5羥色胺系統(tǒng)參與帕金森病異動癥的研究進展

周星佑　楊卉　蔣敏　海*

5羥色胺系統(tǒng)參與帕金森病異動癥的研究進展

周星佑楊卉蔣敏海*

帕金森?。≒D）是一種以腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，紋狀體內(nèi)多巴胺（DA）遞質(zhì)明顯減少為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病。我國患者人數(shù)已＞200萬，并且隨著老齡化社會的到來，其發(fā)病率和患病率均逐年增加［1］。經(jīng)典的復(fù)方多巴替代治療是目前PD最有效的藥物，但是長期服用可誘發(fā)異動癥，異動癥一旦發(fā)生，治療困難，給患者、家庭及社會帶來沉重負擔(dān)［2］。越來越多的研究顯示5羥色胺（5-HT）系統(tǒng)對異動癥的誘發(fā)和維持起關(guān)鍵作用，現(xiàn)就此綜述如下。

1　5-HT系統(tǒng)

腦內(nèi)5-HT主要由腦干中縫核的一小群神經(jīng)元合成，5-HT能神經(jīng)元的支配區(qū)域雖廣泛，但優(yōu)先支配基底節(jié)區(qū)，大部分軸突末梢終止于紋狀體。在紋狀體中，5-HT能神經(jīng)元軸突與DA能神經(jīng)元一樣密集，形成了復(fù)雜的5羥色胺-多巴胺相互作用。5-HT通過作用于7個受體家族、共計14個受體亞型，參與行為和其它生理活動的調(diào)節(jié)［3］。其中與異動癥關(guān)系密切的是5-HT1A 、5-HT1B受體。5-HT通過5-HT1A、1B受體調(diào)節(jié)紋狀體內(nèi)5-HT能纖維末梢5-HT的釋放，從而對自身活動起到負反饋作用。激活表達于5-HT能神經(jīng)元突觸末梢的5-HT1A、1B受體，可以減少5-HT的釋放并調(diào)節(jié)L-DOPA代謝成DA。

2　帕金森病異動癥

異動癥似乎是長期應(yīng)用左旋多巴（L-DOPA）不可避免的不良反應(yīng)，初始服用后五年發(fā)生率為40%，十年發(fā)生率＞90%［2］，嚴重限制了L-DOPA療效的發(fā)揮。異動癥是四肢、軀干、面部的不自主、無目的、不規(guī)則和重復(fù)性的運動，表現(xiàn)為舞蹈樣動作、震顫、肌張力障礙、肌陣攣等多種運動障礙［4］。L-DOPA日服劑量和治療持續(xù)時間是公認的危險因素［5］。目前主要的治療手段僅為減少L-DOPA用量、改用DA受體激動劑或外科手術(shù)。減少DA藥物用量則不足以控制PD運動癥狀，致生活質(zhì)量下降［6］；外科手術(shù)，如腦深部刺激（DBS）或消融術(shù)主要用于藥物治療效果不佳的患者［7］，遠期效果不佳和昂貴的費用限制了其使用。所以異動癥一旦發(fā)病，治療困難，具有較強的致殘性，嚴重影響了患者的日常生活，給患者、家庭及社會帶來沉重的負擔(dān)。如何有效的預(yù)防和治療異動癥是亟待解決的難題。

3　異動癥中5-HT能神經(jīng)元的作用

PD早期只使用DA受體激動劑而不用L-DOPA治療可推遲異動癥的發(fā)生［8］，然而DA受體激動劑和L-DOPA均起效于同一信號通路。說明L-DOPA刺激突觸后受體的方式可能對誘發(fā)異動癥至關(guān)重要。L-DOPA的半衰期短于DA受體激動劑，約90min，服用L-DOPA后紋狀體細胞外DA水平波動較劇，急劇的DA水平波動形成對突觸后DA受體的非生理性刺激，產(chǎn)生異動癥［9］。多項試驗亦證實提供穩(wěn)定血藥濃度的劑型，如卡左雙多巴腸凝膠藥物（LCIG）、L-DOPA經(jīng)皮微泵等相比口服給藥，可明顯減少異動癥的發(fā)生［10］。

在PD患者中，剩余的DA能神經(jīng)元通過芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）作用將L-DOPA轉(zhuǎn)換為DA，DA在多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）和多巴胺D2受體的調(diào)節(jié)下由軸突末梢釋放。De la Fuente-Fernández R等［11］發(fā)現(xiàn)服用相同劑量的L-DOPA使病程較長的PD患者紋狀體DA水平波動更劇。在DA能神經(jīng)元進行性下降的同時，L-DOPA仍能轉(zhuǎn)化為DA，造成突觸間DA水平劇烈波動而加重異動癥，這提示可能有其他神經(jīng)元代替DA能神經(jīng)元起作用。

