2015年美國ASCO年會三陰性乳腺癌研究進(jìn)展

王曉稼

乳腺癌專題

2015年美國ASCO年會三陰性乳腺癌研究進(jìn)展

王曉稼

第 51 屆美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會于5月30日至6月2日在芝加哥McCormick Place盛大舉行，作者就會議中有關(guān)三陰性乳腺癌研究的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜合報(bào)道。

三陰性乳腺癌； 治療； 分型； ASCO年會

第 51 屆美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會于5月30日至6月2日在芝加哥McCormick Place盛大舉行，本屆大會主題為“啟示與創(chuàng)新”，共 25 000 名來自全球的腫瘤領(lǐng)域?qū)＜?、學(xué)者、企業(yè)人士參加了本屆學(xué)術(shù)盛會。本屆年會討論了常見惡性腫瘤的臨床、基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域進(jìn)展，特別是大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)療、腫瘤免疫治療等領(lǐng)域信息量很大。除肺癌等常見腫瘤領(lǐng)域外，乳腺癌研究也是最活躍病種之一。

1 乳腺癌領(lǐng)域概述[1-12]

本屆年會根據(jù)乳腺癌傳統(tǒng)的分子分型設(shè)有“HER-2/ER”和“三陰性/化療/局部治療”等多個專題會場，還有就乳腺癌化學(xué)預(yù)防、卵巢功能抑制治療與生育保護(hù)、老年乳腺癌個體化策略、BRCA突變相關(guān)的檢測/篩查/個體化治療、內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制探討、乳腺癌骨調(diào)節(jié)劑輔助治療作用、HER-2陽性和三陰性乳腺癌新輔助治療研究、HER-2/TNBC療效預(yù)測問題、HER-2陽性乳腺癌處理與新型靶向藥物研制等專題討論。

在“HER-2/ER”專題中，Poster Discussion有12篇研究進(jìn)行交流與討論，主要圍繞術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療、新的生物標(biāo)記物(PIK3CA、HER3和DNA甲基化等)、DNA修復(fù)缺陷乳腺癌個體化治療以及新藥研發(fā)中的早期結(jié)果報(bào)告等。大會口頭報(bào)告(Oral Abstract Session)，主要是9篇重要的臨床研究結(jié)果，如NSABP B-35關(guān)于絕經(jīng)后DCIS采取“腫塊切除+放療” 常規(guī)治療基礎(chǔ)上，內(nèi)分泌治療選擇TAM和阿那曲唑何者更優(yōu)？CALGB40503關(guān)于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌一線選擇來曲唑單藥或聯(lián)合貝伐單抗的Ⅲ期臨床研究；PALOMA3是最為關(guān)注的Ⅲ期臨床研究，對于激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌解救選擇氟維司群500mg基礎(chǔ)加或不加CDK4/6抑制劑palbociclib的Ⅲ期臨床研究；早期乳腺癌輔助雙膦酸鹽或地諾單抗(denosumab)治療Ⅲ期臨床研究(S0307和ABCSG-18)；HER-2陽性乳腺癌“多西他賽和(或)曲妥珠單抗和(或)pertuzumab”新輔助治療Ⅱ期臨床研究(NeoSphere)5年隨訪結(jié)果；三陽性早期乳腺癌新輔助治療T-DM1基礎(chǔ)上加或不加內(nèi)分泌治療Ⅱ期臨床研究；HER-2陽性乳腺癌一線選擇T-DM1±pertuzumab對曲妥珠單抗紫杉類隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(MARIANNE研究)；HER-2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療基礎(chǔ)上序貫Neratinib安慰劑對照、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(NxteNET)。

大會還針對臨床實(shí)踐中遇到的實(shí)際困難與問題分別進(jìn)行專題討論，如乳腺癌化學(xué)預(yù)防——獲益與風(fēng)險(xiǎn)；卵巢功能抑制治療與生育保護(hù)中的共識與爭議；老年乳腺癌的個體化策略及毒性(AE)預(yù)測與控制；BRCA基因突變的臨床檢測/篩查/個體化治療爭議；腫瘤內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制探討；腫瘤腦轉(zhuǎn)移臨床實(shí)踐；腫瘤免疫治療及其靶點(diǎn)(Checkpiont)等。以上盡管不是依托高質(zhì)量RCT臨床研究結(jié)果，但通過專題討論讓與會者對該領(lǐng)域的認(rèn)識耳目一新，達(dá)成了共識，也看到了爭議。

