心房顫動(dòng)經(jīng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)因素的研究進(jìn)展

宋學(xué)蓮 黨懿 齊曉勇

綜 述

心房顫動(dòng)經(jīng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)因素的研究進(jìn)展

宋學(xué)蓮 黨懿 齊曉勇

作者單位：050000 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（宋學(xué)蓮）；河北省人民醫(yī)院心臟中心（齊曉勇、黨懿）

心房顫動(dòng)； 射頻消融術(shù)； 復(fù)發(fā)

心房顫動(dòng)（atrial fbrillation，房顫）是臨床最常見的心律失常類型之一。目前國內(nèi)外研究中，房顫的治療策略主要包括抗凝、轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇率和控制心室率[1]。隨著心臟電生理技術(shù)的廣泛開展，射頻消融術(shù)已成為目前非藥物治療房顫的主要手段，因其能減少甚至根除房顫，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，降低死亡率，在臨床上應(yīng)用越來越廣泛。但是無論采用何種射頻治療策略，房顫的復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)20%～60%，因此，如何發(fā)現(xiàn)并控制射頻消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)因素以降低復(fù)發(fā)率成為臨床亟待解決的問題之一。本文就影響射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進(jìn)行綜述。

1 一般臨床特征

1.1 性別和年齡 先前完成的研究認(rèn)為，性別對(duì)房顫患者射頻消融術(shù)的療效沒有影響，但是最新的研究發(fā)現(xiàn)，女性患者射頻消融術(shù)的成功率較低[2]。由于女性更易發(fā)生與心房傳導(dǎo)異質(zhì)性改變有關(guān)的孤立性心房淀粉樣變，因此首次接受射頻消融術(shù)后，持續(xù)性房顫患者中女性的復(fù)發(fā)概率更高[3]。

房顫的發(fā)生率隨年齡增加而增加，但年齡對(duì)射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的影響尚無定論。Zheng等[4]對(duì)258例首次接受該手術(shù)的持續(xù)性房顫患者進(jìn)行隨訪觀察，結(jié)果顯示，年齡＜55歲組的患者早期復(fù)發(fā)率較低（31%），而年齡56～65歲的患者復(fù)發(fā)率為50%，66歲以上患者的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。其原因可能為：年輕患者左房基質(zhì)受損較輕，故手術(shù)后房顫復(fù)發(fā)概率較低。隨著年齡增長，心房電壓逐漸降低，心房有效不應(yīng)期縮短，使房間傳導(dǎo)延遲，易于折返環(huán)路的形成，同時(shí)老年患者左房瘢痕發(fā)生率較高，使房顫易于發(fā)生[5]。但是部分學(xué)者認(rèn)為年齡并不影響手術(shù)療效。Santangeli等[6]發(fā)現(xiàn)，年齡>80歲組患者首次術(shù)后復(fù)發(fā)率與年齡<80歲組相似（31%比29%）。該研究提示，射頻消融術(shù)對(duì)高齡房顫患者同樣是安全有效的。

1.2 房顫類型和病程長短 接受射頻消融術(shù)的房顫患者類型一般分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫及永久性房顫。射頻消融術(shù)已作為藥物治療無效的陣發(fā)性房顫患者首選的治療策略，并且療效得到肯定。Jelena等[7]通過臨床觀察試驗(yàn)證實(shí)，持續(xù)性房顫患者術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。但是尚無明確的證據(jù)顯示非陣發(fā)性房顫是射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。

部分學(xué)者認(rèn)為，房顫病程越長，射頻消融術(shù)療效越差。Geidel等[8]報(bào)道，在射頻消融術(shù)聯(lián)合外科手術(shù)中，持續(xù)性房顫病程與手術(shù)成功率密切相關(guān)。Masateru等[9]對(duì)1220例接受射頻消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行了長達(dá)47.9個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)病程長短是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子之一（HR=1.03，95%CI 1.02～1.05，P<0.0001）。

1.3 肥胖和超重 研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和超重也是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的重要影響因素。Cai等[10]納入186例進(jìn)行射頻消融術(shù)治療房顫后的患者，按照國際標(biāo)準(zhǔn)將BMI≥25 kg/m2定為肥胖/超重，對(duì)多種因素包括超重/肥胖、代謝綜合征、房顫類型、房顫病程、左心房內(nèi)徑、糖尿病、消融策略、操作失敗進(jìn)行校正，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖是術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。這是由于肥胖/超重患者往往伴有左房擴(kuò)張，而左房增大與房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)[11,12]。另外，肥胖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激使心房傳導(dǎo)延遲，同時(shí)肥胖引起慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后房顫復(fù)發(fā)概率增加。

