影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療效果的相關因素研究進展

朱　立　牛國忠★

影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療效果的相關因素研究進展

朱立牛國忠★

在全世界范圍內，每年有1200萬人新發(fā)缺血性腦卒中。腦卒中由于其高病死率、高致殘率和高復發(fā)率，給患者帶來了巨大的傷害［1］。臨床上腦卒中診斷后將按流程進行評價和治療。首要目標是阻止或逆轉腦損害［2］。美國神經(jīng)疾病和卒中研究院卒中研究顯示靜脈溶栓治療急性缺血性卒中具有明顯益處。雖然靜脈溶栓治療的缺點有嚴格的時間窗限制，嚴格的適應證，可能出現(xiàn)嚴重的出血等不良反應。但有效的靜脈溶栓治療仍然是早期急性缺血性卒中的重要措施［3］。本文綜述近年來關于影響溶栓治療的一些因素。

1　時間與靜脈溶栓

時間對于溶栓是非常重要的。Meretoja A.等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療中，患者從發(fā)病至進行溶栓治療之間的時間，每節(jié)約1min，即可延長1.8d的生存時間，在輕型和重型的腦卒中患者中均可見：老年重型腦卒中患者（平均80歲，NHISS評分20分）每節(jié)約1min，可延長0.6d的生存時間；老年輕型患者（平均80歲，NIHSS評分4分）每節(jié)約1min，可延長0.9d的生存時間；在青年重型患者（平均50歲，NHISS評分20分）和青年輕型患者（平均50歲，NHISS評分4分）分別為2.7d和3.5d?？傮w來講，節(jié)約15min的時間，即可延長1個月的生存時間。Lahr M.等［5］和Ebinger M.等［6］亦發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腦卒中患者的溶栓治療中，時間是至關重要的。Strbian D.等［7］做了一項大樣本的研究，缺血性腦卒中患者病例數(shù)為6856例，發(fā)現(xiàn)從患者發(fā)病至治療之間的時間≤90min，溶栓療效較理想，顱內出血的可能性較低，患者后期生存率高，并且進一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，從患者發(fā)病至治療之間的時間≤90min對患者進行溶栓治療，對于NIHSS評分為7～12分的患者最有利，對于NIHSS評分＞12或者評分0～6的患者療效卻不如前者理想。在ECASS Ⅲ期的臨床試驗中，3～4.5h的溶栓治療窗亦被認為是安全并且有利于缺血性腦卒中患者［2］。Montano A.等［8］對500例缺血性腦卒中接受溶栓治療的患者進行了回顧性分析，結果顯示治療窗0～3h組與治療窗3～4.5h組的入院病死率，溶栓后腦出血率以及3個月后的臨床療效均無明顯差異。澳大利亞腦卒中研究中心對54917例缺血性腦卒中患者（患者的溶栓治療窗為4.5h）接受重組織型纖溶酶原激活劑溶栓方法（IVT）是否獲益進行了研究，發(fā)現(xiàn)溶栓治療對于輕型腦卒中患者獲益更多［9］。早期溶栓治療的選擇，單純靠人為認定的治療時間窗是不夠的，但是證據(jù)顯示，越早溶栓，患者獲益越多。

2　低溫與靜脈溶栓

低溫治療策略是目前正在進行的臨床課題。2009年，Kollmar R.對10例接受重組織型纖溶酶原激活劑溶栓方法（IVT）的缺血性腦卒中患者進行了研究，在患者接受溶栓治療后，在17min時間內給患者輸入（2163±256）ml的冰冷的生理鹽水，結果顯示快速輸入冰冷生理鹽水可以顯著降低體溫，且對缺血性腦卒中患者無嚴重的副作用［10］。2014年，Pirronen K.等做了一項隨機對照試驗，將36例接受IVT的缺血性腦卒中患者隨機分成兩組，一組接受溶栓治療后，使用體表冷卻裝置和尿道冷生理鹽水灌注使患者體溫處于亞低溫，另一組患者接受溶栓治療后，進入標準的重癥腦卒中監(jiān)護病房，結果顯示，兩組中均有7例患者（占39%）獲得了較好的療效（MRS 0-2），但是常溫組比亞低溫組出現(xiàn)差的療效（MRS 4-6）的比例要高（44%比22%）［11］。