2 三陰性乳腺癌(TNBC)關(guān)鍵性研究

三陰性乳腺癌(含化療和局部治療)9個口頭報(bào)告中有5個關(guān)于TNBC的重要臨床研究，如TITAN是早期三陰性乳腺癌輔助化療選擇AC序貫紫杉醇或ixabepilone(ixa)Ⅲ期臨床研究[13]；一種雄激素受體抑制劑enzalutamide(ENZA)治療AR(雄激素受體)陽性三陰性乳腺癌Ⅱ期臨床研究[14]；含卡鉑方案新輔助治療GeparSixto研究中，同源重組缺失(HRD)對三陰性乳腺癌pCR(病理完全緩解)的預(yù)測作用[15]；BRCA相關(guān)和散發(fā)性三陰性乳腺癌中，AR和PD-L1表達(dá)率與相關(guān)性研究[16]；新輔助治療臨床研究CALGB 40603及40601聯(lián)合分析中，三陰性和HER-2陽性乳腺癌保乳率研究等[17]。還有，Perez等[18]報(bào)告的是一項(xiàng)Ⅲ期開放、隨機(jī)、對照、多中心觀察聚乙二醇化etirinotecan對照醫(yī)生選擇方案治療蒽環(huán)、紫杉類藥物和卡培他濱經(jīng)治后進(jìn)展的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床研究(BEACON研究)結(jié)果值得關(guān)注。

AR可能是雄激素驅(qū)動TNBC乳腺癌治療的靶點(diǎn)，恩雜魯胺(ENZA)是一種AR抑制劑，被批準(zhǔn)用于睪丸去勢后(castration-resistant)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌(mCRPC)治療，與比卡魯胺相比，其顯著提高PFS (15.7個月 對 5.8個月，HR=0.44，P<0.000 1)。MDV3100-11研究[14]是一個評估單藥ENZA治療晚期AR陽性TNBC(免疫組化檢測AR表達(dá)大于0%，作為ITT人群的標(biāo)準(zhǔn))療效的開放、Ⅱ期臨床研究。研究需要預(yù)先檢測AR表達(dá)，骨轉(zhuǎn)移患者可以入組，既往化療次數(shù)少，但是需排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。主要研究終點(diǎn)為16周時的臨床獲益率(CBR16)，其他如CBR24、PFS、有效率和安全性等，研究第一階段為26例患者給予ENZA(160mg/d，口服)，16周評估CBR時至少3例患者獲益(可評價患者AR表達(dá)率至少10%，且至少一個可評價病灶)，則進(jìn)入第二階段研究，第二階段62例患者，全組入組118例患者，43例無可評價病灶(29例AR <10%，14 AR≥10%)，可評價患者75例。結(jié)果CBR16為35%(n=26)，CBR24為29%(n=22)，有效率為8%(2例CR、5例PR)，雄激素基因檢測陽性(Dx+)者mPFS為32周，陰性者(Dx-)9周。ITT人群(118例)的副反應(yīng)分析顯示，AEs發(fā)生率≥10%主要是乏力34%、惡心25%、食欲減退13%、腹瀉和潮熱各10%。本研究是迄今報(bào)告的雄激素受體抑制劑用于TNBC治療病例數(shù)最大的臨床研究，研究中AR表達(dá)率也最高，全組雄激素相關(guān)基因標(biāo)記(Dx+)達(dá)47%，該組CBR16、CBR24和mPFS(周)均較Dx-組高，分別為39%、36%和16周，和11%、7%和8周。該研究結(jié)果基本確立了AR抑制劑在AR陽性三陰性乳腺癌治療中的作用，有必要開展Ⅲ期隨機(jī)對照研究。

GeparSixto研究將患者隨機(jī)到PM(紫杉醇+非PEG化脂質(zhì)體阿霉素)和“PM+卡鉑”兩組，其分層為TNBC、HER2+/HR-和HER2+/HR+，加了卡鉑能改善三陰性患者pCR的研究結(jié)果已經(jīng)報(bào)告(von Minckwitz, Lancet Oncology 2014)，Minckwitz等[15]則分析三陰性患者腫瘤組織中BRCA突變和同源重組缺失(HRD)預(yù)測三陰性乳腺癌含鉑新輔助治療中pCR(ypT0/is ypN0)的作用。結(jié)果提示，存在HRD的三陰性乳腺癌患者pCR率顯著高于無HRD患者(分別為55.9%和29.8%，P=0.001)，特別是方案中添加卡鉑后pCR率顯著提高(45.2%上升到64.9%，P=0.025)，而無HRD患者提高不明顯(20.0%至40.7%，P=0.146)。在腫瘤內(nèi)無BRCA突變(non-tmBRCA)患者中，無論是否使用卡鉑，HRD評分高的患者的pCR率也顯著高于HRD得分低的患者(分別為49.4%與30.9%，P=0.050)。因此，同源重組缺失評分(HRD score)是三陰性乳腺癌新輔助化療pCR率良好的預(yù)測指標(biāo)，尤其是針對DNA靶點(diǎn)的治療藥物。