目前一致認為5-HT神經(jīng)元具有這樣的作用。其含有可將L-DOPA轉(zhuǎn)換為DA的AADC，并表達囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白（VMAT2），可以如DA能神經(jīng)元一樣獨立地進行單胺囊泡的儲存和DA釋放。Lindgren HS等［12］證實，當(dāng)DA神經(jīng)元損害時，約80%的L-DOPA在5-HT能神經(jīng)元中轉(zhuǎn)化為DA。除紋狀體外，黑質(zhì)、海馬和前額葉皮質(zhì)亦可觀察到5-HT能神經(jīng)元轉(zhuǎn)運并釋放DA。但是，5-HT能神經(jīng)元缺乏對突觸間DA水平的反饋調(diào)節(jié)機制，造成DA不受控制地釋放，突觸間DA水平過度波動，從而誘發(fā)異動癥［12］。且隨著DA能神經(jīng)元進行性缺失，5-HT神經(jīng)元內(nèi)儲存的5-HT逐漸由DA取代，導(dǎo)致軸突末梢5-HT的釋放減少及與自身受體結(jié)合減少，反饋加強5-HT能神經(jīng)元的活動，促進更多DA釋放。這可能是由于DA通過VMAT2能比5-HT更快地運輸和灌裝囊泡，競爭性抑制5-HT的生成和釋放。

總之，5-HT能神經(jīng)元在代替DA能神經(jīng)元起生成DA作用的同時，會由于缺乏反饋調(diào)節(jié)機制而產(chǎn)生異動癥，從5-HT神經(jīng)末梢釋放的DA被認為是“錯誤的神經(jīng)遞質(zhì)”。

4　5-HT系統(tǒng)參與PD異動癥的動物試驗研究

研究異動癥病理生理機制的動物模型主要為嚙齒和靈長類動物，MPTP處理過的靈長類模型與PD晚期患者相似度較高，被認為是PD模型的金標準。Nahimi A等［13］發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體激動劑（8-OHDPAT）顯著減少大鼠的細胞外DA釋放，明顯改善異動癥，提示5-HT神經(jīng)元來源的DA與異動癥密切相關(guān)。8-OHDPAT可能通過磷酸化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路（pERK通路）起效。ERK是聯(lián)系細胞膜受體與細胞內(nèi)重要調(diào)節(jié)靶目標的酶類，可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)-受體介導(dǎo)的諸多反應(yīng)，ERK通路的激活與PD運動并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，具體分子水平調(diào)控機制尚需更深入研究。但8-OHDPAT加重PD運動障礙，在最大劑量時，幾乎完全阻斷L-DOPA的抗帕金森效應(yīng)，這進一步說明PD晚期DA主要來自5-HT神經(jīng)元。對于5-HT1B受體激動劑的研究較5-HT1A少，一部分5-HT1B受體激動劑（如CGS-12066 A）未顯示任何抗異動癥效果［14］，另一部分（如CP-94253）則能減少70%～75%，Jackson等［15］發(fā)現(xiàn)給MPTP絨猴服用5-HT1B/D受體激動劑SKF-99101-H后，同時抑制了異動癥和L-DOPA抗帕金森效應(yīng)。給MPTP處理過的恒河猴聯(lián)合服用5-HT1A 和5-HT1B受體激動劑，異動癥發(fā)生率減少了80%，帕金森評分相比未服用組未明顯增加，加大劑量可使異動癥發(fā)生率減少95%，但L-DOPA效力減少了28%［16］，lderberg H等［17］認為聯(lián)合5型代謝型谷氨酸受體抑制劑和5-HT1A /1B受體激動劑治療效果更佳。提示5-HT1A /1B受體激動劑可能比單獨的5-HT1A 或1B受體激動劑效果更理想。

觀察6-OHDA損毀大鼠移植5-HT神經(jīng)元、DA神經(jīng)元進一步發(fā)現(xiàn)了5-HT神經(jīng)元的關(guān)鍵作用。富含5-HT神經(jīng)元的胎鼠腹側(cè)中腦（FVM）組織移植加重異動癥的嚴重程度和持續(xù)時間，不改善運動功能。而移植DA神經(jīng)元可使異動癥減輕約60%，同時顯著提高運動功能。接受5-HT、DA神經(jīng)元混合移植的，隨著時間推移，異動癥會逐漸改善。Garcia等［18］移植了不同比例的DA、5-HT神經(jīng)元：2：1、1：2、1：3、1：10，發(fā)現(xiàn)任何比例均能顯著改善L-DOPA誘發(fā)的異動癥，提示少量的DA神經(jīng)元即可抑制5-HT神經(jīng)元在異動癥中的不利影響，只有在缺乏DA神經(jīng)元時，5-HT神經(jīng)元才促使L-DOPA治療帶來的不良反應(yīng)產(chǎn)生。

