A型肉毒素注射治療三叉神經(jīng)痛研究進(jìn)展

王海峰

A型肉毒素注射治療三叉神經(jīng)痛研究進(jìn)展

王海峰

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是指局限在三叉神經(jīng)支配區(qū)域的一種反復(fù)發(fā)作的短暫陣發(fā)性劇痛。由于發(fā)作時(shí)常伴有面肌抽搐，故又稱(chēng)之為“痛性抽搐”。關(guān)于三叉神經(jīng)痛的治療方法較多，包括口服藥物治療、周?chē)窠?jīng)局部注射麻醉劑、外科手術(shù)治療、射頻熱凝毀損術(shù)等。每種治療方法的臨床效果以及不良反應(yīng)有較大差異。近年來(lái)國(guó)外關(guān)于肉毒素注射治療三叉神經(jīng)痛的研究屢見(jiàn)報(bào)道，但在國(guó)內(nèi)還未得到廣泛應(yīng)用。本文就三叉神經(jīng)的病因及發(fā)病機(jī)制和肉毒毒素注射治療三叉神經(jīng)痛的研究作一總結(jié)。

1　病因

關(guān)于TN病因?qū)W有許多不同的觀點(diǎn)，目前，有三種觀點(diǎn)最為普遍：與其他疾病相關(guān)，神經(jīng)血管受壓和其他病因。事實(shí)上，對(duì)于大多數(shù)TN患者，無(wú)獨(dú)立存在的一種病因。

1.1與其他疾病相關(guān) 由于TN常伴有一些血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化，所以一些學(xué)者支持TN血管病因?qū)W理論。然而，沒(méi)有證據(jù)表明TN與血管病理學(xué)有直接關(guān)系。Smoliar［1］調(diào)查發(fā)現(xiàn)供應(yīng)三叉神經(jīng)系統(tǒng)的血管結(jié)構(gòu)和功能變化不能作為T(mén)N的主要原因，然而，其仍然可影響TN的發(fā)病機(jī)制。關(guān)于多發(fā)性硬化癥對(duì)TN病因?qū)W的重要性存在較大爭(zhēng)議［2］，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持，多發(fā)性硬化癥是TN的主要原因。

糖尿?。―M）亦是TN的誘發(fā)因素之一。Urban等［3］調(diào)查了440例DM患者中亞臨床三叉神經(jīng)痛和面神經(jīng)痛的發(fā)病率。其中有60 %的患者遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)感覺(jué)異常，證實(shí)了神經(jīng)傳導(dǎo)的研究。同時(shí)，電生理研究表明，DM可能常影響三叉神經(jīng)的功能。

亦有觀點(diǎn)認(rèn)為各種牙源性炎性疾病的局部刺激影響TN進(jìn)展，上頜竇慢性炎癥和耳鼻喉部位的炎性疾病也成為T(mén)N發(fā)展的直接原因。因長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激，可使神經(jīng)纖維化和半月神經(jīng)節(jié)中毒，進(jìn)一步使分布在三叉神經(jīng)根的滋養(yǎng)血管發(fā)生痙攣，功能障礙，最后發(fā)生繼發(fā)性缺血，導(dǎo)致感覺(jué)根脫髓鞘病變而引起三叉神經(jīng)痛。

1.2神經(jīng)血管受壓 神經(jīng)血管的壓縮假說(shuō)是最常見(jiàn)的［4］。神經(jīng)根入口部位的動(dòng)靜脈畸形可壓迫周?chē)纳窠?jīng)血管。腦膜瘤、表皮樣囊腫和各種其他囊腫或腫瘤等壓縮損傷范圍廣泛亦會(huì)導(dǎo)致TN。三叉神經(jīng)根受壓也可能是由腫瘤本身，或者通過(guò)顱后窩的內(nèi)容物變形發(fā)生位移。雖然血管壓縮理論是最可信的，但它仍不能解釋TN所有的現(xiàn)象。

1.3其他 （1）變態(tài)反應(yīng)假說(shuō)：存在于頜面部的慢性炎癥，如扁桃體炎、慢性鼻炎、上頜竇炎等，可觸發(fā)局部的免疫反應(yīng)，IgE分泌量增加，使肥大細(xì)胞脫顆粒釋放生物活性物質(zhì)，如組胺、5-羥色胺等進(jìn)入細(xì)胞間隙。組胺的釋放和積累在TN的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。（2）共振假說(shuō)：Jia等［5］提出了一種共振假說(shuō)。當(dāng)三叉神經(jīng)周?chē)Y(jié)構(gòu)的振動(dòng)頻率接近其固有頻率，三叉神經(jīng)發(fā)生共振，可破壞三叉神經(jīng)纖維和導(dǎo)致異常沖動(dòng)的傳播，最終導(dǎo)致面部疼痛。（3）點(diǎn)火假說(shuō)：Devor M等［6］提出了“點(diǎn)火假說(shuō)”，三叉神經(jīng)感覺(jué)根的神經(jīng)元在受損后處于易興奮狀態(tài)，該興奮點(diǎn)處于低閾值、易興奮狀態(tài)，細(xì)微的、非傷害性刺激即能產(chǎn)生自主沖動(dòng)，且由于神經(jīng)元間的正反饋?zhàn)饔枚玫皆鰪?qiáng)。異常的神經(jīng)元間的傳遞機(jī)制還使非傷害性的觸覺(jué)沖動(dòng)自β類(lèi)傳入纖維傳遞至傷害性感受器，從而產(chǎn)生痛覺(jué)。