Tung等[16]報(bào)告了BRCA相關(guān)和散發(fā)性三陰性乳腺癌中AR和PD-L1表達(dá)相關(guān)性，研究入組197例三陰性乳腺癌患者，其中78例(39.6%)來自BRCA1配系突變，119例(60.4%)來自散發(fā)性乳腺癌，常規(guī)H&E染色觀察組織類型、分級、淋巴血管浸潤(LVI)和淋巴細(xì)胞浸潤(LI)。免疫組化檢測AR、PD-L1、CK5/6、CK14和EGFR。結(jié)果，194例TNBC中AR陽性(≥ 1%核染色)約18.0%，AR強(qiáng)陽性(≥ 10%核染色)約11.3%。BRCA1突變患者中的AR表達(dá)率低于散發(fā)性TNBC患者(9.2%對23.7%，P=0.01)，但PD-L1陽性率在BRCA1突變和散發(fā)性TNBC間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)，LI在BRCA1突變TNBC中表達(dá)也高于散發(fā)性。

3 三陰性乳腺癌其他探索性研究

三陰性乳腺癌新的靶點(diǎn)專場分別是TNBC的生物學(xué)綜覽、TNBC與免疫學(xué)以及三陰性乳腺癌新的治療手段三個專題。在Poster Discussion中7篇涉及三陰性乳腺癌研究，主要討論關(guān)于新藥研究以及三陰性乳腺癌治療探索。

3.1 療效預(yù)測 2014年ASCO會議上報(bào)告了PrECOG 0105研究中一項(xiàng)轉(zhuǎn)化性研究分析，關(guān)于免疫調(diào)節(jié)亞型(immunomodulatory，IM)TNBC中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)預(yù)測含鉑新輔助方案療效[9]，今年的年會上有更多這方面的研究報(bào)告。再次對含鉑新輔助化療臨床研究PrECOG 0105進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者同源重組缺失是含鉑新輔助治療療效的預(yù)測指標(biāo)，而且不依賴于BRCA1/2突變。

Miyashita等[10]報(bào)告TNBC新輔助化療后殘留組織中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs )CD8+和FOXP3+的預(yù)后意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNBC患者新輔助化療后殘余腫瘤中TIL CD8+水平或CD8/FOXP3比率高者，RFS和無乳腺癌復(fù)發(fā)生存(BCSS)顯著延長。在多變量分析中，TIL CD8+是RFS強(qiáng)烈的預(yù)后因子(HR=3.44，(95%CI：1.74～7.19，P=0.000 3)。CD8+/FOXP3+比例與RFS也有顯著相關(guān)性(HR=2.00，95%CI：2.00～1.01，P=0.049)。TNBC新輔助治療后殘余腫瘤大和腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是RFS短獨(dú)立的相關(guān)因素 (分別為P=0.003 2和P=0.009 0)。TIL CD8+高水平也是明顯改善患者BCSS的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)(HR=3.58，95%CI：1.48，9.58，P=0.004)。腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)也是BCSS相關(guān)因素(P=0.003)，TNBC患者TIL CD8+陽性率增加預(yù)示RFS更好(P=0.011)。而CD8+/FOXP3+比值增加則強(qiáng)烈提示患者RFS和BCSS更好(分別為P=0.011，P=0.023)。這項(xiàng)研究首次表明，新輔助化療后非pCR患者腫瘤殘余組織中高水平TIL CD8+和CD8+/FOXP3+比例能夠預(yù)測TNBC患者的預(yù)后。

