發(fā)病酷似單純皰疹病毒腦炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎

王瑞金　齊　冬　王淑輝　張擁波

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發(fā)病酷似單純皰疹病毒腦炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎

王瑞金齊冬王淑輝張擁波

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體腦炎是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神癥狀、記憶喪失、癲癇間發(fā)作、意識障礙、自主神經(jīng)功能紊亂以及運(yùn)動障礙。該病好發(fā)于年輕女性以及兒童，通常急性或亞急性發(fā)病，主要累及邊緣系統(tǒng)。半數(shù)以上的患者伴有腫瘤，最常見的是卵巢畸胎瘤[1]。抗NMDA 受體腦炎由Dalmau等于2007年首次描述[2]。國內(nèi)第1例病例由許春伶等于2010年報道[3]。近年來，自身免疫性腦炎尤其是抗NMDA 受體腦炎日益受到人們重視。

單純皰疹病毒腦炎(Herpes simplex encephalitis，HSE)是最常見的病毒性腦炎，通常急性起病，主要累及邊緣系統(tǒng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、癲癇間發(fā)作、認(rèn)知以及行為異常、意識障礙等?？筃MDA 受體腦炎與HSE同屬邊緣系統(tǒng)腦炎，在臨床表現(xiàn)上有許多共同點(diǎn)，尤其是在發(fā)病初期在臨床實(shí)踐中常難以鑒別。本研究報告2例不伴腫瘤、發(fā)病與HSE酷似的抗NMDA 受體腦炎，分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及腦脊液特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以加強(qiáng)對該病的認(rèn)識。

1臨床資料

病例1，患者，女，21歲，于2013年5月3日突發(fā)肢體抽搐、口吐白沫、小便失禁，當(dāng)時呼之不應(yīng);急送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療(具體不詳)，約30 min后患者意識逐漸恢復(fù)正常。此后患者間斷出現(xiàn)肢體抽搐及意識障礙;2013年5月7日患者出現(xiàn)發(fā)熱，近記憶力、計(jì)算力、理解力減退以及間斷譫妄;2013年5月8日患者意識障礙加重，并頻發(fā)肢體抽搐，入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱MRI平掃及增強(qiáng)未見明顯異常，多次腦電圖均提示廣泛尖波，腰穿檢查顯示腦脊液壓力400 mmH2O，常規(guī)、生化無明顯異常，腦脊液HSV I IgG陽性，診斷為“單純皰疹病毒性腦炎、肺部感染”，給予阿昔洛韋抗病毒、抗感染及抗癲癇間治療，癥狀無明顯改善；2013年6月3日復(fù)查腰穿，腦脊液壓力180 mmH2O，蛋白118 mg/L,白細(xì)胞20×106/L，葡萄糖以及氯化物水平正常。血及腦脊液標(biāo)本送本院行抗NMDA受體抗體檢測均呈陽性，為進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)入本院?；颊呒韧小靶×锞C合征”病史，大劑量激素沖擊治療后癥狀完全緩解。

入院查體：昏迷，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，光反應(yīng)存在，口面部可見不自主運(yùn)動，雙側(cè)病理征陰性。胸腹部CT以及婦科彩超未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤或其它腫瘤。給予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，先后給予靜脈免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins,IVIG)聯(lián)合大劑量甲強(qiáng)龍、血漿置換、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺治療。患者仍頻繁發(fā)作肢體抽搐、口面部不自主運(yùn)動，最終死于多臟器衰竭。

病例2，患者，男，38歲，既往身體健康。2014年9月8日在家中看電視時突發(fā)四肢抽搐，意識不清，無大小便失禁，無舌咬傷，約2 min后意識轉(zhuǎn)清，無法回憶當(dāng)時情景,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭MRI未見異常;2 d后出現(xiàn)低熱，體溫最高37.8℃，并出現(xiàn)情感淡漠、反應(yīng)遲鈍、記憶力下降。復(fù)查頭增強(qiáng)MRI未見異常，腰穿檢查顯示腦脊液初壓220 mmH2O，白細(xì)胞21×106/L，其中單核細(xì)胞91%；氯化物127.74 mmol/L，葡萄糖3.43 mmol/L，蛋白0.33 g/L。腦電圖示彌散性慢波。診斷為“單純皰疹病毒性腦炎”，給予阿昔洛韋抗病毒，甘油果糖降顱內(nèi)壓等治療，治療期間出現(xiàn)躁動、喊叫、不認(rèn)識家人、四肢震顫等癥狀，于2014年9月25日轉(zhuǎn)入本院治療。

入院查體：神清，淡漠，言語欠流利，反應(yīng)遲鈍，定向力、記憶力、計(jì)算力均減退。四肢及面部可見震顫，右側(cè)明顯。頸軟，雙側(cè)Kernig征(-)，雙側(cè)Babinski征(-)。住院次日復(fù)查腰穿，腦脊液初壓290 mmH2O，白細(xì)胞12×106/L，蛋白、葡萄糖以及氯化物含量均正常。2014年9月29日自身免疫性抗體檢測顯示腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，血抗NMDA受體抗體陰性。診斷為抗NMDA受體腦炎，先后給予IVIG、甲強(qiáng)龍沖擊治療，同時完善胸腹部CT、甲狀腺超聲、泌尿系超聲、陰囊B超等檢查，未見腫瘤；經(jīng)免疫治療10 d后患者精神癥狀消失，認(rèn)知功能明顯改善，四肢及面部震顫消失。2014年10月13日復(fù)查腰穿，腦脊液初壓115 mmH2O，白細(xì)胞0。

