痤瘡的外用藥物治療進展

羅婉瑜　周炳榮　綜述，駱　丹　審校

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科江蘇南京210029）

·綜述·

痤瘡的外用藥物治療進展

羅婉瑜周炳榮綜述，駱丹審校

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科江蘇南京210029）

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，以粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)等皮損為主，多數(shù)人發(fā)生在面部、胸部、上背部等皮脂分泌旺盛處，炎癥性痤瘡可能引起炎癥后色素沉著，甚至導致毀容性的永久性瘢痕，不僅影響外貌也可能產(chǎn)生心理疾病及亞健康狀態(tài)，使患者自信心、自尊喪失。如經(jīng)妥善治療，可明顯減少焦慮、情緒低落癥狀并改善患者生活質(zhì)量，由此可見痤瘡治療的重要性。痤瘡在青春期是普遍存在的疾?。?］，其發(fā)生率在美國16～17歲的男孩中約為95%～100%，在16～17歲的女孩中約為83%～85%；在中國則高發(fā)于19歲男女，約為47%［2］。大多數(shù)的患者可在23～25歲擺脫痤瘡的困擾，但也有1%的男性和5%的女性一直到40歲還受痤瘡影響［3］。目前已知悉多種治療方法，可減少痤瘡造成的美觀和心理問題，現(xiàn)綜述如下。

1　痤瘡的外用藥物

1.1維A酸類

維A酸類外用藥治療痤瘡常見的為第一代和第三代藥物。第一代藥物有維A酸（Tretinoin）、全反式維A酸和異維A酸（isotretinoin），第三代藥物有他扎羅?。═azarotene）、阿達帕林（Adapalene）等。維A酸主要為抗粉刺和微粉刺作用，而第三代維A酸類是對自然免疫形成抗炎活性。維A酸其抗炎效果透過抑制TLR2/1過程中調(diào)節(jié)MMP和TIMP的表達，使基質(zhì)降解表型變?yōu)榛|(zhì)保留表型［4-5］。阿達帕林透過對角質(zhì)形成細胞CD1d表達增加并減少ILL-10表達來調(diào)節(jié)表皮免疫系統(tǒng)。這些調(diào)節(jié)增加樹突細胞和T淋巴細胞的交互作用，加強痤瘡丙酸桿菌的抗菌活性。當角質(zhì)形成細胞TLR-2表達減少則有助于阿達帕林的抗炎活性［6］。初步使用維A酸治療2～3周可觀察到粉刺突然變多，使用3～4個月可有較好的病情改善。已知第三代藥物對維A酸受體（RARs）有高度選擇性，治療濃度低，不良反應少，適用于尋常性痤瘡，可作為維A酸類外用藥物治療痤瘡的一線藥物。維A酸類藥物用于敏感性肌膚患者上可能會使皮膚產(chǎn)生紅斑、脫屑、燒灼感、瘙癢等，此類藥物有光敏性，一般建議夜間使用，若白天使用需注意防曬。

1.2過氧苯甲酰

過氧苯甲酰（BPO）是一種氧化劑，能有效抑制毛囊皮脂腺內(nèi)的微生物并殺滅痤瘡丙酸桿菌，具有溫和抗炎、溶解粉刺效果，達到改善炎性和非炎性皮損的作用。比口服四環(huán)素更有效減少油脂中游離脂肪酸的濃度，不會致痤瘡丙酸桿菌耐藥性。目前市面上有2.5%、5%、10%等濃度，治療輕、中度痤瘡可BPO單獨使用或與抗生素類、維A酸類外用藥聯(lián)合應用，可增加協(xié)同效應和良好的耐受程度［7-9］。有報道［10］經(jīng)過3個月的治療，BPO和克林霉素治療炎性皮損減少的效果差不多，非炎性皮損BPO可減少30%而克林霉素減少9%。嚴重痤瘡患者口服抗生素治療時配合過氧化苯甲酰外用，有助于抑制痤瘡丙酸桿菌耐藥菌株出現(xiàn)。副作用是導致皮膚干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、刺激等。另外，過氧苯甲酰對衣物和毛發(fā)有漂白作用，建議于夜晚使用，白天使用時不妨穿著白色衣物。