1.4 精神因素 焦慮和抑郁對(duì)于房顫患者射頻消融術(shù)后療效的影響，可以分別通過SAS（焦慮自評(píng)量表）和SDS（抑郁自評(píng)量表）判斷患者術(shù)后焦慮及抑郁情況。Yu等[13]經(jīng)過為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)者SAS和SDS得分明顯高于未復(fù)發(fā)人群。通過多變量回歸分析，焦慮和抑郁是房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。房顫的典型發(fā)作主要是由于肺靜脈自主神經(jīng)節(jié)的異?；顒?dòng)或異位起搏點(diǎn)的快速激動(dòng)，焦慮和抑郁有興奮交感神經(jīng)、抑制副交感神經(jīng)的作用，從而降低房顫的發(fā)作閾值，這可能是SAS和SDS得分較高患者術(shù)后復(fù)發(fā)的主要機(jī)制。并且已有相關(guān)研究報(bào)道指出，有過房顫發(fā)作病史的患者的心理抑郁程度明顯高于健康人群[14]，抑郁狀態(tài)下心率的變異性通常降低，反射性引起腎上腺素水平升高，使身體處于促炎狀態(tài)，導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白等炎癥因子增多，使房顫易于復(fù)發(fā)。

1.5 CHADS2和CHADS2-VASc評(píng)分 CHADS2評(píng)分作為房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，涉及多種臨床疾病，包括充血性心衰、高血壓、糖尿病、既往卒中史等。Chao等[15]隨訪2004-2007年接受導(dǎo)管消融的238例陣發(fā)性房顫患者，術(shù)后觀察出現(xiàn)房性心律失常（房速、房撲、房顫）的情況，通過對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行單變量、多變量回歸分析，發(fā)現(xiàn)CHADS2評(píng)分是其預(yù)測因子。術(shù)后2年，CHADS2≥3的患者中26.9%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，評(píng)分為0或者1～2分患者，復(fù)發(fā)率分別為5.4%和12.1%。在對(duì)術(shù)后2年未復(fù)發(fā)患者繼續(xù)隨訪后，CHADS2≥3的患者出現(xiàn)房性心律失常概率為63.6%，而CHADS2=0的患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率僅為2.7%。該研究結(jié)果顯示，CHADS2評(píng)分在術(shù)后房顫復(fù)發(fā)中具有很強(qiáng)的相關(guān)性。其他相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CHADS2-VASc評(píng)分對(duì)于術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測效果與CHADS2相似，并且都是卒中風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)（≥2分）復(fù)發(fā)率較高[16]。由于CHADS2和CHADS2-VASc評(píng)分涉及多個(gè)因素，除性別、年齡等導(dǎo)致的直接影響外，評(píng)分較高患者術(shù)后多出現(xiàn)非肺靜脈起源的異位起搏點(diǎn)（上腔靜脈、界嵴、右房室交界、左心房上部等），并且評(píng)分越高，激動(dòng)左房電壓越低、激活時(shí)間越長，這使得以環(huán)肺靜脈隔離為主的消融術(shù)成功率降低。

2 解剖結(jié)構(gòu)

2.1 左房內(nèi)徑 Zhuang等[17]系統(tǒng)性回顧分析了22個(gè)研究數(shù)據(jù)共計(jì)3750例接受環(huán)肺靜脈隔離術(shù)的房顫患者，比較發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)者左房內(nèi)徑較未復(fù)發(fā)者大1.87 mm（95%CI 1.26～2.48，P<0.001）。由于心房內(nèi)徑較心房容積更易檢測，故大多數(shù)研究中用心房內(nèi)徑反映心房大小。Wei等[18]通過研究也證實(shí)，左心房擴(kuò)張是射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。甚至有學(xué)者提出，首次消融術(shù)后導(dǎo)致的左房增大是術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子[19]。慢性左房擴(kuò)張可引起心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而影響心房電生理機(jī)制，使左右心房間傳導(dǎo)紊亂，干擾心房有效不應(yīng)期和傳導(dǎo)速度，產(chǎn)生微折返波或碎裂電位，從而引起房顫復(fù)發(fā)和維持。此外，左心房擴(kuò)張，射頻消融術(shù)中所需消融能量增多，易形成嚴(yán)重瘢痕使心房與肺靜脈再連接率增加，從而使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。

