異基因造血干細胞移植后生存質量評價方法及影響因素

莫曉冬 黃曉軍

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是許多惡性血液腫瘤有效乃至唯一的根治方法。隨著移植技術的發(fā)展，惡性血液腫瘤患者長期存活已經不再是夢想［1-2］。但是，移植前后強烈的免疫抑制治療及各種移植后并發(fā)癥不可避免地會對患者器官及生理機能造成干擾;同時，患者對原發(fā)血液病復發(fā)的擔憂以及長期治療帶來的經濟負擔所導致的不良情緒，都可能影響甚至破壞其與家庭和社會的交流，并給患者的精神健康帶來不良影響。因此，隨著患者無血液病生存期的延長，我們必須關注這些長期存活患者的生存質量(quality of life，QOL)，而不僅僅是通過移植后的生存率或生存時間來評估allo-HSCT 后患者的健康狀態(tài)。本文將圍繞allo-HSCT 后長期存活患者QOL 的評價方式及影響因素展開討論。

1 QOL 定義

按照世界衛(wèi)生組織的定義，QOL 是不同文化和價值體系中的個體對與他們的目標、期望、標準以及所關心的事情有關的生存狀況的體驗［3-4］。它反映的是健康狀況或治療對患者目前或預期的生理、情感及社交健全情況的影響程度［5］，包含生理、認知、情感及社會功能等多個維度。QOL 是一個主觀評價指標，需要由被測者自己評價［4］。

2 可用于allo-HSCT 后QOL 的測量問卷

理想的用于移植后人群的QOL 測量問卷需要符合以下條件:(1)具備已建立的常模;(2)該量表在移植后人群中有理想的信度和效度。一般包括通用量表和移植相關量表。常用的通用量表包括:癌癥治療功能評價系統共性模塊(Functional Assessment of Cancer Therapy-General，FACT-G)，歐洲癌癥研究治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)開發(fā)的30 條核心生存質量問卷(30-item version of the core Quality of Life Questionnaire，QLQ-C30)，美國波士頓健康研究所研制的36 條簡明健康調查量表(Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey，MOS SF-36)，以及兒童生存質量調查量表(Pediatric Quality of Life Inventory，PedsQL)。這些量表可以涵蓋生理機能、心理健康、社會功能等多個方面。

2.1 FACT-G 量表

FACT 量表系列是由美國芝加哥 Rush-Presbyterian-St. Luke 醫(yī)學中心研制出的癌癥治療功能評價系統。其中FACT-G 是測量癌癥患者生存質量共性部分的量表系統(共性模塊)，涵蓋軀體狀況、社會/家庭狀況、情感狀況和功能狀況4 個部分。為了更好地用于allo-HSCT 后人群，研究者增加了骨髓移植模塊，即FACT-BMT(Functional Assessment of Cancer Therapy -Bone Marrow Transplant)量表［6］。有研究報道，FACT-BMT 量表能更加廣泛地覆蓋allo-HSCT 后QOL 的各個方面［7］。但也有研究提出，在移植后患者的長期隨訪中，FACT-G 量表收集的信息已足夠，為了減輕回答問卷給患者帶來的負擔，建議使用FACT-G 量表代替FACT-BMT 量表［8］。FACT-G 量表更多反映的是與疾病和治療相關的QOL，而與恢復期和長期隨訪患者的QOL 相關性顯得稍弱，故可能更適合用于評估急性期治療對患者QOL 的影響。

2.2 EORTC QLQ-C30 量表

QLQ-C30 量表由EORTC 制定，包含5 個功能子量表(軀體、角色、認知、情緒和社會功能)、3 個癥狀子量表(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、一個總體健康狀況子量表和一些單一條目。對于功能子量表和總體健康狀況子量表，分數越高反映相應的功能越好;對于癥狀子量表，分數越高反映相應的癥狀越嚴重。EORTC QLQ-C30 量表更側重生理機能，尤其是對癥狀學的評估，但對心理方面評估則比較簡短，可用于allo-HSCT 整個恢復期QOL 的評估，但往往需要與評估心理健康方面的量表聯合使用。

