胃食管反流病診斷新進(jìn)展

鄭仕誠(chéng) 鄧巍 郭潔 陳建德

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管內(nèi)和食管外(如口腔、咽喉部和肺等)產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀和并發(fā)癥，臨床上一般分為糜爛性食管炎(erosive esophagitis，EE)或反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)，Barrett 食管 (Barrett esophagus，BE)和非 糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)三大類(lèi)型，也是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一［1］。流行病學(xué)資料顯示在西方國(guó)家和地區(qū)的 GERD 發(fā)病率為 10% ～ 20% ，亞洲的發(fā)病率已上升到 10.5%［2］，我國(guó) GERD 的發(fā)病率也在逐年增加，但對(duì)此病的診治目前手段有限，部分患者已進(jìn)入“難治性”的階段，研究還發(fā)現(xiàn) GERD 癥狀的反復(fù)發(fā)作與食管癌或賁門(mén)癌以及喉癌相關(guān)［3-4］。隨著對(duì) GERD 的研究和反流致食管外疾病的認(rèn)識(shí)，都表明 GERD 可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［5］，因此國(guó)外在 2013 年發(fā)布了新的 GERD 診斷和管理的指南［1］，我國(guó) 在 2014 年 也 發(fā) 布 新 的《中 國(guó) 胃 食 管 反 流 病 專(zhuān) 家 共 識(shí) 意見(jiàn)》，都指出了診斷和治療的證據(jù)等級(jí)［1，6］。但是臨床診治GERD 中仍存在一些問(wèn)題，隨著對(duì) GERD 的生理和病理進(jìn)一步研究，一些新的診斷方法也在不斷涌現(xiàn)出來(lái)。

一、GERD 發(fā)病機(jī)制的生物標(biāo)記研究

眾多的研究表明，GERD 的病理生理包括食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)功能失調(diào)(如一過(guò)性 LES 松弛的增加)、LES 壓力降低，食管組織抵抗力下降、食管清除功能障礙和胃排空延遲等。近期有不少關(guān)于 GERD 發(fā)病的分子 機(jī) 制 方 面 的 研 究。 如 Abd El-Rehim 等［7］研 究 發(fā) 現(xiàn)，GERD 患 者 的 食 管 上 皮 內(nèi) PAR-2 受 體 分 子 (proteinaseactivated receptor-2)顯著增加，并與食管的黏膜的改變等相關(guān)。Chourasia 等［8］從宿主基因多態(tài)性的炎癥標(biāo)記物如IL-1B(interleukin-1B)和 IL-1RN 的研究入手，發(fā)現(xiàn) GERD 患 者 的食管黏膜 IL-1B 和 ILRN 的表達(dá)，同時(shí)他們還研究了與胃內(nèi)幽門(mén)螺桿菌之間的關(guān)系，這些分子的變化可以改變酸的分泌，影響 GERD 的嚴(yán)重性，與此同時(shí)還評(píng)估了幽門(mén)螺桿菌感染和抗細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白 A(anti-CagA)在 GERD 發(fā)病中的地位、幽門(mén)螺桿菌感染和 anti-CagA 在 GERD 發(fā)病中的地位，上述研究結(jié)果說(shuō)明 GRED 的發(fā)病有廣泛的分子生物學(xué)改變的基礎(chǔ)，這是 GERD 發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

