骨形態(tài)發(fā)生蛋白和糖尿病及其并發(fā)癥之間的關(guān)系

李開璇，孫 誠，羅 鑭*

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骨形態(tài)發(fā)生蛋白和糖尿病及其并發(fā)癥之間的關(guān)系

李開璇1，孫 誠2，羅 鑭1*

（南通大學(xué)：1附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科；2神經(jīng)再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南通 226001）

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）是轉(zhuǎn)化生長因子?β（TGF-β）超家族的成員，具有多種生理功能，如胚胎形成、骨代謝、造血作用以及神經(jīng)形成等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BMPs還與糖、脂類及能量代謝密切相關(guān)，并參與糖尿病及其并發(fā)癥如糖尿病性腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病血管病變等過程的調(diào)節(jié)。同時(shí)BMPs可以從代謝角度調(diào)節(jié)糖尿病型肥胖的發(fā)生，為未來糖尿病的治療提供了新的思路。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白；糖尿?。惶悄虿〔l(fā)癥

糖尿病作為一種由胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗導(dǎo)致的以血糖增高為特征的慢性代謝性疾病，其危害主要來自于后期并發(fā)癥的安全并隨之帶來的巨大社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前尚無針對糖尿病及其并發(fā)癥的根治方法，因此研究糖尿病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制及干預(yù)措施具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）屬轉(zhuǎn)化生長因子?β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的蛋白因子，包括BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP7等20多個(gè)成員[2]。初期研究發(fā)現(xiàn)該類因子對軟骨及成骨形成具有重要作用，因此命名為骨形成蛋白。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，BMPs與代謝也有密切聯(lián)系，例如BMP2、BMP4能促進(jìn)白色脂肪的合成，BMP7能促進(jìn)棕色脂肪的代謝等[3]。為了更好地了解BMPs與糖尿病及其并發(fā)癥之間的關(guān)系，我們就BMPs與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展及其相關(guān)關(guān)系作一綜述。

1 BMPs的作用及功能

BMPs屬TGF-β超家族的成員，1965年首次由Urist從成人骨組織中提取出來，是一種活性蛋白質(zhì)，因其與軟骨及成骨形成密切相關(guān)而命名為骨形成蛋白。BMPs具全身廣泛表達(dá)的特性，在胚胎形成、骨代謝、造血作用以及神經(jīng)形成等生理過程中發(fā)揮重要的作用，例如BMP7為多效生長因子，廣泛分布于胸腺、骨髓、骨骼肌、肝、腎等部位，對這些部位的維持及代謝有重要作用[4,5]。除此之外，現(xiàn)有證據(jù)表明BMP7還與糖尿病相關(guān)的血管鈣化、糖尿病性腎?。╠iabetic nephropathy，DN）以及肥胖等關(guān)系密切。近年來，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)BMPs參與人體眾多疾病的信號(hào)通路的發(fā)生，如糖尿病、血管疾病及癌癥?；谝郧暗难芯炕A(chǔ)，未來有可能研究出工程化的BMPs作為下一代細(xì)胞治療方法[6]。

2 BMPs與糖尿病的研究

BMPs與糖、脂類及能量代謝密切相關(guān)。BMP9是肝臟分泌的因子，可以長期調(diào)控血糖的濃度，因此BMP9被認(rèn)為是調(diào)節(jié)糖代謝的藥理學(xué)及生理學(xué)靶點(diǎn)，是一種潛在的治療胰島素不敏感類糖尿病的方法，同時(shí)能減少傳統(tǒng)胰島素治療方法帶來的體質(zhì)量增加及低血糖等副反應(yīng)[7]。胰島素信號(hào)通路異常亦為糖尿病發(fā)生發(fā)展中最重要的機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)胰島素與BMP通路的相互作用對棕色脂肪細(xì)胞的分化有重要作用?；蛐酒治鲲@示BMP7作用于C3H10T1/2細(xì)胞后可上調(diào)胰島素通路相關(guān)分子，如胰島素受體底物?1（insulin receptor substrates-1，IRS-1）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等[8]。胰島素和其受體結(jié)合后激活I(lǐng)RS，隨后激活PKB（或稱Akt），Akt使其底物磷酸化，如糖原合成激酶?3β、叉頭框蛋白O1和160×103Akt底物，分別調(diào)節(jié)糖原合成、糖異生和糖攝取，此研究為BMP7改善IR提供了重要依據(jù)[9]。