3　缺血性腦卒中亞型與靜脈溶栓

最新的指南［12］基于循證醫(yī)學的證據(jù)，對于腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的患者提供了全面和及時的臨床治療和預防建議。臨床試驗研究報告提示對于缺血性腦卒中患者，溶栓治療有較好的療效。但是，目前較少有試驗是專門針對缺血性腦卒中的亞型研究。腔隙性腦梗死為其中亞型之一，占缺血性腦卒中的比例為25%左右［13］，盡管急性顱內血管成像技術已經(jīng)被廣泛應用于臨床，但是腔隙性腦梗死是否接受溶栓治療仍存在爭議［14］。Griebe M.對腔隙性腦卒中患者進行分析，其中463例腔隙性腦卒中患者接受了標準的腦卒中醫(yī)療預防和護理，其中69例接受IVT，結果顯示，兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率以及3個月后的神經(jīng)功能缺損均未見明顯異常［15］。Caplan L.R.等［16］在臨床上發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中患者中，其中30%～40%的患者在發(fā)病時不出現(xiàn)動脈閉塞。對于這類患者是否使用溶栓治療，目前無此方面已證實的療效，但卻存在一定的風險。

4　其他因素與靜脈溶栓

Strbian D.等［17］對140例接受IVT的缺血性腦卒中患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)對于栓子＜10mm的患者，溶栓后的再通率為70%～80%，栓子10～20mm，20～30mm，＞30mm的患者，溶栓后再通率分別為50%～70%，30%～50%，20%～30%。并且進一步發(fā)現(xiàn)，在此140例患者中，位于基底動脈＞30mm的栓子的溶栓再通率要高于位于大腦中動脈的8mm左右栓子的溶栓再通率。Strbian D.等對急性缺血性腦卒中合并有腦水腫的患者進行溶栓治療后觀察療效，發(fā)現(xiàn)合并有腦水腫的患者，溶栓的療效差，并且病死率高［18］。Hougaard K.等做了一項病例數(shù)為443例腦卒中的臨床研究，其中缺血性腦卒中患者為240例，這些患者給予選擇缺血預處理的輔助治療結合標準的溶栓治療，或者就單純選擇標準的溶栓治療，最后結果顯示，兩組患者的3個月后的臨床療效無顯著差異［19］。另外Tisserand，M.研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者如果病變損傷的部位大部分位于白質，則溶栓治療的療效比病變損傷的部位大部分位于灰質的患者療效好。因為病損的白質比灰質更易發(fā)生病變的逆轉［20］。

5　討論

由于試驗設計中包括藥物和劑量的應用，靜脈溶栓時間和卒中的嚴重程度等項目顯著不同，因此靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的精確功效目前仍不清楚。顱內出血的危險性隨著腦梗死面積的增加，發(fā)病時間的延長和給予重組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）的劑量較大而增加。時間對于溶栓是至關重要的，rtPA 已在美國、加拿大和歐洲被批準應用于4.5h內的腦卒中，并盡可能在4.5h內的時間窗完成，越早越好。在溶栓治療中，治療時間窗4.5h是否更應該細分，將1.5h以內的劃為一個時段，1.5～4.5h的劃為另一時段，如此對于溶栓治療的療效評價或許更有指導意義。Tisserand M等的研究，讓我們更進一步思考亞低溫在腦卒中的治療策略中如何發(fā)揮作用，亞低溫是否可以降低顱內出血的發(fā)生率?？傊?，仍需要大量的臨床試驗來驗證和評價相關因素在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中的作用。

1 Coutinho JM，Zuurbier SM，Stam J.Declining mortality in cerebral venous thrombosis： a systematic review. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（5）： 1338～1341.