2.2 心包脂肪組織 心包脂肪組織（EAT）是指心肌外壁及心外膜的脂肪組織。近年研究發(fā)現(xiàn)，EAT具有內(nèi)分泌和旁分泌功能，可分泌多種生物活性物質(zhì)，如脂肪因子、促炎性因子及各種受體[20]。此外，EAT內(nèi)包含大量神經(jīng)節(jié)，這些神經(jīng)節(jié)是構(gòu)成心內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)的主要部分，利于房顫的觸發(fā)和維持[21]。獨(dú)立于傳統(tǒng)的房顫危險(xiǎn)因素，EAT的體積每增加10 ml，房顫發(fā)生概率增加13%[22]。由于EAT與心肌之間無筋膜相隔，心房外EAT釋放的炎性介質(zhì)可直接通過心肌組織擴(kuò)散至心房內(nèi)或者借助小的通道影響心房細(xì)胞[23]，導(dǎo)致炎癥發(fā)生及局部組織纖維化，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。EAT的脂肪細(xì)胞還可能改變心房肌細(xì)胞的膜電流，使動(dòng)作電位復(fù)極90%（APD90）所需時(shí)間延長，左房心肌細(xì)胞靜息膜電位升高，從而使房顫易于發(fā)生[24]。Tsao等[25]對(duì)64例房顫患者進(jìn)行了觀察，其中對(duì)照組34例，房顫組30例，均應(yīng)用半自動(dòng)跟蹤軸向圖像測量肺靜脈到冠狀竇的ECT體積，得到的結(jié)果是房顫組EAT容積明顯增多[（29.9±12.1）cm3比（20.2±6.5）cm3，P<0.001]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)組EAT同樣較未復(fù)發(fā)組增多[（35.2±12.5）cm3比（26.8±11.1）cm3，P=0.007]。這與Suárez等[12]通過建立二維數(shù)學(xué)模型測定的結(jié)果是一致的，其可能的機(jī)制是心包脂肪層由于其較弱的電傳導(dǎo)性，嚴(yán)重阻礙了射頻電流，從而降低了心房壁消融的有效性。

2.3 心房組織纖維化 人類研究數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)模型均顯示房顫的發(fā)生和維持與心房組織纖維化密切相關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)，心房組織纖維化同樣也會(huì)影響射頻消融術(shù)的療效。Den Uijl等[26]應(yīng)用二維超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左房纖維化，發(fā)現(xiàn)纖維化程度可有效預(yù)測術(shù)后房顫復(fù)發(fā)。2014年發(fā)表于JAMA雜志的一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究-DECAAF研究[27]，應(yīng)用3D延遲強(qiáng)化MRI定量測定心房組織纖維化程度（延遲增強(qiáng)顯像可精確描述心肌瘢痕，同時(shí)對(duì)非缺血性心肌病纖維化及射頻消融造成的瘢痕也有良好的評(píng)估效果），經(jīng)校正年齡、高血壓、充血性心衰、房顫類型、左房容積、左室射血分?jǐn)?shù)、二尖瓣疾病、糖尿病及參研中心因素后，發(fā)現(xiàn)心房纖維化與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)。纖維化程度每增加1%，術(shù)后總體復(fù)發(fā)率可增加6%。

3 血清學(xué)指標(biāo)

3.1 炎性標(biāo)志物 1997年Bruins等觀察到冠脈搭橋術(shù)后新發(fā)房顫顯著增多。經(jīng)過10多年的研究，人們已經(jīng)確定炎癥與房顫關(guān)系密切。炎癥導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化及電傳導(dǎo)不均一，從而誘發(fā)心房內(nèi)及心房間的傳導(dǎo)阻滯或折返，導(dǎo)致心肌細(xì)胞間電信號(hào)傳導(dǎo)障礙，進(jìn)而引起膜電位的波動(dòng)觸發(fā)房顫。

與射頻消融術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的機(jī)制不同，早期復(fù)發(fā)主要與射頻消融術(shù)后的急性炎癥反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)，血漿中部分蛋白質(zhì)含量急劇上升，如C反應(yīng)蛋白（CRP）。消融時(shí)間過長導(dǎo)致的組織損傷可引起炎癥水平升高，這是機(jī)體對(duì)心房內(nèi)氧化應(yīng)激損傷的反應(yīng)。通常消融術(shù)后6～12小時(shí)，血漿中CRP濃度即可升高，活化的炎癥細(xì)胞可分泌大量的促炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而又可促進(jìn)CRP的分泌，如此形成瀑布樣放大作用。因此，CRP在房顫發(fā)生與炎癥的關(guān)系中起樞紐作用。Kornej等[28]發(fā)現(xiàn)CRP升高與術(shù)后房顫復(fù)發(fā)相關(guān)，認(rèn)為消融本身導(dǎo)致的損傷引起炎癥反應(yīng)連續(xù)激活。Koyama等[29]給射頻消融治療后的陣發(fā)性房顫患者應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,術(shù)后3天內(nèi)使用激素可降低CRP升高的程度,并顯著減少術(shù)后3天內(nèi)房顫的發(fā)生。另有研究顯示，高水平CRP與術(shù)后極晚期（>12個(gè)月）房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)[30]。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）也是全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，其數(shù)值越大炎癥水平越高。盡管射頻消融術(shù)僅導(dǎo)致微小的心肌損傷，但是廣泛的消融策略可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。血清炎性標(biāo)志物水平與術(shù)中能量釋放及術(shù)后早期復(fù)發(fā)均有關(guān)[31]。Canpolat等[32]發(fā)現(xiàn)，冷凍消融術(shù)前NLR水平升高與術(shù)后房顫復(fù)發(fā)有關(guān)。然而在Im等[33]的研究中，僅發(fā)現(xiàn)術(shù)后NLR是射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。盡管對(duì)于術(shù)前與術(shù)后NLR對(duì)房顫復(fù)發(fā)的影響存在以上不同觀點(diǎn)，但是其中相一致之處在于其均證實(shí)作為炎癥的標(biāo)志物，NLR與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)有著不可分割的聯(lián)系。