含蒽環(huán)和紫杉類方案能夠提高TNBC患者的新輔助化療pCR率并改善無復(fù)發(fā)生存，但是總體的3年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存仍低，作者利用242例以AT新輔助治療的TNBC患者，建立一種基因表達(dá)風(fēng)險(xiǎn)分級系統(tǒng)(RespondR)來篩選出對該方案有效的TNBC人群。129例患者(38例達(dá)到pCR)作為訓(xùn)練組，確定了15個最具預(yù)測pCR的基因建模(即RespondR)，另133例(60例達(dá)到 pCR)患者作驗(yàn)證，RespondR分出的低敏感組(RR-low, 55%)、中敏感組(RR-moderate, 21%)和高敏感組(RR-high, 24%) pCR概率分別為0.24、0.29和0.62，5年DRFS 概率分別為0.49、0.61和0.80。在高敏感組中，有絲分裂相關(guān)基因上調(diào)，而組織細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞粘附相關(guān)基因下調(diào)[19]。

含鉑方案對TNBC治療療效確切，BRCA1/2突變預(yù)示鉑類藥物對轉(zhuǎn)移性TNBC有效，但在新輔助治療中，散發(fā)性TNBC的pCR率有限，KaKlamani的研究觀察卡鉑聯(lián)合艾日布林新輔助治療早期三陰性乳腺癌療效與安全性，以及同源重組缺失(HRD)對pCR的預(yù)測作用?？ㄣKAUC 6每3周靜脈給藥1次，艾日布林 1.4mg/m2(d1，d8)，每3周重復(fù)。主要研究終點(diǎn)為pCR，次要終點(diǎn)為有效率、安全性，腫瘤標(biāo)本作BRCA1/BRCA2突變、BRCA1啟動子甲基化和HRD狀態(tài)檢測。結(jié)果入組30例患者中13例(43.3%)達(dá)到pCR，主要毒性為1/2度，26例患者治療前腫瘤組織獲得HRD分?jǐn)?shù)，HRD陽性(HRD分?jǐn)?shù)≥42)pCR高(P=0.001 2)，在BRCA1/2野生型患者中同樣有預(yù)測作用(P=0.001 8)[20]。

3.2 新藥探索 LCL161是一種抑制細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs)活性的小分子藥物，在有基因表達(dá)標(biāo)記(GS)的TNBC模型中，LCL161具有IAP的拮抗作用，并與紫杉醇聯(lián)合有協(xié)同作用。Parton等[21]報(bào)告的Ⅱ期臨床研究是觀察LCL161聯(lián)合紫杉醇對TNBC新輔助治療療效與安全性?；颊邽榭墒中g(shù)初治三陰性乳腺癌(T2N0～2M0)，根據(jù)基因表達(dá)標(biāo)記分類(GS+或GS-)，隨機(jī)分為paclitaxel (80 mg/m2/week) ± LCL161 (1 800 mg/week) 連續(xù)12周給予手術(shù)，術(shù)后由研究者決定輔助治療，研究目的是LCL161是否在紫杉醇基礎(chǔ)上增加pCR率，預(yù)計(jì)pCR提高7.5個百分點(diǎn)。共209例患者入組，聯(lián)合組和紫衫醇單藥組pCR率相近，分別為16.0%和16.5%，在GS+亞群，聯(lián)合組34例GS+者pCR率為38.2%(13/34)，高于單藥組的17.2%(5/29)。相反，在GS-組，聯(lián)合組72例僅4例達(dá)到pCR(5.6%)，單藥組73例中12例(16.4%)達(dá)到pCR。毒副反應(yīng)(AE)發(fā)生率在30%以上的見表1，其中SAEs在聯(lián)合組明顯增加，發(fā)熱17.9%對1.0%，肺部病變10.4%對1.9%，肺炎9.4%對0%。結(jié)論是LCL161聯(lián)合紫杉醇能增加GS+亞組三陰性乳腺癌新輔助化療的pCR率，但是該劑量的毒性增加明顯。

表1 Parton等研究中各組毒副反應(yīng)發(fā)生率30%以上的情況

新藥研究主要有LCL161聯(lián)合紫杉醇用于新輔助Ⅱ期臨床研究、veliparib聯(lián)合每周“卡鉑+紫杉醇”Ⅰ期臨床研究以及難治性TNBC選擇TROP-2單抗-SN38偶聯(lián)藥物IMMU-132(sacituzumab govitecan)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究等。

