癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的研究現(xiàn)狀

石建平　趙夢(mèng)華（綜述）　要跟東（審校）

癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的研究現(xiàn)狀

石建平趙夢(mèng)華（綜述）要跟東（審校）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在癌癥患者中有較高的發(fā)病率和病死率。而影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步可在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)更多的VTE。研究表明，住院癌癥患者有癥狀的VTE發(fā)生率為5%［1］。癌癥相關(guān)治療應(yīng)用進(jìn)一步增加發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。部分癌癥患者使用的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑和表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑也與VTE相關(guān)。他莫昔芬可成倍增加發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。此外，給予化療藥物、抗生素和胃腸道外營(yíng)養(yǎng)而置入的中心靜脈導(dǎo)管也是常見(jiàn)的VTE危險(xiǎn)因素。此文對(duì)癌癥相關(guān)VTE的病理生理學(xué)、預(yù)后以及治療的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1　病理生理學(xué)

Virchow提出的血栓形成三要素即血流緩慢、血栓形成傾向和內(nèi)皮損害在癌癥患者的病理生理學(xué)過(guò)程中起著重要的作用，但由腫瘤生物學(xué)改變、凝血活性和炎癥組成的新的三要素進(jìn)一步詮釋了惡性腫瘤患者血栓形成的發(fā)病機(jī)制［2］。癌癥患者易發(fā)生血栓形成的病理生理學(xué)改變包括血小板、Ⅹa因子的激活，肝臟抗凝因子合成的減少、肝臟清除凝血因子能力的下降以及自身免疫現(xiàn)象例如產(chǎn)生抗磷脂抗體［3］。大部分活動(dòng)性癌癥患者有慢性系統(tǒng)性凝血激活的證據(jù)，例如血漿D-二聚體水平的升高［2］。

1.1組織因子 組織因子的過(guò)度表達(dá)在癌癥局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血栓形成中起著至關(guān)重要的作用［2］。癌癥基因例如K-ras和腫瘤抑制基因例如p53突變可致癌細(xì)胞持續(xù)表達(dá)組織因子［4］。此外，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的改變也可增加組織因子的表達(dá)。增強(qiáng)的組織因子表達(dá)在腫瘤生成和最終發(fā)生轉(zhuǎn)移的血管生成中起著關(guān)鍵的作用。而組織因子刺激血管生成的凝血相關(guān)機(jī)制包括增加凝血酶生成、促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白、激活血小板以及生成血小板源性血管形成生長(zhǎng)因子［2］。與凝血不相關(guān)的機(jī)制包括組織因子介導(dǎo)的信號(hào)通過(guò)蛋白酶激活受體增加腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和血管生成［2］。

癌癥患者腫瘤細(xì)胞增加的組織因子表達(dá)與發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。對(duì)122例胰腺癌患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞高組織因子表達(dá)的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤細(xì)胞低組織因子表達(dá)患者的6倍［5］。增加的組織因子表達(dá)也與血管生成的組織學(xué)標(biāo)志物相關(guān)。

1.2炎癥 癌癥患者激活的凝血系統(tǒng)可促進(jìn)局部和全身炎癥反應(yīng)，炎癥又反過(guò)來(lái)促進(jìn)血栓形成前狀態(tài)。凝血酶和激活的凝血因子Ⅶa和Ⅹa通過(guò)激活的蛋白酶受體而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL）、IL-8和IL-10的增加［2］。激活的血小板通過(guò)增加P-選擇素和CD40配體的表達(dá)而進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。炎癥因子可通過(guò)位于內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的粘附因子和促凝分子的過(guò)度表達(dá)而加速血栓形成。細(xì)胞因子的表達(dá)包括腫瘤壞死因子-α和IL-1β可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)并可下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)［3］。

1.3微血管血栓形成 在腫瘤細(xì)胞周圍由纖維蛋白和血小板組成的微血管血栓代表著腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵一步。圍繞腫瘤細(xì)胞的微血管血栓可加速腫瘤細(xì)胞沿著血管內(nèi)皮遷移并可回避自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［2］。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸种莆⒀苎ㄐ纬煽墒鼓[瘤細(xì)胞從宿主微循環(huán)中迅速得到清除［6］。抗栓和抗血小板藥物的抗腫瘤作用有可能歸于其抑制微血管血栓形成的作用。