3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶-2 已有報(bào)道稱心肌膠原的生物學(xué)標(biāo)記物基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起重要作用[34]。Yakuo等[35]通過前瞻性研究觀察到由于MMP-2與傷口愈合和重構(gòu)過程相關(guān)，房顫復(fù)發(fā)患者M(jìn)MP-2明顯增高，并推測其可能是房顫患者需進(jìn)一步消融的有效預(yù)測指標(biāo)。Kimura等[36]通過分析消融術(shù)前患者體內(nèi)的多種炎癥因子，隨訪觀察其手術(shù)療效，發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)者血清中TNF-α及MMP-2水平明顯高于未復(fù)發(fā)者。COX多因素回歸分析顯示，TNF-α（>1.2 pg/ml）+MMP-2（>766 ng/ml）可預(yù)測射頻消融術(shù)療效。

3.3 其他 除以上血清學(xué)指標(biāo)外，亦有研究發(fā)現(xiàn)，髓過氧化物酶、尿酸水平、甲狀腺激素FT4水平與術(shù)后房顫復(fù)發(fā)有關(guān)。但是目前研究樣本均較小，證據(jù)不足，無法得出確切的結(jié)論，仍需要大量的研究觀察使之進(jìn)一步明確。

4 EPHX2等位基因多態(tài)性

目前，人類全基因組的研究已經(jīng)確定，很多常見的基因多態(tài)性與孤立的及典型的房顫的發(fā)生及維持均有關(guān)聯(lián)。Husser等[37]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，遺傳因素可能影響房顫患者導(dǎo)管消融的預(yù)后。他們的研究顯示，25號(hào)染色體（4q25） 中的房顫易感位點(diǎn)rs2200733和rs10033464是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。Alexander等[38]提出，可溶性環(huán)氧化物水解酶（sEH）的編碼基因EPHX2的單核苷酸多態(tài)性rs751141也可顯著增加術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。他們對(duì)218名例藥物治療無效、接受射頻消融術(shù)的房顫患者進(jìn)行研究，運(yùn)用Holter監(jiān)測方法分別獲得術(shù)后第 3、12、24 個(gè)月的數(shù)據(jù),結(jié)果顯示，術(shù)后第 3、12 個(gè)月房顫復(fù)發(fā)率為20%，24個(gè)月復(fù)發(fā)率為35%。單變量分析，復(fù)發(fā)組單核苷酸多態(tài)性rs751141明顯增高（12 個(gè)月：OR=3.2，95%CI 1.237～8.276，P=0.016；24 個(gè) 月 ：OR=6.076，95%CI 2.244 ～16.451，P<0.0001）。其可能機(jī)制為：sEH的水解底物為環(huán)氧化二十三碳三烯甘油酸（EETs），其由細(xì)胞色素CYP蛋白代謝的花生四烯酸產(chǎn)生，在多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯行难鼙Ｗo(hù)的作用[39]。rs751141通過降低sEH表達(dá)使EETs含量增多。射頻消融術(shù)大多是放電損傷心肌組織，以隔離心房與肺靜脈、阻斷異常起搏點(diǎn)信號(hào)傳導(dǎo)為目的。由于EETs對(duì)心肌的保護(hù)作用，使心肌組織瘢痕不易形成，術(shù)后肺靜脈重新連接發(fā)生率增高。

綜上所述，房顫經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)是眾多因素共同作用的結(jié)果。依據(jù)個(gè)體差異，有效控制這些因素并進(jìn)行個(gè)體化治療，可進(jìn)一步提高射頻消融手術(shù)成功率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。相信隨著對(duì)房顫機(jī)制及術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素研究的深入，射頻消融術(shù)治療房顫的前景必將會(huì)更好。

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Factors of atrial fribrillation recurrence after radiofrequency ablation

Atrial fibrillation； Radiofrequency ablation； Recurrence

齊曉勇，Email：hbghxiaoyong_q＠126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．003

R541.7

A

1672-5301（2015）04-0298－05

2015-01-22）