Veliparib (ABT-888)是一種小分子口服PARP抑制劑，Pahuja等[22]報(bào)告的是一項(xiàng)veliparib(ABT-888)聯(lián)合“卡鉑和紫杉醇”每周方案治療實(shí)體惡性腫瘤和三陰乳腺癌(TNBC)Ⅰ期臨床研究，研究是標(biāo)準(zhǔn)的3×3設(shè)計(jì)，Veliparib選擇4個劑量水平(從50～200 mg，BID不等)，卡鉑周劑量為AUC 2，紫杉醇80 mg/m2/wk，全組30例實(shí)體瘤患者，24例乳腺癌患者中22例為TNBC，其他有2例肺癌，及子宮、卵巢、胃和前列腺癌各1例。27例可評價患者中，有效(CR+PR)48%(13例)、穩(wěn)定(SD)37%(10例)。在TNBC患者中有效率達(dá)到52%，其中BRCA1/2突變者有效率60%(3/5),非BRCA1/2突變者有效率67%(CR 1/9，PR 5/9)，類型不明者29%(2/7 PR)。3/4度毒性方面主要是中性粒細(xì)胞降低60%、貧血17%和血小板降低10%。

TROP-2在大部分上皮性腫瘤中表達(dá)，在TNBC中表達(dá)率達(dá)到90%，IMMU-132是人源化Trop-2單抗與SN-38的偶聯(lián)物，SN-38是irinotecan具有強(qiáng)抗腫瘤活性的代謝物，Bardia等[23]報(bào)告的是難治性TNBC選擇TROP-2單抗-SN38偶聯(lián)藥物IMMU-132(sacituzumab govitecan)治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，該研究174例難治性上皮性惡性腫瘤中，48例為三陰性乳腺癌患者，中位年齡51(33～81)歲，中位接受化療數(shù)4個(1～11)，3/4度毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥30%(G3：24%，G4：6%)，粒缺性發(fā)熱3%，無患者因?yàn)槎拘越K止治療。34例可評價患者總有效率為21%(包括1例CR)，疾病控制率達(dá)74%?？梢?，IMMU-132對經(jīng)過多線治療的晚期TNBC有效，且安全性好，值得進(jìn)一步臨床研究評估與確認(rèn)。

3.3 三陰性乳腺癌類型特征 Cheang等[24]報(bào)告了一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)評價卡鉑對多西他賽治療轉(zhuǎn)移性與局部復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌臨床研究(TNT)的轉(zhuǎn)化研究分析，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間內(nèi)在亞型及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一致性。原發(fā)腫瘤組織216例，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)66例，復(fù)發(fā)組織標(biāo)本13例，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)采用PAM50法(Parker JCO 2009)。結(jié)果，216例原發(fā)灶175例(81%)判斷為基底細(xì)胞樣型(BLBC)，23例(11%)為HER-2陽性型，13例(6%)為Luminal A (LumA)，5例(2%)為Luminal B (LumB)；66例淋巴結(jié)組織被判定為BLBC 49例(74%)，HER-2陽性型12例(18%)，LumA亞型2例(3%)，LumB亞型3例(5%)；13例轉(zhuǎn)移灶92%(12/13)為BLBC，僅1例HER-2陽性型。其中63例患者有配對的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶組織，其分型間一致性好(P<0.000 1)，但1例BLBC者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶為HER-2陽性，8例LumA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶僅2例LumA(25%)和1例LumB(13%)，而另5例為HER-2亞型(63%)?？傮w上，原發(fā)灶為BLBC亞型或其他高風(fēng)險(xiǎn)亞型者，其相應(yīng)的淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶類型一致性好，而且，非BLBC亞型患者其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移灶不會轉(zhuǎn)變?yōu)锽LBC亞型，但是LumA亞型患者的淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移灶很有可能轉(zhuǎn)變成其他兇險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)亞型。

4 結(jié)語

三陰性乳腺癌是目前乳腺癌治療最棘手的亞型之一，HER-2陽性乳腺癌由于有針對驅(qū)動基因HER-2的多種靶向治療藥物，其治療結(jié)果顯著改善。三陰性乳腺癌作為一類新的類型實(shí)際上自身就有多個亞型組成，它們之間的生物學(xué)行為截然不同，因此，應(yīng)該對TNBC進(jìn)行全方位研究與探索。三陰性乳腺癌研究與治療策略應(yīng)該分而治之、各個擊破。

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310022 浙江 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤內(nèi)科

王曉稼，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，學(xué)科帶頭人，中國臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(CSCO)執(zhí)行委員

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.002

1674-4136(2015)03-0141-05

2015-06-12][本文編輯：李筱蕾]