1.3抗生素類

抗生素類外用藥最常應用于局部治療痤瘡，以克林霉素、紅霉素、氯霉素等多見，容易產(chǎn)生耐藥性?？蓡为毷褂没蚺c其他藥物聯(lián)合應用，過氧化苯甲酰和克林霉素或紅霉素聯(lián)合，能有效抑制痤瘡丙酸桿菌并降低抗生素耐藥性［10］。近幾年發(fā)現(xiàn)夫西地酸乳膏外用治療痤瘡也有較好的效果。夫西地酸為一種類甾體抗生素，透過抑制核糖體的易位干擾延長因子G，阻止細菌蛋白的合成，此種獨特的作用機制避免與其他抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥［11］，能直接殺滅細菌，亦能消除細菌所致的炎癥反應（組織水腫、變性、壞死等）。夫西地酸屬窄譜抗生素，主要針對革蘭氏陽性菌，對金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌、表皮葡萄球菌較敏感［12］。因此，夫西地酸可作為痤瘡局部治療用藥，對治療痤瘡的各種皮損有較好療效。

1.4壬二酸

壬二酸是一種在全谷類發(fā)現(xiàn)的天然飽和九碳二羧酸，是一種極其弱的酸類，能促進表皮角化正常化，具抗需氧菌和厭氧菌的抗菌物質(zhì)，并且能發(fā)揮抗發(fā)炎作用。其抗菌作用可能是因為抑制細菌細胞的蛋白質(zhì)合成，特別是對于痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌。很多研究證實它治療粉刺和炎性皮損的效果和其他局部藥物一樣［12，14］。目前市面上為20%的壬二酸乳膏和凝膠，尚無其耐藥性報道［15］。研究顯示為期4個月的獨立、隨機、盲法對比試驗，15%壬二酸凝膠與5%過氧化苯甲酰（BPO）、1%克林霉素比較，15%壬二酸凝膠和BPO和克林霉素一樣有效，對表面炎性皮損的減少為70%和71%。壬二酸適合用于輕到中度痤瘡治療，屬于二線治療藥物，對皮膚刺激較小，不產(chǎn)生光敏性且能幫助減輕炎癥后色素沉著，夏季也能使用［16］。建議1天使用2次，約4周后可見效，并且持續(xù)使用半年來維持效果。

1.5氨苯砜

氨苯砜是一種同時具有抗炎和抗菌特性的砜類化合物，作用于細菌二氫葉酸合成酶，干擾葉酸合成，在異維A酸出現(xiàn)之前已被認為是炎癥性結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡的有效治療方法。然而口服氨苯砜可能會致全身系統(tǒng)性毒性，所以此治療方法從未廣泛應用［17］。氨苯砜難溶于水，一直到最近才研發(fā)出具有治療效果和系統(tǒng)吸收最少的制劑，副作用為干燥（20%）和紅斑（16.3%），目前氨苯砜5%凝膠已成為尋常性痤瘡的長效外用藥物［17-18］。

2　草藥療法

草藥療法在歐洲常被認為是比常規(guī)療法更安全的替代療法，使用草藥抗痤瘡的機制包含四個因素：抗菌、抗炎、抗氧化和抗雄激素活性。很多植物萃取物（如：洋甘菊、金盞花、麥麩）具有抗炎、抗菌效果，因其良好的療效和耐受性，或許有潛力取代標準的化學治療輕至中度痤瘡患者。目前傳統(tǒng)草藥治療和美容護理結(jié)合的概念被大眾接受。以下介紹一些較常應用于痤瘡治療的草藥。

2.1綠茶

研究顯示綠茶能有效清除自由基，可以抗氧化、抗微生物活性、抗發(fā)炎，具有光保護作用［19］。綠茶中有一種類黃醇化合物食子兒茶素-3-沒食子酸（EGCG）作用在痤瘡患者的人皮脂腺細胞。Yoon等［20］發(fā)現(xiàn)在人皮脂腺細胞中EGCG透過調(diào)節(jié)AMPK-SREBP-1信號通路減少油脂，也透過抑制NF-kB and AP-1通路減少炎癥反應，還經(jīng)由細胞凋亡引誘皮脂腺細胞的細胞毒性和減少痤瘡丙酸桿菌的生存力，因此，幾乎能針對所有的痤瘡發(fā)病機制。在一個為期8周的隨機split-face模式臨床試驗中，EGCG明顯地改善痤瘡并且有良好的耐受。因此提供了一種使用綠茶萃取物治療痤瘡的理論基礎。