2　三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制

TN的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，關(guān)于外周發(fā)病機(jī)制、中樞發(fā)病機(jī)制和短路機(jī)制假設(shè)最常見(jiàn)。（1）周?chē)l(fā)病機(jī)制：TN的患者在三叉神經(jīng)入腦橋的地方有異常的神經(jīng)血管受壓，刺激三叉神經(jīng)根，從而產(chǎn)生疼痛。（2）中樞發(fā)病機(jī)制：根據(jù)患者的發(fā)作具有癲癇發(fā)作的特點(diǎn)，認(rèn)為患者的病變是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是與面部疼痛有關(guān)的丘腦-皮質(zhì)-三叉神經(jīng)脊束核的刺激性病變所致。（3）短路機(jī)制：TN的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為神經(jīng)髓鞘崩解可能引起相鄰兩纖維之間發(fā)生“短路”，輕微的觸覺(jué)刺激即可經(jīng)過(guò)“短路”傳入中樞，而中樞傳出沖動(dòng)亦可再經(jīng)過(guò)“短路”成為傳出沖動(dòng)，達(dá)到痛覺(jué)神經(jīng)元的閾值而引起疼痛，這也是TN發(fā)病的原因。

3　肉毒素與三叉神經(jīng)痛

3.1肉毒素理化性質(zhì) 肉毒素是由肉毒桿菌在繁殖過(guò)程中所產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素蛋白，有七個(gè)不同的肉毒桿菌毒素抗原亞型［7］。肉毒素是毒性最強(qiáng)的天然物質(zhì)之一，也是世界上最毒的蛋白質(zhì)之一，性質(zhì)穩(wěn)定，易于生產(chǎn)。

3.2肉毒毒素的作用機(jī)制 肉毒桿菌毒素A型（肉毒素）的主要作用是收縮肌肉，因?yàn)樗种埔阴Ｄ憠A的釋放（Ach）。另外，它對(duì)TN鎮(zhèn)痛效果的機(jī)制，已被公認(rèn)。大多數(shù)假說(shuō)認(rèn)為肉毒素抑制乙酰膽堿以及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而緩解疼痛。神經(jīng)末梢產(chǎn)生的去甲腎上腺素（NE）和三磷酸腺苷（ATP）作為神經(jīng)遞質(zhì)。NE增加慢性疼痛，ATP位于肌肉參與刺激痛覺(jué)感受器。肉毒素可通過(guò)抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)［8］。

口面部疼痛的一個(gè)基本特性是它的復(fù)雜程度。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能參與周邊以及感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的改變。這個(gè)感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的改變包括各種介質(zhì)、受體，傳導(dǎo)、傳播、磷酸化過(guò)程等。肉毒素被認(rèn)為能安全有效的改變周?chē)纳窠?jīng)源性炎癥環(huán)境［9］。

炎癥促使脊髓P物質(zhì)（SP）釋放增加而使中樞敏感化，致使周邊的神經(jīng)元疼痛敏感，從而增加疼痛。P物質(zhì)是廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽。當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放。在中樞端末梢釋放的P物質(zhì)與痛覺(jué)傳遞有關(guān)，能直接或間接通過(guò)促進(jìn)谷氨酸等的釋放參與痛覺(jué)傳遞。肉毒素可抑制SP的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，尤其是頭痛。

谷氨酸是一種興奮劑，炎癥、疼痛、水腫導(dǎo)致外周谷氨酸的釋放，從而產(chǎn)生疼痛等癥狀。肉毒素可抑制外周谷氨酸的釋放從而減輕炎性疼痛以及其他癥狀。肉毒素鎮(zhèn)痛所需要的劑量低于用于肌肉癱瘓的治療劑量。另外，肉毒素亦可抑制降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）釋放降血鈣素，減輕疼痛反應(yīng)［10］。

