèi)橄侔┲?，卡鉑和多西他賽的主要終點(diǎn)ORR和次要終點(diǎn)PFS均相似，無(wú)顯著差異；而在43例存在BRCA突變的患者中發(fā)現(xiàn)卡鉑ORR顯著高于多西他賽。該研究提示在未選擇的非亞裔晚期TNBC中，卡鉑并不優(yōu)于多西他賽，但在BRCA1/2突變患者中卡鉑治療存在顯著的優(yōu)勢(shì)[12]。

TBCRC009研究，是一項(xiàng)鉑類單藥治療86例轉(zhuǎn)移性TNBC患者(其中一線治療69例)的多中心單組Ⅱ期臨床研究，整體的ORR為25.6%，順鉑治療組(32.6%)較卡鉑治療組(18.7%)高[13]。這提示晚期TNBC治療中，順鉑可能是比卡鉑更為合適的選擇。

2.2 含鉑聯(lián)合方案

基于多項(xiàng)關(guān)于吉西他濱治療晚期乳腺癌的大型Ⅲ期隨機(jī)臨床研究的療效和安全性，多個(gè)國(guó)家逐漸將吉西他濱聯(lián)合化療方案(主要為吉西他濱+紫杉醇或多西他賽)作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌包括TNBC的一線治療選擇。而目前國(guó)際上關(guān)于含鉑聯(lián)合方案的探索，也多以吉西他濱為基礎(chǔ)。多個(gè)臨床研究的結(jié)果提示，鉑類聯(lián)合吉西他濱方案可成為轉(zhuǎn)移性TNBC的重要選擇。

2.2.1 卡鉑聯(lián)合吉西他濱 Maisano等[14]開展的Ⅱ期試驗(yàn)中對(duì)31例蒽環(huán)和紫杉類治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC患者，給予吉西他濱及卡鉑(GC)一線治療，緩解率達(dá)32%，中位TTP和OS分別為5.5個(gè)月和11.0個(gè)月。O’Shaughnessy等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較入組了包括一、二、三線的轉(zhuǎn)移性TNBC患者，比較GC+Iniparib與單純GC的療效。盡管該研究未能證實(shí)Iniparib在轉(zhuǎn)移性TNBC中的地位，但單純GC組的中位PFS和OS分別達(dá)到了4.1個(gè)月和11.1個(gè)月。此項(xiàng)試驗(yàn)是到目前為止在晚期TNBC中進(jìn)行的最大一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，其結(jié)果至少證明吉西他濱與GC雙藥聯(lián)合方案是一個(gè)安全有效的治療TNBC的方案，此方案被2015年NCCN指南推薦。

2.2.2 順鉑聯(lián)合吉西他濱 鉑類治療晚期TNBC中到底選擇順鉑還是卡鉑？如前所述，TBCRC009研究提示順鉑可能比卡鉑更高效，此外，有研究顯示順鉑和吉西他濱聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，可增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，并克服順鉑耐藥性[15-16]。因此順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案值得進(jìn)一步探索。

由我院開展的單中心Ⅱ期一線吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)治療晚期TNBC的結(jié)果顯示，入組的64例中GP治療后的中位PFS可達(dá)7.2個(gè)月，OS為19.1個(gè)月，ORR為62.5%[17]。隨后，由中心牽頭的隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期CBCSG 006試驗(yàn)對(duì)比了GP方案與紫杉醇+吉西他濱(GT)方案一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的療效，共納入240例初治轉(zhuǎn)移TNBC患者，mITT分析顯示，主要終點(diǎn)PFS在GP和GT組分別達(dá)到了7.73個(gè)月和6.47個(gè)月，非劣效檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)均顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，這種差異在PPS(符合方案集)人群中也得到了驗(yàn)證；次要終點(diǎn)提示GP對(duì)比GT提高了將近15%的有效率，同時(shí)毒性可控。這提示至少在亞裔人群中，GP是GT方案的合理替代或更優(yōu)選擇?？紤]到大部分患者在(新)輔助治療階段進(jìn)行過(guò)蒽環(huán)類藥物(>80%)和(或)紫杉類藥物(>60%)的治療和目前的臨床實(shí)踐現(xiàn)況，特別是對(duì)于負(fù)荷較大、進(jìn)展較為迅速或亟需控制癥狀的轉(zhuǎn)移性TNBC患者，與目前標(biāo)準(zhǔn)輔助化療無(wú)交叉的含鉑GP方案值得在臨床上作為一線推薦。CBCSG006研究部分解決了含鉑方案一線治療mTNBC的地位問(wèn)題，如何鑒定哪部分人群獲益更大仍需進(jìn)一步的探索，但似乎40歲以下的女性患者從GP的治療中獲益更為明顯[18]。Carey L在《Lancet Oncology》上配發(fā)評(píng)論認(rèn)為該研究老藥新用，提供了一種有效治療轉(zhuǎn)移性TNBC的非蒽環(huán)、非紫杉方案[19]。該研究的結(jié)果也已經(jīng)被德國(guó)AGO指南引用，列為轉(zhuǎn)移性TNBC治療的Ⅰb類證據(jù)。