2.2茶樹油

茶樹油（tea tree oil）是從澳洲特有植物互葉白千層葉萃取出來的揮發(fā)油，澳洲土著用來治療擦傷和皮膚感染的傳統(tǒng)草藥療法，也對痤瘡的治療有益。茶樹油包含大約一百種化合物，主要為植物萜烯和其相應的醇類。經(jīng)氣相色譜質(zhì)譜分析儀（GC/MS）可知其含有4-松油醇、y-松油烯、a-松油烯、1，8-桉葉素等，主要抑菌成分為4-松油醇。茶樹油除廣為人知的抗菌效果外，還透過減少皮膚發(fā)炎時組胺的釋放而起抗炎效果［21］。一項研究［22］說明124名受試者使用含5%茶樹油凝膠和5%過氧苯甲酰，雖使用茶樹油起效不如過氧苯甲?？?，但痤瘡皮損在3個月的治療后其減少有統(tǒng)計學意義，在干燥、刺激、瘙癢、灼燒感等副作用的評估，茶樹油組為44%而過氧化苯甲酰組為79%，表明茶樹油有較低的不良反應發(fā)生率。Enshaieh等［23］報道60名受試者參加為期45d的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，證實使用5%茶樹油凝膠可治療輕度痤瘡，治療痤瘡總皮損有效率為安慰劑組的3.55倍。由于茶樹油有潛在光敏性和萜烯，可能有少數(shù)案例使用后出現(xiàn)接觸性皮炎［24］，但可根據(jù)個人耐受程度調(diào)整劑量降低副作用的發(fā)生率，所以作為局部治療的安全性較高，也成為市面上最常見、最熱門的非處方藥（OTC）產(chǎn)品成分。尚可見茶樹油和另一種藥劑結(jié)合的OTC局部用藥，如：過氧苯甲酰、水楊酸、乙醇酸、壬二酸。

2.3其他

蘆薈由于其保濕性高和適用性廣泛稱為“萬用治療藥”，不僅滋潤皮膚形成天然的保濕因子，還能緩解痤瘡引起的皮膚瘙癢，蘆薈大黃素能抗葡萄球菌，對常見的厭氧菌有強力抑制作用。德國洋甘菊、鼠尾草、大馬士革玫瑰、杜仲、巴拉圭茶萃取物抑制痤瘡丙酸桿菌的生長，此外，杜仲、巴拉圭茶萃取物抑制前炎性細胞活素釋放，如：TNF-α，IL-8和IL-1β。沒藥、胡桃葉萃取物對抗痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌的效果比茶樹油更好。有一些草藥基于抗炎、抗氧化、修復皮膚屏障、淡化色素沉著而應用于痤瘡治療。目前中醫(yī)常利用姜黃、銀杏、人參等，其他植物制劑如薰衣草、鼠尾草、金縷梅、迷迭香、橙花、葡萄籽、山金車花、洋甘菊、紅石榴、大豆、咖啡豆、阿薩伊莓果、歐亞甘草、白藜蘆醇也被列入痤瘡治療新成分的考慮［25-26］。

3　小結(jié)

痤瘡是一種容易復發(fā)的疾病，困擾著大多數(shù)的青少年和一部分成年人，不止對外貌有影響還會引起心理健康問題，其治療是皮膚科醫(yī)生最常面臨的一項挑戰(zhàn)，早期治療并全程抗炎是治療的關鍵。任何局部抗痤瘡治療應根據(jù)主要的皮損類型和疾病嚴重程度選擇，也可能因局部治療藥物的副作用而需改變另一種局部用藥、配合口服或聯(lián)合其他輔助治療。目前，植物性萃取物抗痤瘡研究逐漸成為熱點，如將常規(guī)痤瘡外用藥聯(lián)合植物性萃取物應能提高治療的效用和減少單一藥物的毒性。臨床醫(yī)生應根據(jù)患者的皮損、皮膚情況、經(jīng)濟能力等各方面考率，制定合適的個體化痤瘡治療方案。

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編輯/李陽利

Advances of the topical drugs for acne

國家自然科學基金資助項目（編號：81371757）

駱丹，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導師；E-mail:daniluo2013@njmu.edu.cn

2015-04-13

2015-05-19