5　5-HT系統(tǒng)參與PD異動癥的臨床試驗研究

嚙齒動物、靈長動物和人類的5-HT神經(jīng)元和受體分布有明顯差異，動物試驗顯示5-HT自身受體激動劑能有效治療異動癥，5-HT系統(tǒng)與異動癥的發(fā)生密切相關(guān)。

Politis等［19］通過觀察2例接受胎兒中腦組織移植的患者發(fā)現(xiàn)，移植富含DA神經(jīng)元的中腦組織后PD癥狀得以明顯改善，但異動癥出現(xiàn)了。成像顯示5-HT神經(jīng)元在移植的紋狀體中呈過度支配，2例患者蒼白球5-HT、DA神經(jīng)支配比分別為230%、146%，提示5-HT過度支配可能是異動癥發(fā)生的關(guān)鍵。給予重復(fù)低劑量口服5-HT1A受體激動劑（丁螺環(huán)酮）后，移植所致的異動癥明顯改善，且未惡化PD癥狀或誘發(fā)不良反應(yīng)。最近，Smith R等［20］使用PET成像技術(shù)檢測PD患者口服L-DOPA后蒼白球突觸內(nèi)DA水平的變化，發(fā)現(xiàn)異動癥患者突觸內(nèi)DA水平明顯增高，進一步說明異動癥與蒼白球內(nèi)5-HT系統(tǒng)的高功能狀態(tài)有關(guān)。

Rylander D等［21］對比異動癥和非異動癥PD患者的腦組織后證實了上述發(fā)現(xiàn)，首次提出L-DOPA治療可誘導(dǎo)5-HT軸突末端出芽，增強突觸間聯(lián)系，形成5-HT系統(tǒng)過度支配，促進去DA神經(jīng)支配的紋狀體中5-HT神經(jīng)元來源的DA釋放。然而，Cheshire P等［22］則持反對意見。他們對44例PD患者和17例健康對照組的腦組織進行研究，認為異動癥和非異動癥患者5-HT系統(tǒng)無差別，異動癥嚴重程度亦不與5-HT系統(tǒng)改變相關(guān)。依賴于回顧評估不完整的臨床資料、異動癥臨床表現(xiàn)的不確定性致分組欠準確、缺乏異動癥臨床診斷的病理證據(jù)等可能影響類似的臨床研究結(jié)果。

目前有2項比較重要的抗異動癥臨床藥物試驗。沙立佐坦是5-HT1A受體激動劑、D2受體拮抗劑，臨床前期取得了令人鼓舞的成果，然2006年終因Ⅲ期試驗無效被停止，分析失敗原因可能是：劑量（2mg/d）過低；其具有的D2受體拮抗劑作用加重PD癥狀；前述的嚙齒類動物試驗已顯示單獨作用于5-HT1A受體激動劑效果不佳［23］。另一項是在瑞典進行的依托拉嗪劑量探尋實驗［24］，依托拉嗪是一種選擇性的5-HT1A/1B部分激動劑，多個PD模型獲得的臨床前數(shù)據(jù)表明，較低劑量的依托拉嗪即可有效減輕L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙。臨床采取隨機雙盲安慰劑對照的方式，22例患者分成單一的依托拉嗪組和安慰劑組，每個患者每次（共5次治療）使用大劑量的L-DOPA，治療3h后評價帕金森和運動障礙癥狀，運用臨床運動障礙評定量表（CDRS）和帕金森統(tǒng)一評定量表（UPDRS）對首要療效評價，結(jié)果顯示低劑量依托拉嗪即能顯著地減輕5mg（p=0.0007）和7.5mg（P=0.0467）L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙，同時不影響L-DOPA的功效。

6　總結(jié)和展望

綜上所述，隨著PD病程進展，DA神經(jīng)元逐漸缺失，口服L-DOPA制劑后，由其轉(zhuǎn)化的DA在缺乏反饋機制的情況下從5-HT神經(jīng)末梢無調(diào)制地釋放，形成對DA受體的脈沖式刺激，從而產(chǎn)生異動癥。5-HT1A/1B部分激動劑依托拉嗪取得了較好的抗異動癥效果，探索新的治療方法如重建紋狀體突觸前膜對DA的緩沖調(diào)節(jié)能力未來極有意義。

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