1.4微顆粒 微循環(huán)中的微顆粒是炎癥、易栓狀態(tài)下細(xì)胞激活和凋亡釋放于血漿的質(zhì)膜片段，來(lái)源于血小板、紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及癌癥細(xì)胞。其大小不等，直徑介于0.1～1.0μm，主要由蛋白質(zhì)和脂類組成。K-ras的突變和p53的滅活是發(fā)生癌癥的關(guān)鍵步驟，而此與組織因子陽(yáng)性微顆粒密切相關(guān)［4］。位于循環(huán)微顆粒表面的促血栓蛋白例如組織因子和P選擇素糖蛋白配體1的共同表達(dá)將促進(jìn)纖維蛋白沉積和血小板聚集［7］。此外，微顆粒表面富含磷脂酰絲氨酸的負(fù)電荷可促進(jìn)凝血因子的活化［7］。

在癌癥患者中升高的組織因子陽(yáng)性微顆粒水平與增加的VTE風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。對(duì)30例癌癥相關(guān)VTE患者與60例癌癥但無(wú)VTE患者進(jìn)行的對(duì)照研究結(jié)果表明，癌癥相關(guān)VTE患者的組織因子陽(yáng)性微顆粒平均數(shù)量明顯高于患有癌癥但無(wú)VTE的患者，該研究發(fā)現(xiàn)在癌癥患者中升高的組織因子相關(guān)微顆粒呈4倍增加發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)［8］。有一小型、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在癌癥患者中采用阻抗流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)到的增加的組織因子相關(guān)微顆粒與高VTE風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［9］。該試驗(yàn)結(jié)果還表明，對(duì)有升高的組織因子相關(guān)微顆粒亞組患者給予依諾肝素預(yù)防抗凝與對(duì)照組相比有減少發(fā)生VTE的趨勢(shì)。

2　預(yù)后

經(jīng)歷過(guò)初始靜脈血栓栓塞事件的癌癥患者再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)是非癌癥相關(guān)VTE患者的3倍之多［10］。癌癥相關(guān)VTE患者出院后的病死率是未發(fā)生過(guò)VTE癌癥患者的2倍［1］。活動(dòng)性癌癥患者發(fā)生的VTE有較高的30d病死率［11］。傳統(tǒng)上認(rèn)為由影像學(xué)檢查偶然診斷的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）具有較好的預(yù)后。但近期的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，有癥狀PE癌癥患者的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)與偶然診斷PE癌癥患者相比并無(wú)明顯區(qū)別［12］。

3　治療

3.1抗凝治療 指南推薦對(duì)癌癥并發(fā)VTE的患者應(yīng)給予低分子肝素單藥治療，而不應(yīng)轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物［13］。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)676例癌癥相關(guān)VTE患者比較單用低分子肝素與維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）華法林預(yù)防再發(fā)VTE的有效性和安全性［14］。該試驗(yàn)低分子肝素的給藥方法為每天皮下注射達(dá)肝素200IU/kg，共1個(gè)月，隨后的5個(gè)月每天皮下注射150IU/kg，華法林用藥的靶目標(biāo)值為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率2.5。結(jié)果表明在6個(gè)月的研究期間達(dá)肝素組有8%的患者再發(fā)VTE，而華法林組為15.8%（危險(xiǎn)比0.48；P=0.002）［14］。達(dá)肝素組與華法林組出血發(fā)生率無(wú)顯著性差異。對(duì)癌癥并發(fā)有癥狀、經(jīng)客觀檢查確診的VTE患者比較低分子肝素與口服抗凝藥物（VKA或希美加群）長(zhǎng)期治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的系統(tǒng)性分析結(jié)果表明，低分子肝素與口服抗凝藥物相比可明顯減少VTE的發(fā)生率（危險(xiǎn)比0.47，95%CI 0.32-0.71）［15］。低分子肝素組與口服抗凝藥物組的主要出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.05，95%CI 0.53-2.10）［15］。