2討論

本組2例患者均急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、抽搐、認(rèn)知功能減退、精神行為異常等，臨床上符合邊緣系統(tǒng)腦炎。邊緣系統(tǒng)腦炎按病因通常分為3類，即病毒感染性、自身抗體介導(dǎo)性以及自身免疫疾病伴隨的邊緣系統(tǒng)腦炎，其中以病毒(尤其是皰疹病毒)感染性最為常見[4]。HSE是最常見的邊緣系統(tǒng)腦炎，也是病毒性腦炎中最常見的一種。美國感染學(xué)會制定的腦炎診治指南推薦對所有的可疑腦炎患者，在診斷明確前給予阿昔洛韋治療[5]。因?yàn)镠SE在病毒性腦炎中最常見，其致死率、致殘率較高，并且特異性的抗病毒治療通常只對皰疹病毒，尤其是單純皰疹病毒有效。阿昔洛韋是HSE抗病毒治療的首選藥物[6-7]。HSE患者預(yù)后不良的4項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)之一就包括發(fā)病4 d后才給予阿昔洛韋治療[8]。

在臨床實(shí)踐中對于伴有發(fā)熱的邊緣系統(tǒng)腦炎，通常給予阿昔洛韋經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。本組2例患者發(fā)病早期均接受阿昔洛韋治療，但臨床癥狀無改善，且出現(xiàn)不自主運(yùn)動。送檢抗NMDA受體抗體，結(jié)果顯示例1腦脊液及血液均陽性，例2腦脊液陽性，從而明確了抗NMDA 受體腦炎的診斷。近年來，自身抗體介導(dǎo)的邊緣系統(tǒng)腦炎尤其是抗NMDA 受體腦炎日益受到人們重視。與傳統(tǒng)的副腫瘤相關(guān)的邊緣系統(tǒng)腦炎不同，抗NMDA 受體腦炎是一種盡管嚴(yán)重，但經(jīng)過免疫治療，臨床可逆的邊緣系統(tǒng)腦炎。

目前，關(guān)于抗NMDA受體腦炎與HSE臨床鑒別方面的研究罕見。Oyanguren等對12例單純皰疹病毒所致的邊緣系統(tǒng)腦炎與10例自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎(包括抗NMDA受體腦炎及其它自身免疫性腦炎)進(jìn)行了臨床以及神經(jīng)影像學(xué)比較，結(jié)果顯示精神癥狀合并腫瘤是自身免疫性腦炎獨(dú)有的特征；發(fā)熱以及失語更常見于HSE；所有的HSE患者均有神經(jīng)影像學(xué)異常，僅60%的自身免疫性腦炎有異常，島葉以及彌散性顳葉受累、基底節(jié)無累及更常見于前者，而顳葉內(nèi)側(cè)受累更常見于后者[9]。Gable等對10例抗NMDA受體腦炎與16例單純皰疹病毒、腸道病毒、狂犬病毒所致腦炎進(jìn)行的比較研究顯示HSE患者腦脊液白細(xì)胞中位數(shù)、蛋白含量中位數(shù)均高于抗NMDA受體腦炎[10]。

本組2例患者發(fā)病初期均有邊緣系統(tǒng)受累癥狀，且均伴有發(fā)熱，不伴有腫瘤，臨床表現(xiàn)與HSE酷似。但2例患者腦MRI均未見異常，提示HSE的可能性小。Dalmau等報道了100例抗NMDA受體腦炎，有45例腦MRI未見異常，其余55例可見T2或者FLAIR高信號病灶，病灶可見于海馬、大腦以及小腦皮層、額葉底部以及島葉、基底節(jié)、腦干[1]。在另一組44例抗NMDA受體腦炎患者中僅10例有腦MRI異常，其中4例位于海馬，6例位于腦白質(zhì)[11]。與抗NMDA受體腦炎較少有腦MRI異常不同，90%以上的HSE患者都有腦MRI異常，通常累及額葉、顳葉以及島葉[12]。此外，腦脊液常規(guī)以及生化檢查對鑒別診斷有重要的參考價值。病例1腦脊液白細(xì)胞最高為20×106/L，病例2腦脊液白細(xì)胞最高為21×106/L，2例患者腦脊液蛋白含量則均正常，而HSE患者腦脊液白細(xì)胞以及蛋白含量通常明顯升高。