二、GERD 的食管內(nèi)和食管外癥狀的研究

胃灼熱和 /或反流是 GERD 的最典型食管內(nèi)的癥狀［9］，但是 胃 灼 熱 和 /或 反 流 在 GERD 患 者 的 敏 感 度 為 30% ～76% ，特異性為 62% ～ 76%［10］，這 些 癥 狀 還 見(jiàn)于 消化 性 潰瘍、功能性胃灼熱、嗜酸性細(xì)胞性食管炎、食管癌或胃癌等多種疾病的臨床癥狀，因此缺乏其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)我國(guó)人群與西方人群相比其程度也有所不同，所以目前無(wú)客觀的診斷反流證據(jù)。胸痛、咳嗽和咽喉不適等癥狀是反流所致的食管外的表現(xiàn)，特別是胸痛癥狀可因酸的反流所致，也可能是心源性疾病，如急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，最近的 研 究 表 明 GERD /AMI 之 間 有 合 理 的 關(guān) 聯(lián) 性，GERD 引起的酸暴露可觸發(fā)嚴(yán)重的食管心臟反射，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈灌注不足引起 AMI 的發(fā)生［11］。在呼吸道疾病方面，Lee等［12］認(rèn) 為 酸 反 流 可 加 重 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和 哮 喘 患者 的癥 狀，如咳嗽和呼吸困難，也可引起長(zhǎng)期和反復(fù)咽喉炎的發(fā)生，所以GERD 患者的反酸對(duì)于哮喘、慢性咳嗽、喉炎等疾病是一個(gè)潛在的輔助因子，應(yīng)對(duì)所有有癥狀但不是 GERD 的患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估［1］。

三、GERD 的 pH 監(jiān)測(cè)和阻抗檢查技術(shù)

普通內(nèi)鏡對(duì) GERD 診斷有一定的特異性，但敏感性較差，在 NERD 的診斷中存在盲區(qū)，因此在 GERD 的診斷指導(dǎo)方 針 中 建 議 有 報(bào) 警 癥 狀 和 篩 選 的 患 者 時(shí) 可 以 用 內(nèi) 鏡 檢查［1］?，F(xiàn)在 pH 監(jiān)測(cè)和阻抗檢查技術(shù)目前已廣泛用于 GERD的診斷中，曾被認(rèn)為是診斷 GERD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。24 h pH 監(jiān)測(cè)是能夠在生理狀態(tài)下對(duì)食管內(nèi)的 pH 變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)和連續(xù)觀測(cè)及定量分析，以確定食管內(nèi)有無(wú)胃酸反流的存在，也可鑒別生理性與病理性反流。傳統(tǒng)的食管 24 h pH 監(jiān)測(cè)是通過(guò)從患者鼻腔插入帶 pH 監(jiān)測(cè)電極的導(dǎo)管，放在食管下括約肌上 5 cm 處，導(dǎo)管內(nèi)的電極與體外記錄儀聯(lián)接，連續(xù)監(jiān)測(cè)24 h 并將所記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，但對(duì)于弱酸或非酸性反流無(wú)法做出明確判斷。Boeckxstaens 等［13］認(rèn)為口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)后，弱酸反流是主要的反流形式，僅單純pH 監(jiān)測(cè)很難準(zhǔn)確檢測(cè)。同時(shí) Franzen 等［14］也對(duì)檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)短進(jìn)行研究，認(rèn)為用正常的食管 24 h pH 監(jiān)測(cè)評(píng)估 GERD 的發(fā)生要特別 謹(jǐn) 慎，這 些 研 究 都 說(shuō) 明 了 單 純 pH 檢 測(cè) 存 在 缺陷。目前無(wú)線膠囊 pH 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和 pH-阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)應(yīng)用于臨床。

無(wú)線膠囊 pH 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Bravo)是由 pH 膠囊及輸送系統(tǒng)，接收器和校準(zhǔn)臺(tái)及附件組成，通過(guò)輸送系統(tǒng)將膠囊安置在距賁門(mén)齒狀線上緣 5 cm 處食管壁上，進(jìn)行 48 ～ 96 h 食管pH 連續(xù)監(jiān)測(cè)，將獲得的 pH 數(shù)據(jù)下載到數(shù)據(jù)分析工作站中進(jìn)行手動(dòng)和自動(dòng)相結(jié)合的分析，無(wú)線 pH 膠囊隨大便排出體外。Yang 等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床研表明，無(wú)線膠囊對(duì)胃食管反流的 pH 監(jiān)測(cè)是可行而安全的方法。同時(shí) Michelle等［16］研究證實(shí)無(wú)線膠囊 pH 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)各項(xiàng)數(shù)據(jù)明顯優(yōu)越于24 h pH 檢測(cè)，因此可以作為一個(gè)重要的診斷 GERD 的工具，它的缺點(diǎn)是費(fèi)用昂貴。