3 BMPs與糖尿病并發(fā)癥

3.1 BMP2、BMP7與糖尿病性腎病

BMP2為一種血管鈣化因子，趙安菊等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DN大鼠腎小動(dòng)脈中BMP2的表達(dá)水平隨病程延長而逐漸增加，并與血肌酐、尿蛋白含量呈正相關(guān)性，這表明BMP2可能是通過促進(jìn)血管鈣化而導(dǎo)致腎損傷。BMP7作為TGF-β家族一員，參與經(jīng)典的Smad依賴性通路。BMP7與受體結(jié)合后，誘導(dǎo)Smad1/5/8磷酸化，隨后與Smad4結(jié)合組成二聚體轉(zhuǎn)移至核內(nèi)而調(diào)節(jié)下游基因轉(zhuǎn)錄。除此之外，BMP7還涉及非Smad依賴性通路，即絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路[11]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，患有糖尿病的拉丁患者中與MAPK信號(hào)通路相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生改變，間接說明其在胰島素抵抗及2型糖尿病中起重要作用[12]。BMP7表達(dá)水平的變化可引起Smad信號(hào)通路和（或）MAPK信號(hào)通路的改變[13]。此外，MAPK亦可影響B(tài)MP7的表達(dá)。其中p38通路涉及基質(zhì)蛋白的分泌，推動(dòng)腎纖維化發(fā)展，將其阻斷后可增加內(nèi)源性BMP7的表達(dá)。

DN以BMP7表達(dá)下降、足細(xì)胞數(shù)量及分化減少為特征，DN患者BMP信號(hào)活性下降，足細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)減少，同時(shí)伴隨著結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）表達(dá)水平增高，而在正常人中腎小球基本無CTGF的表達(dá)。CTGF是腎小球BMP信號(hào)活性的重要決定因素，為TGF-β下游促纖維化因子，在DN發(fā)展中起重要作用，可引起細(xì)胞肥大[4,14]。Turk等[15]經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明BMP7可維持足細(xì)胞的生存與分化狀態(tài)。此外，有研究顯示PKC可增加糖尿病大鼠腎TGF-β及CTGF表達(dá)，參與DN的病情進(jìn)展[16]。因此，研究BMP7與PKC的作用可進(jìn)一步了解DN的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。BMP7還具有抗氧化能力。高血糖以及血糖波動(dòng)均誘導(dǎo)活性氧簇產(chǎn)生，引起氧化應(yīng)激，使TGF-β水平和胞外基質(zhì)蛋白水平升高，促進(jìn)DN的發(fā)展，而BMP7可改善氧化應(yīng)激導(dǎo)致的腎損傷[17]。

3.2 BMP2與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變最嚴(yán)重后果即為失明，其由于血?視網(wǎng)膜屏障被破壞，導(dǎo)致黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離及玻璃體出血。Hussein等[18]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變的小鼠及人的視網(wǎng)膜和玻璃體中BMP2表達(dá)升高，進(jìn)一步研究顯示其可間接增加血管內(nèi)皮生長因子的分泌而產(chǎn)生促炎作用，同時(shí)可直接作用于人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞以增加血管通透性，最終引起視網(wǎng)膜血管損傷。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BMP2參與血管增生、炎癥相關(guān)的信號(hào)通路途徑，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中起重要作用。

3.3 BMP4、BMP6、BMP7與血管病變

糖尿病患者心瓣膜再狹窄的發(fā)生率與內(nèi)膜增生有關(guān)，而內(nèi)膜的增生與平滑肌祖細(xì)胞（smooth muscle progenitor cells，SPCs）相關(guān)。經(jīng)研究，1型糖尿病患者平滑肌細(xì)胞中BMP6表達(dá)減少。Westerweel等[19]以1型糖尿病小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其SPCs增多，這與BMP6表達(dá)下降及TGF-β表達(dá)上調(diào)有關(guān)。BMP6可能作為TGF-β及表皮增殖的抑制劑減少TGF-β所誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞分化，從而減少內(nèi)膜增生以及血管損傷后的重塑。因此，BMP6對糖尿病相關(guān)血管損傷亦有影響。

BMP4在內(nèi)皮細(xì)胞中可刺激超氧化物，發(fā)揮促炎效應(yīng)，于高壓環(huán)境下介導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂。有研究顯示BMP4在db/db糖尿病模型小鼠的主動(dòng)脈中表達(dá)增高，且持續(xù)皮下輸注可促進(jìn)高血壓的產(chǎn)生。深入研究發(fā)現(xiàn)BMP4可通過p38及c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[20]。歐美國家的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群中BMP7的表達(dá)與血管鈣化呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)顯示BMP7可維持血管平滑肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化狀態(tài)。BMP7缺失導(dǎo)致循環(huán)磷酸鹽濃度升高，最終促進(jìn)血管鈣化[21]。由此可見，BMPs與糖尿病并發(fā)的血管病變，如內(nèi)皮功能紊亂、血管鈣化等確實(shí)有一定關(guān)系。