目前，國內(nèi)一些醫(yī)院，尤其是基層醫(yī)院的臨床醫(yī)生對抗NMDA受體腦炎的認(rèn)識仍有待加強(qiáng)。比如，例2患者以抽搐起病，2 d后出現(xiàn)發(fā)熱、淡漠、認(rèn)知功能減退等癥狀，腦脊液常規(guī)以及生化檢查提示炎性改變，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初診為HSE，給予阿昔洛韋抗病毒治療后患者病情仍進(jìn)展，轉(zhuǎn)入本院后考慮抗NMDA受體腦炎可能，行相關(guān)抗體檢測明確了診斷。本例患者單從發(fā)病初期的情況來看，難以明確是HSE，抑或抗NMDA受體腦炎，但給予抗病毒治療后病情仍進(jìn)展，這點(diǎn)不支持HSE，此時應(yīng)考慮抗NMDA受體腦炎可能。對于伴有發(fā)熱的邊緣系統(tǒng)腦炎，有條件的單位宜盡早行抗NMDA受體抗體等自身免疫性抗體檢測，以除外相應(yīng)的自身免疫性腦炎。對于無條件行相關(guān)抗體檢測的單位，臨床上診斷腦MRI無異常、腦脊液白細(xì)胞無明顯升高的伴有發(fā)熱的邊緣系統(tǒng)腦炎患者時，應(yīng)首先考慮抗NMDA受體腦炎可能。

2例患者在明確抗NMDA受體腦炎診斷后均接受了免疫治療。例1對一線、二線免疫治療均無反應(yīng)，例2則接受IVIG以及激素治療后明顯好轉(zhuǎn)。目前，尚無隨機(jī)對照研究評價抗NMDA受體腦炎免疫治療的療效。在一組大樣本臨床研究中472例接受一線免疫治療的患者有251例在4周內(nèi)癥狀改善；另外221例對一線免疫治療無反應(yīng)的患者中有125接受二線免疫治療后癥狀改善[13]。關(guān)于抗NMDA受體腦炎的免疫治療，Dalmau等首選IVIG聯(lián)合甲強(qiáng)龍，其次血漿置換，因?yàn)閮和?、自主神?jīng)功能紊亂的患者常難以配合血漿置換。如果患者對一線免疫治療無反應(yīng)，應(yīng)該在10 d內(nèi)啟動二線免疫治療[14]。除上述免疫治療外，Liba等報道了1例兒童患者，其對一線、二線免疫治療均無反應(yīng)，但是對alemtuzumab反應(yīng)良好[15]。Alemtuzumab是一種抗CD52的單克隆抗體，作用于記憶B細(xì)胞以及T細(xì)胞。

無論是抗NMDA受體腦炎，還是HSE，早期診斷，從而啟動相應(yīng)的特異性治療都至關(guān)重要。在臨床中對腦MRI無異常、腦脊液白細(xì)胞無明顯升高的邊緣系統(tǒng)腦炎應(yīng)想到抗NMDA受體腦炎可能，從而盡快啟動相關(guān)抗體檢測，明確診斷，及早給予免疫治療。

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(2015-06-11收稿)

【摘要】目的提高對發(fā)病酷似單純皰疹病毒腦炎(Herpes simplex encephalitis，HSE)的抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體腦炎的認(rèn)識。方法報道2例發(fā)病酷似單純皰疹病毒腦炎的抗NMDA受體腦炎，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果2例患者均急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、抽搐、認(rèn)知功能減退、精神行為異常等。腦MRI均未見異常。病例1、病例2腦脊液白細(xì)胞最高分別為20×106/L、21×106/L。腦脊液蛋白、葡萄糖以及氯化物水平均正常。2例患者早期均被診斷為HSE，并接受阿昔洛韋抗病毒治療，但病情仍進(jìn)展?？筃MDA受體抗體檢測顯示例1腦脊液及血液均陽性，例2腦脊液陽性，從而明確了抗NMDA 受體腦炎的診斷。結(jié)論對腦MRI無異常，腦脊液白細(xì)胞無明顯升高的邊緣系統(tǒng)腦炎，應(yīng)想到抗NMDA 受體腦炎可能。

【關(guān)鍵詞】抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎單純皰疹病毒腦炎免疫治療

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.008

Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis Mimicking Herpes Simplex Encephalitis OnsetWangRuijin,QiDong,WangShuhui,etal.BeijingFriendshipHospitalAaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity

【Abstract】ObjectiveTo improve the recognition of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis mimicking herpes simplex encephalitis(HSE) onset. MethodsTwo cases of anti-NMDA receptor encephalitis mimicking HSE onset were described, and related literature was reviewed. ResultsBoth cases presented with fever, seizures, cognitive dysfunction, and psychiatric symptoms. Brain MRI was normal. Cerebrospinal fluid (CSF) leukocytes in case 1 and case 2 were 20×106/L and 21×106/L, respectively. Diagnosis of HSE was initially made, and Acyclovir therapy was initiated. Both cases had no response to Acyclovir. Identification of anti-NMDA receptor antibodies established the diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis. ConclusionsAnti-NMDA receptor encephalitis should be considered when confronting patients with limbic system encephalitis with normal brain MRI and slightly elevated CSF leukocytes.

【Key words】Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitisHerpes simplex encephalitisImmunotherapy

【中圖分類號】R512.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0347-04

作者單位100050北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王瑞金齊冬王淑輝張擁波)