pH-阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)是在進(jìn)行 pH 監(jiān)測(cè)的同時(shí)，利用物理學(xué)電感原理，在 pH 監(jiān)測(cè)的多通道腔內(nèi)導(dǎo)管的不同位置上放若干兩兩相對(duì)的傳感器(亦稱(chēng)電極)，根據(jù)食管中有無(wú)食團(tuán)和食團(tuán)的離子濃度不同，測(cè)定阻抗大小和阻抗值的變化，以了解食團(tuán)在食管中運(yùn)動(dòng)的方向和食管不同部位阻抗變化的先后順序，可以客觀檢測(cè)是否有反流、每次反流的速度、每次反流持續(xù)的時(shí)間、每次反流的高度、食管每個(gè)節(jié)段反流的變化等，從而判斷是否有酸、非酸的反流和氣體回流。Sifrim 等［17］和 Zhou 等［18］認(rèn)為 pH 阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)可提高單純 pH 檢測(cè)的敏感性到 90% ，診斷準(zhǔn)確率再提高 20% ，同時(shí) Frazzoni等［19］認(rèn)為可以區(qū)分功能性胃灼熱的患者［19］。對(duì)于難治性 GERD患者，Kohata 等［20］對(duì) 29 例患者服藥期間行多通道食管腔內(nèi)阻抗 pH 監(jiān)測(cè)，評(píng)估其反流參數(shù)、癥狀指數(shù)和近端遷移指標(biāo)，結(jié)果顯示非酸反流 23 例、酸反流 6 例。但 Mazzoleni等［21］用此技術(shù)對(duì)口咽和食管監(jiān)測(cè)后認(rèn)為缺乏相關(guān)性，因此他們認(rèn)為診斷 GERD 的反流采用 pH-阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)仍存在缺陷，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

四、高分辨率食管測(cè)壓在 GERD 中的作用

傳統(tǒng)食管測(cè)壓只有 4 ～ 8 個(gè)測(cè)壓通道，而高分辨率食管測(cè)壓(high-resolution esophageal manometry HRM)的測(cè)壓通道可以高達(dá) 24 或 36 個(gè)通道，密集分布的多個(gè)通道可以獲取更加準(zhǔn)確的信息。并通過(guò)導(dǎo)管匯總 24 個(gè)或者更多的壓力感受器所測(cè)得的數(shù)值，詳細(xì)記錄從口咽部至胃部各處的壓力。與傳統(tǒng)相比 HRM 可以準(zhǔn)確地描繪和顯示食管及括約肌的功能和運(yùn)動(dòng);可以區(qū)分痙攣性收縮引起的食管腔受壓和食管失調(diào)引起的食團(tuán)阻塞等，能夠客觀區(qū)分賁門(mén)失遲緩癥、食管遠(yuǎn)端痙攣、功能性梗阻和食管裂孔疝等多種食管疾病。

大多數(shù)食管疾病患者的臨床癥狀與 GERD 相同或相似，因此十分需要排除食管本身的一些疾病，如賁 門(mén) 失 弛 緩 癥(achalasia)、食 管 裂 孔 疝 (hiatal hernia )和 功 能 性 梗 阻(functional obstruction)等。HRM 在賁門(mén)失弛緩癥的診斷中最為成熟，被視為“金標(biāo)準(zhǔn)”。同時(shí) HRM 通過(guò)對(duì) LES 的 壓力、遠(yuǎn)端收縮積分(Distal Contractile Index，DCI)和整合松弛(Integrated relaxation pressure，IRP)等指標(biāo)變化，診斷賁門(mén)失弛緩癥(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型)，胃食管連結(jié)部 (esophagogastric junction，EGJ)出口梗阻動(dòng)力障礙如遠(yuǎn)段食管痙攣和高收縮食管(Jackhammer 食管)，高壓蠕動(dòng)(Nutcracker)等。由于食管裂孔疝與 GERD 有相同的解剖和生理基礎(chǔ)且臨床癥狀重疊，在 HRM 檢測(cè)中，是根據(jù)膈肌壓力帶和 LES 下緣兩者位置差值的大小診斷滑動(dòng)型食管裂孔疝［22］，因此對(duì) GERD 患者未經(jīng)過(guò) HRM 檢查，可能會(huì)出現(xiàn) GERD 和部分滑動(dòng)型食管裂孔疝相混淆。目前 Hashmi 等［23］在總結(jié) HRM 檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)體位變化對(duì)診斷食管裂孔疝的影響，這樣更進(jìn)一步完善了HRM 的檢 查。HRM 還 可 用 于 pH-阻 抗 監(jiān) 測(cè) 技 術(shù) 時(shí) 的 準(zhǔn) 確定位。