2.3 MOS SF-36 量表

MOS SF-36 是美國波士頓健康研究所研制的簡明健康調查問卷，可以廣泛應用于各種人群QOL 的測定。MOS SF-36 從生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能以及精神健康8 個方面反應被調查者的生存質量，它還可以匯總為生理總分和心理總分，分數越高，代表相應QOL 越好。MOS SF-36 量表不僅可評估生理機能，還可評估心理健康，但對具體癥狀的評估稍弱，故該量表似乎更適合用于評估allo-HSCT 后存活時間較長、移植相關癥狀已不太明顯的患者QOL，也可以聯合相應的癥狀量表綜合使用。

2.4 PedsQL 量表

與成人患者相比，對allo-HSCT 后兒童QOL 的評價有其特殊之處。由于兒童QOL 量表覆蓋的年齡段較廣(18 歲以下)，年齡較小的兒童往往需要監(jiān)護人代為填寫量表，而年齡較大的兒童(青少年)往往可以獨立填寫;而且對兒童QOL 的評價可能更側重外在表現(如活動過度)而不針對內在問題(如抑郁、疼痛等)描述［9］。應用廣泛的PedsQL 量表由美國圣地亞哥兒童醫(yī)院和健康中心制定，從2 ～18 歲每3 歲作為一個年齡段，2 ～4 歲為家長報告量表，而其他年齡段包含兒童自評和家長報告量表。有研究者在其通用量表的基礎上增加了骨髓移植模塊，包含疼痛、疲勞、惡心、對治療的擔心/焦慮、營養(yǎng)問題、記憶力、對疾病/治療的溝通以及針對慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)特異性的問題，以便更好地反映骨髓移植兒童QOL［10］。

3 Allo-HSCT 對QOL 的影響因素

3.1 移植前因素

3.1.1 年 齡

有研究發(fā)現，較年輕的患者移植后QOL 較好［11-14］，移植時年齡＜25 歲的患者移植后QOL 的恢復明顯優(yōu)于≥25 歲的患者［13］，原因可能與年輕患者重要器官功能儲備較好、對強烈治療的耐受性較好、機體恢復能力較強等有關。而El-Jawahri等［15］進一步研究發(fā)現，年齡對患者移植后QOL 的影響似乎呈“U”型分布，該研究將移植患者分成青少年和年輕成人組(18 ～40 歲)、中年組(41 ～59 歲)及老年組(≥60 歲)，發(fā)現在發(fā)生慢性GVHD 的患者中，青少年和年輕成人組QOL 最好;老年組盡管軀體功能受限更明顯，但其QOL 與青少年和年輕成人組相似，均顯著優(yōu)于中年組。作者分析這種“U”型分布可能與老年人能更好地面對自己功能上的缺陷有關，老年人的人生閱歷往往比較豐富，既往經歷的困難、挫折可能也比較多，心理調節(jié)能力較強，即使移植后不能恢復移植前的功能狀態(tài)，也能較坦然地接受。當然這也可能與“反應轉移”(response shift)現象的存在有關，該理論認為，對困難、殘疾、生理或情感障礙的逐漸適應可以讓患者更好地面對慢性疾病狀態(tài)，從而提升對QOL 的自我評價［16-17］。也有研究者認為，患者克服困難后的滿足感或勝利感也能增加其對QOL 的滿意程度［18］;而中年人患病前往往都肩負著較重的社會和家庭責任，對自己移植后的功能恢復情況具有較高的預期，因此在出現功能受損時往往出現較大的心理落差。這也提示，應該更加關注中年人移植后的QOL 水平。