肉毒素緩解疼痛的另一個(gè)機(jī)制是一種感覺(jué)神經(jīng)的適應(yīng)，可能的原因是使感覺(jué)神經(jīng)的效應(yīng)器減少肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌。蕁麻疹的癥狀為水腫、感覺(jué)不適、紅斑、發(fā)熱等，是由于肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺引起的。組胺可導(dǎo)致感覺(jué)障礙和神經(jīng)源性炎癥。研究證明肉毒素的局部應(yīng)用治療蕁麻疹的效果明確，說(shuō)明肉毒毒素可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺［11］。

另外，肉毒素作用時(shí)間持續(xù)4～6個(gè)月或更長(zhǎng)，故值得在治療TN上得到推廣。

3.3肉毒素治療TN的研究 肉毒素可用于治療伴有疼痛或感覺(jué)障礙的局部肌張力障礙。肉毒素注射治療痙攣性斜頸的鎮(zhèn)痛功效明顯大于其他癥狀的治療［12］。肉毒素的鎮(zhèn)痛作用獨(dú)立于收縮肌肉的作用，主要是通過(guò)控制神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放治療慢性難治性TN。為了進(jìn)一步評(píng)估肉毒素注射治療TN的有效性和安全性，Wu CJ等［13］對(duì)肉毒素治療TN的安全性、耐受性和療效進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果顯示肉毒素注射治療是一個(gè)安全、有效的TN的治療方法。

鑒于肉毒素的抗炎鎮(zhèn)痛作用，醫(yī)學(xué)工作者又在臨床上進(jìn)行了大量的嘗試。Shehata HS等［14］對(duì)20例TN患者進(jìn)行肉毒素皮下注射治療，并進(jìn)行為期12周的隨訪，采用視覺(jué)模擬量表（VAS）來(lái)評(píng)估疼痛的程度。結(jié)果顯示肉毒素治療組VAS評(píng)分由6.5下降到0.3，較安慰劑對(duì)照組療效明顯，結(jié)果表明肉毒素注射治療對(duì)TN患者有明顯鎮(zhèn)痛效果，其可作為治療TN的一種選擇。

最近Hu Y［15］等系統(tǒng)回顧了從1966年1月至2013年3月發(fā)表的關(guān)于A型肉毒素注射治療TN的研究，通過(guò)系統(tǒng)性綜述以及對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究Meta分析，肯定了肉毒素注射治療TN的有效性。研究證實(shí)，肉毒素注射治療對(duì)TN緩解有良好療效，且作用時(shí)間長(zhǎng)，隨機(jī)研究顯示肉毒素注射治療較其他對(duì)照治療效果好，因此，它代表了一種有前景的TN治療方法。該研究改進(jìn)了方法學(xué)，研究數(shù)據(jù)庫(kù)更廣泛。

3.4肉毒素注射治療的可能風(fēng)險(xiǎn) 肉毒素具有較高的安全性，尚未報(bào)道有不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥。肉毒素局部注射是有效的，微量的毒素可能蔓延至鄰近組織或進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于這種擴(kuò)散，它可能產(chǎn)生區(qū)域或全身性副作用。由于毒素?cái)U(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)，有可能產(chǎn)生抗體和免疫反應(yīng)或者其他潛在的長(zhǎng)期并發(fā)癥。高劑量的毒素可能產(chǎn)生抗體，可能會(huì)降低肉毒素的臨床功效。而肉毒素含有低濃度的白蛋白可能減少其臨床抗原性。

3.5肉毒毒素注射治療的禁忌證 已知有肉毒素或白蛋白過(guò)敏史的患者禁忌。一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力、Eaton-Lambert綜合癥（伊頓-蘭伯特綜合征）禁用。由于口服氨基糖甙類(lèi)藥物會(huì)干擾神經(jīng)肌肉傳遞，故肉毒素注射治療必須避免或延遲。雖然肉毒素的影響似乎是局部的，但目前還未有研究表明肉毒素注射治療在孕期和哺乳期是絕對(duì)安全和無(wú)任何并發(fā)癥的，故多數(shù)臨床醫(yī)生建議孕婦和哺乳期婦女禁用肉毒素。

4　展望

由于TN的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，關(guān)于TN的治療仍是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)，其常用治療是各種保守的藥物治療、手術(shù)等，但是由于治療效果均達(dá)不到患者理想要求或者副作用較大，故國(guó)內(nèi)外一直試圖尋找各種新的可長(zhǎng)期使患者緩解疼痛的治療方案。肉毒素注射治療是最近的治療選擇之一，效果明顯，且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。但是關(guān)于肉毒素注射治療TN的案例報(bào)告數(shù)據(jù)量不足，科學(xué)文獻(xiàn)亦不足，故肉毒素注射治療TN進(jìn)一步的研究需要更大樣本量，以保證其安全性。

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274000 山東省菏澤市立醫(yī)院麻醉科