五、腔內(nèi)功能性腔道成像探針技術(shù)在 GERD 中的運(yùn)用

腔內(nèi)功能性腔道成像探針 技 術(shù) (endolumenal functional lumen imaging probe technology，EndoFLIP)是一種可測(cè) 量人體內(nèi)各種空腔器官、組織及腔道括約肌功能狀態(tài)的革新性技術(shù)。主要工作原理是通過(guò)將 1 個(gè)可以充氣的帶狀電極置于所需要評(píng)估其功能狀態(tài)的器官或組織處，其中的 16 個(gè)阻抗測(cè)量電極會(huì)自動(dòng)測(cè)量其所在位置的截面積，而壓力感受器會(huì)同時(shí)測(cè)量壓力。電極帶內(nèi)的充氣體積可以通過(guò) 1 個(gè)與電腦相聯(lián)的注射器來(lái)調(diào)整。電腦將采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后以生動(dòng)的圓柱樣圖形顯示在觀察屏上，幫助醫(yī)師更好的分析空腔臟器括約肌的張力功能。

EndoFLIP 技術(shù)目前主要用于評(píng)估 GERD 患者的 EGJ 功能狀態(tài)、胃底折疊術(shù)前后和手術(shù)中 LES 的張力及賁門(mén)失弛緩患者 POEM 手 術(shù) 中 和 術(shù) 后 效 果 評(píng) 估。Monika 等［24］應(yīng) 用EndoFLIP 技術(shù)觀察正常人與 GERD 患者的 EGJ 張力，發(fā)現(xiàn)GERD 患者在 20 ～ 40 ml的充氣體積下較正常人 EGJ 截面積大，相對(duì)張力低，從而進(jìn)一步驗(yàn)證了臨床診斷。EndoFLIP 技術(shù)還可應(yīng)用于 GERD 患者胃底折疊術(shù)后效果評(píng)估。Ilczyszyn等［25］應(yīng)用 EndoFLIP 技術(shù)評(píng)估不同胃底折疊術(shù)后 EGJ 功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn) 360°胃底折疊術(shù)后 EGJ 截面積較小，伴隨著更強(qiáng)的 EGJ 張力，患者有可能出現(xiàn)術(shù)后吞咽困難。而 270°胃底折 疊 術(shù) 后 EGJ 的 功 能 狀 態(tài) 相 對(duì) 更 符 合 人 體 生 理 。 由 于EndoFLIP 技術(shù)能較好的評(píng)估 EGJ 括約肌張力，目前臨床已廣 泛 應(yīng) 用 于 POEM 術(shù) 前 、術(shù) 后 及 術(shù) 中 EGJ 功 能 狀 態(tài) 的 評(píng)估［26］。作為一項(xiàng)新型的張力及壓力測(cè)量技術(shù)，EndoFLIP 技術(shù)盡管也有其技術(shù)上的局限性，但必將會(huì)有較大的臨床及科研應(yīng)用空間。

六、展望

隨著對(duì) GERD 發(fā)病基礎(chǔ)的深入研究，GERD 的發(fā)病可能從單一的反流因素向其具有病理實(shí)質(zhì)性方向改變。同時(shí) pH監(jiān)測(cè)技術(shù)、pH-阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)、HRM 和 EndoFLIP 技術(shù)在食管疾病中廣泛使用和經(jīng)驗(yàn)的積累，它們對(duì)于 GERD 疾病的診斷和排除起到舉足輕重的作用，更能為 GERD 的診斷和治療找到一條新途徑。

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