2.2.3 順鉑聯(lián)合其他藥物 一項(xiàng)國(guó)內(nèi)Ⅱ期研究結(jié)果顯示，在53例局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的一線治療中，與TX方案(多西他賽+卡培他濱)相比，TP方案(多西他賽+順鉑)的ORR更高(63.0%vs.15.4%，P=0.001)，中位PFS(10.9個(gè)月vs.4.8個(gè)月，P<0.001)和OS(32.8個(gè)月vs.21.5個(gè)月，P=0.027)顯著延長(zhǎng)[20]。

關(guān)于轉(zhuǎn)移性TNBC的維持治療問(wèn)題，尚無(wú)臨床研究進(jìn)行專門的探討。Ⅲ期臨床研究KCSG-BR-0702顯示，GT一線治療6周期后疾病未進(jìn)展患者，GT繼續(xù)維持與觀察相比，中位PFS(7.5個(gè)月vs.3.8個(gè)月，P=0.026)，和中位OS(32.3個(gè)月vs.23.5個(gè)月，P=0.047)均顯著延長(zhǎng)；亞組分析顯示，GT維持治療使晚期TNBC患者獲益更大[21]。這提示對(duì)于部分晚期TNBC患者，維持治療可以嘗試。最近公布的IMELDA研究顯示，在一線多西他賽聯(lián)合貝伐單抗治療3～6個(gè)周期后，給予卡培他濱+貝伐單抗維持較單用貝伐單抗維持提高了PFS和OS，但TNBC亞組未見從中獲得更大的獲益[22]。

3 生物標(biāo)記物和細(xì)分分子亞型的探索

TNBC的異質(zhì)性比較大，不同的分子病理及基因亞型可導(dǎo)致對(duì)藥物治療的反應(yīng)存在較大差別。同時(shí)需要注意的是，通過(guò)免疫組化和ISH的方式確定的TNBC和從基因芯片層面確定的基底細(xì)胞樣型乳腺癌有所不同，和BRCA相關(guān)乳腺癌也存在差異。2011年，Lehmann等[23]通過(guò)基因分析首次將TNBC再細(xì)分為 7個(gè)亞型-基底細(xì)胞樣1(BL1)、基底細(xì)胞樣2(BL2)、免疫調(diào)節(jié)(IM)、間充質(zhì)樣細(xì)胞(M)、間充質(zhì)樣干細(xì)胞(MSL)和管樣雄激素受體(LAR)，以及不穩(wěn)定亞型(UNS)。針對(duì)不同細(xì)分亞型的特點(diǎn)可以選擇相應(yīng)的治療方案，目前有一些探索性研究結(jié)果，如BL1和BL2亞型存在DNA損傷修復(fù)缺陷，可以優(yōu)先選擇鉑類藥物和(或)PARP抑制劑治療，而M亞型、MSL亞型和部分BL2亞型存在多種信號(hào)通路激活，可嘗試選擇PI3K/mTOR抑制劑，Src抑制劑，或生長(zhǎng)因子抑制劑治療。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(TBCRC)篩查了424例TNBC，發(fā)現(xiàn)其中28例為AR陽(yáng)性，這些患者經(jīng)雄激素拮抗劑比卡魯胺治療后，19%的患者疾病穩(wěn)定時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，從該項(xiàng)治療中獲益，因此對(duì)于TNBC中LAR型，可以考慮進(jìn)行雄激素受體拮抗劑治療，并需更大樣本臨床研究的結(jié)果驗(yàn)證[24]。另一種雄激素拮抗劑Enzalutamide的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在開展。