2 Bluhmki E， Chamorro A， Davalos A， et al. Stroke treatment with alteplase given 3.0～4.5 h after onset of acute ischaemic stroke （ECASSⅢ）： additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. The Lancet Neurology，2009，8（12）： 1095～102.

3 Ciccone A， Valvassori L， Ponzio M， et al. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke？ The SYNTHESIS pilot trial. Journal of neurointerventional surgery，2010，2（1）： 74～79.

4 Meretoja A， Keshtkaran M， Saver JL， et al. Stroke thrombolysis： save a minute， save a day. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（4）：1053～1058.

5 Lahr MM， van der Zee DJ， Vroomen PC， et al. Thrombolysis in acute ischemic stroke： a simulation study to improve pre- and in-hospital delays in community hospitals. PloS one，2013，8（11）： e79049.

6 Ebinger M， Winter B， Wendt M， et al. Effect of the use of ambulancebased thrombolysis on time to thrombolysis in acute ischemic stroke： a randomized clinical trial. Jama， 2014，311（16）： 1622～1631.

7 Strbian D， Ringleb P， Michel P， et al. Ultra-early intravenous stroke thrombolysis： do all patients benefit similarly？ Stroke， a journal of cerebral circulation，2013，44（10）： 2913～2916.

8 Montano A， Staff I， McCullough LD， et al. Community implementation of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in the 3- to 4.5-hour window. The American journal of emergency medicine，2013，31（12）： 1707～1709.

9 Greisenegger S， Seyfang L， Kiechl S， et al. Thrombolysis in patients with mild stroke： results from the Austrian Stroke Unit Registry. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（3）： 765～769.

10 Kollmar R， Schellinger PD， Steigleder T， et al. Ice-cold saline for the induction of mild hypothermia in patients with acute ischemic stroke：a pilot study. Stroke， a journal of cerebral circulation，2009，40（5）：1907～1909.

11 Piironen K， Tiainen M， Mustanoja S， et al. Mild hypothermia after intravenous thrombolysis in patients with acute stroke： a randomized controlled trial. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（2）：486～491.

12 Kernan WN， Ovbiagele B， Black HR， et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（7）： 2160～2236.

13 Stevenson SF， Doubal FN， Shuler K， et al. A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls. Stroke， a journal of cerebral circulation，2010，41（6）：e434～442.

14 Shobha N， Fang J， Hill MD. Do lacunar strokes benefit from thrombolysis？ Evidence from the Registry of the Canadian Stroke Network. International journal of stroke ： official journal of the International Stroke Society，2013，8 Suppl A100： 45～49.

15 Griebe M， Fischer E， Kablau M， et al. Thrombolysis in patients with lacunar stroke is safe： an observational study. Journal of neurology，2014，261（2）： 405～411.

16 Caplan LR， Saposnik G， Liebeskind DS， et al. Thrombolysis in ischemic strokes with no arterial occlusion. International journal of stroke ：official journal of the International Stroke Society，2013，8（7）： 588～890.

17 Strbian D， Sairanen T， Silvennoinen H， et al. Intravenous thrombolysis of basilar artery occlusion： thrombus length versus recanalization success. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（6）： 1733～1738.

18 Strbian D， Meretoja A， Putaala J， et al. Cerebral edema in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis. International journal of stroke ： official journal of the International Stroke Society，2013，8（7）： 529～534.

19 Hougaard KD， Hjort N， Zeidler D， et al. Remote ischemic perconditioning as an adjunct therapy to thrombolysis in patients with acute ischemic stroke： a randomized trial. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（1）： 159～167.

20 Tisserand M， Malherbe C， Turc G， et al. Is white matter more prone to diffusion lesion reversal after thrombolysis？ Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（4）： 1167～1169.

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