直接抑制Xa因子或凝血酶的新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulant，NOAC）比傳統(tǒng)抗凝藥物更具有吸引力，因?yàn)檫@些藥物具有可以固定劑量口服給藥，較少藥物和食物相互作用以及不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)。直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班是NOAC研究較多的藥物。這些藥物在預(yù)防髖和膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后VTE和非瓣膜病房顫并發(fā)中風(fēng)均證實(shí)了其有效性［16］。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，NOAC在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下均顯示出不劣于華法林預(yù)防再發(fā)VTE的療效［17，18］。但這些試驗(yàn)中僅納入了少數(shù)癌癥患者，也尚未見(jiàn)有對(duì)此亞組患者進(jìn)行分析的結(jié)果。

盡管NOAC在預(yù)防和治療癌癥相關(guān)VTE上比VKA和低分子肝素具有理論上的優(yōu)勢(shì)，但NOAC比VKA具有較少的藥物間相互作用，是與部分化療藥物間的確存在藥物相互作用［19］。目前尚不清楚這些藥物相互作用是否具有臨床意義。此外，癌癥患者的胃腸道問(wèn)題有可能改變藥物的釋放和吸收，有研究表明達(dá)比加群比華法林有更高的胃腸道出血發(fā)生率［16］。在應(yīng)用NOAC時(shí)還需考慮的問(wèn)題是這些藥物本身存在的不足，即一旦發(fā)生出血并無(wú)有效的逆轉(zhuǎn)藥物，對(duì)其抗凝活性尚缺乏能夠普遍使用的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)方法。最新指南沒(méi)有推薦NOAC可用于治療癌癥相關(guān)VTE［20］。

3.2最佳抗凝治療時(shí)間 由于癌癥相關(guān)VTE患者有較高的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)，故指南對(duì)活動(dòng)性癌癥并發(fā)VTE患者推薦給予延長(zhǎng)期或無(wú)限期抗凝治療［13］。由于接受抗凝治療的癌癥相關(guān)VTE患者的主要出血風(fēng)險(xiǎn)至少是非癌癥相關(guān)VTE患者的2倍，故接受延長(zhǎng)期抗凝治療的癌癥患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血情況［10］。由于存在嚴(yán)重和致命性出血并發(fā)癥的可能性，所以在抗凝治療之前應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行個(gè)體化的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。輕微出血患者在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)給予抗凝治療。對(duì)抗凝治療有絕對(duì)禁忌證的患者不應(yīng)給予抗凝治療，應(yīng)考慮置入下腔靜脈濾器［20］。對(duì)癌癥或化療誘發(fā)的嚴(yán)重血小板減少癥患者，在輸注血小板后可給予抗凝治療。大部分專家同意如果血小板計(jì)數(shù)能夠維持在＞50×109/L時(shí)可給予治療性劑量低分子肝素，血小板計(jì)數(shù)為（20～50）×109/L時(shí)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可給予半量低分子肝素。如血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L則不應(yīng)給予抗凝治療［19］。由于VKA不可預(yù)測(cè)的劑量反應(yīng)和較長(zhǎng)的抗凝作用時(shí)間，所以有嚴(yán)重血小板減少癥的患者不應(yīng)給予VKA治療。

4　預(yù)防

由于癌癥特別是行腫瘤外科手術(shù)或接受化療的患者有特別高的VTE發(fā)生率，所以血栓預(yù)防已成為重要的臨床研究課題。對(duì)行腹腔或盆腔惡性腫瘤外科手術(shù)患者給予延長(zhǎng)期（4周）依諾肝素的抗栓預(yù)防可明顯減少發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)［21］。指南對(duì)行外科手術(shù)治療的癌癥患者推薦給予延長(zhǎng)期抗栓預(yù)防［22］。

對(duì)1000例活動(dòng)性癌癥患者進(jìn)行的研究結(jié)果表明，在90d隨訪期間有5.4%的患者發(fā)生VTE［1］。該組患者僅有少數(shù)（13.9%）在出院后接受了延長(zhǎng)期抗凝預(yù)防。對(duì)腫瘤患者給予普通肝素、低分子肝素、VKA、直接凝血酶抑制劑、直接Ⅹa因子抑制劑以及機(jī)械性措施預(yù)防血栓隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的系統(tǒng)性分析結(jié)果表明，與安慰劑相比僅低分子肝素可明顯減少有癥狀VTE的發(fā)生率（風(fēng)險(xiǎn)比0.62，95%CI 0.41～0.93）［23］。低分子肝素并不明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管存在上述依據(jù)，但指南并不支持對(duì)腫瘤患者給予以預(yù)防VTE為目的的抗凝治療。

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