3.4 BMPs與其他糖尿病相關(guān)代謝疾病

肥胖常常與糖尿病并存，是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群中血清BMP4水平明顯升高，而行Roux-en-Y胃旁路術(shù)治療肥胖1年后體質(zhì)量得到控制的人群中BMP4水平明顯下降[22]。Bowers等[23]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10T1/2多能干細(xì)胞經(jīng)BMP4處理后可被誘導(dǎo)為脂肪細(xì)胞。但是，之后在Qian等[24]研究中卻顯示BMP4轉(zhuǎn)基因小鼠白色脂肪組織含量及其細(xì)胞體積均降低，而棕色脂肪樣細(xì)胞數(shù)量增多。由此他們認(rèn)為BMP4在白色脂肪中表達(dá)可誘導(dǎo)產(chǎn)生棕色脂肪樣細(xì)胞，最終減少肥胖和代謝并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)，皮下及內(nèi)臟組織中BMP4與涉及線粒體生物合成及能量消耗的過氧化物酶體增殖活化受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）輔助活化因子1α核酸表達(dá)水平呈正相關(guān)。PPAR-γ輔助活化因子1α由BMP4/p38信號(hào)通路中轉(zhuǎn)錄激活因子?2激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)BMP4的效應(yīng)。此與能量消耗增加及胰島素敏感性提高密切相關(guān)。因此，以上研究結(jié)果表明BMP4與肥胖的關(guān)系仍存在爭議，其確切作用仍需進(jìn)一步探討。

脂肪組織可分為白色脂肪與棕色脂肪組織，后者與能量消耗有關(guān)。2008年，Tseng等[3]首次報(bào)道了BMP7對脂肪細(xì)胞分化的調(diào)控作用研究發(fā)現(xiàn)BMP7可以促進(jìn)棕色脂肪前體細(xì)胞的分化，并可使脂肪前體細(xì)胞中棕色脂肪標(biāo)志蛋白解偶聯(lián)蛋白?1（uncoupling protein-1，UCP-1）表達(dá)增加。在小鼠體內(nèi)用病毒介導(dǎo)BMP7過表達(dá)可導(dǎo)致棕色脂肪組織明顯增多，能量消耗增加，進(jìn)而使體質(zhì)量降低。同時(shí)于胚胎期敲除BMP7，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪明顯減少，UCP-1表達(dá)下降。隨后Townsend等[25]研究也發(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠經(jīng)BMP7處理后能量消耗增加、食物攝取減少，最終使體質(zhì)量減少，改善代謝綜合征。p70S6K蛋白為哺乳動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素，sirolimus，Rapcmycin）靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）信號(hào)通路的一個(gè)下游效應(yīng)分子。研究發(fā)現(xiàn)BMP7可使p70S6K蛋白磷酸化形式增加從而激活p70S6K，并且在神經(jīng)元細(xì)胞中BMP7激活p70S6K蛋白早于激活下游Smads，這提示在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中BMP7主要通過mTOR-p70S6K蛋白通路調(diào)節(jié)能量平衡。因此，BMP7可以從增加能量消耗及減少攝食量兩方面改善肥胖。

4 小 結(jié)

目前，糖尿病的臨床治療藥物有限，且副作用大，故研究糖尿病發(fā)生發(fā)展機(jī)制、以期發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)，具有重要的科學(xué)意義和潛在應(yīng)用價(jià)值。因此，我們可進(jìn)一步研究BMPs與糖尿病發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系，尋找新的治療靶點(diǎn)，開發(fā)某些并發(fā)癥的早期診斷試劑盒，以減輕社會(huì)、家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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（編輯: 劉子琪）

Relationship of bone morphogenetic proteins with diabetes and its complications

LI Kai-Xuan1, SUN Cheng2, LUO Lan1*

(1Department of Geriatrics, Affiliated Hospital;2Key Laboratory of Neuroregeneration, Nantong University, Nantong, 226001, China)

Bone morphogenetic proteins (BMPs) belong to the superfamily of transforming growth factor-β (TGF-β), and are involved in multi-physiological functions, such as embryogenesis, bone metabolism, hemopoiesis, and neurogenesis. Recent studies suggest that BMPs be also closely associated with the metabolism of glucose, lipid and energy, and take part in the regulation of diabetes and its complications, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic vascular lesions, and other processes. Therefore, BMPs can be used to regulate the development of diabetic obesity, and provide a new thought for the future treatment of diabetes.

bone morphogenetic protein, diabetes mellitus, diabetic complication

(31271260, 81471037),(2013-WSN-071),(HS2013024).

R587.2

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.088

2015?02?05;

2015?03?23

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31271260，81471037）; 江蘇省“六大人才高峰”資助項(xiàng)目（2013-WSN-071）; 南通市社會(huì)事業(yè)科技創(chuàng)新與示范項(xiàng)目（HS2013024）

羅 鑭, E-mail: chinaluolan@hotmail.com