由我院開展的單中心Ⅱ期一線GP治療晚期TNBC的亞組分析提示免疫組化定義的基底細(xì)胞樣亞型相對(duì)于非基底細(xì)胞樣亞型患者的PFS(12.9個(gè)月vs.5.6個(gè)月)及OS(40.3個(gè)月vs.14.7個(gè)月)均有提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2014年SABCS上報(bào)道的TNT研究則顯示，免疫組化定義的基底細(xì)胞樣亞型和HRD評(píng)分均未能鑒定出對(duì)卡鉑顯著有效的人群，但PAM50能幫助挑選出不能從卡鉑中獲益的人，同時(shí)在BRCA1/2突變患者中卡鉑治療的ORR和PFS明顯優(yōu)于多西他賽[12]。

TBCRC009研究的轉(zhuǎn)化性研究發(fā)現(xiàn)，28例患者(46%)p63/p73比例≥2，并不能預(yù)測(cè)對(duì)鉑類的反應(yīng)(p63/p73≥2對(duì)<2的ORR 18%vs.27%，P=0.54)。36/54例(67%)有p53基因突變，9/55(16%)有PIK3CA突變，與ORR均不相關(guān)。PAM50分析確認(rèn)60%(32/53)基底細(xì)胞樣腫瘤具有較高的ORR，但沒(méi)有達(dá)到顯著差異(基底vs.非基底，28%vs.10%，P=0.17)。BRCA1/2攜帶者(n=11)ORR為54.5%，BRCA1/2非攜帶組(n=66)ORR為19.7%(P=0.02)。所有HRD分析[包括雜合性缺失(LOH)，端粒等位基因失衡(TAI)，大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換(LST)]中，BRCA1/2突變攜帶者比非攜帶者得分高，而在22個(gè)可獲得組織的非攜帶者中，有應(yīng)答者比無(wú)應(yīng)答者得分高(HRD-LST應(yīng)答者對(duì)無(wú)應(yīng)答者，P=0.001 6)。這提示，對(duì)于BRCA1/2相關(guān)和散發(fā)晚期TNBC，單藥鉑類是有效的，雖然很多生物標(biāo)記物不能預(yù)測(cè)反應(yīng)，但HRD分析可以識(shí)別BRCA1/2類和對(duì)鉑類化療有反應(yīng)的散發(fā)TNBC[13]。

生物標(biāo)記物分析結(jié)果的諸多不一致反映了晚期TNBC本身的異質(zhì)性和治療的復(fù)雜性，因此更需要我們進(jìn)一步深入地探索，闡明相應(yīng)的機(jī)制，實(shí)現(xiàn)有針對(duì)性地治療與預(yù)測(cè)。

4 初露鋒芒的免疫治療

免疫治療，特別是PD-1/PD-L1相關(guān)的治療研究在腫瘤領(lǐng)域正開展地如火如荼，已經(jīng)成為目前全世界關(guān)注的焦點(diǎn)，在TNBC治療領(lǐng)域也初露鋒芒。PD-1，即程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1結(jié)合配體PD-L1和PD-L2影響T細(xì)胞功能，腫瘤能夠通過(guò)高表達(dá)PD-L1，與PD-1結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。2014年SABCS上公布的KEYNOTE-012 Ⅰb期部分研究結(jié)果顯示，PD-1抗體Keytruda(pembrolizumab)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR達(dá)到18.5%，達(dá)到緩解的5例患者中有3例治療持續(xù)超過(guò)了11個(gè)月，中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到。近期，Ⅱ期臨床研究將會(huì)啟動(dòng)，進(jìn)一步明確PD-1/PD-L1相關(guān)免疫治療在晚期TNBC治療中的地位。

綜上所述，晚期TNBC一直是臨床持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)，盡管靶向治療沒(méi)有突破，但在化療的精細(xì)化方面取得了一定的進(jìn)展，GP方案可以作為該人群合理的一線推薦。此外，包括PD-1靶點(diǎn)的免疫治療已經(jīng)初露鋒芒，值得關(guān)注。今后的努力方向在于鑒定出某種治療獲益更大的分子標(biāo)記物，或針對(duì)TNBC進(jìn)一步細(xì)分的分子亞型發(fā)掘新的治療策略和藥物，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療，從而改善這部分患者的預(yù)后。

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200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

張 劍，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤的規(guī)范治療和臨床研究

胡夕春，男，博士，主任醫(yī)師，教授，擅長(zhǎng)乳腺癌和惡性淋巴瘤的臨床和試驗(yàn)研究，E-mail： xchu2009@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.005

1674-4136(2015)03-0154-05

2015-06-01][本文編輯：李 慶]