3.1.2 性 別

研究者普遍認為，女性患者移植后QOL 的恢復不如男性。有研究發(fā)現，移植后女性患者出現抑郁的風險是男性的2.7 倍［19］。移植后女性恢復工作的時間較男性延遲［19］，且女性患者能勝任全職工作/學習的比例也遠低于男性(85% 和93%，P =0.002)［20］。還有研究發(fā)現，女性患者移植后疲勞感更強，睡眠質量較差［21］。在我們既往的研究中，女性在生理職能、軀體疼痛、社會功能及精神健康方面得分均低于男性，多因素分析結果顯示，性別是僅次于慢性GVHD 的QOL 不良影響因素［22］。這提示我們需要加強對女性患者移植后QOL 的關注。

3.1.3 供者來源

在allo-HSCT 中，HLA 相合的健康同胞往往是首選供者，但許多患者缺乏HLA 全相合的同胞供者，替代供者移植是這些患者重要的治療選擇。眾多研究結果提示，替代供者移植可以獲得與同胞全相合移植相似的預后(復發(fā)、治療相關死亡及生存情況)［23-24］。但這些患者移植后是否能獲得與全相合移植患者相似的QOL 呢?Liu 等［25］比較了接受臍帶血移植和同胞全相合移植的患者移植后QOL恢復情況，發(fā)現接受臍帶血移植的患者移植后恢復工作/學習的比例以及停用免疫抑制劑的比例均高于接受同胞全相合移植的患者，提示接受臍帶血移植的患者QOL 恢復可能更好。此外，由于幾乎每一位患者都有至少一位HLA 部分相合的血緣供者，故HLA 部分相合親緣供者(單倍體)成為了替代供者最重要的選擇之一。前期有研究發(fā)現，供、受者HLA 相合程度可能是移植后QOL 的影響因素［11］。但在Morishita 等［26］的研究中，移植后6 周時單倍體移植患者的總體健康狀況和心理總分即有顯著的改善，明顯優(yōu)于接受其他類型供者移植的患者;而單倍體移植患者的肌肉力量方面受損較明顯。為了進一步研究單倍體移植對移植后QOL 的影響，我們對275 例allo-HSCT 后無血液病存活2 年以上的患者QOL 進行評估(全相合組132 例，單倍體組143 例)［22］。結果顯示，單倍體組患者移植后QOL并不劣于全相合組，在某些方面(生理機能、軀體疼痛、精力、情感職能及一般健康狀況)甚至優(yōu)于全相合組;多因素分析中HLA 的匹配程度與移植后QOL無關，首次證明了接受單倍體移植的患者同樣可以獲得理想的QOL。

3.1.4 預處理方案

一些研究發(fā)現，接受減低強度預處理(reducedintensity conditioning，RIC)方案的患者移植后QOL能獲 得 理 想 的 恢 復［18，27-29］。在González-Ramírez等［27］的研究中，接受RIC 移植的患者移植后1 年生理總分與對照組(年齡、性別匹配的健康志愿者)相仿，而心理總分更是顯著優(yōu)于對照組。Yu 等［28］研究發(fā)現，接受RIC 移植的患者移植后疲勞感明顯輕于接受清髓移植的患者，總體QOL 也顯著優(yōu)于清髓移植患者。還有研究發(fā)現，與自體移植患者相比，接受RIC 移植的患者QOL 恢復甚至更快，但這種優(yōu)勢在移植后3 ～6 個月時就消失了［29］。但在Bevans等［18］的研究中，無論是在移植后100 d 還是移植后2 年進行評估，接受RIC 移植和接受清髓移植患者的QOL 水平均相近。因此，RIC 移植是否能更有助于患者移植后QOL 的恢復還有待進一步研究。

3.1.5 其他影響QOL 的移植前因素

還有研究發(fā)現，未婚、移植前存在家庭矛盾、移植前生理機能受損、移植前系統癥狀評分較高、受教育水平較低均對移植后QOL 的恢復存在不良影響［14，30-31］。

3.2 移植后因素

3.2.1 GVHD

GVHD 是allo-HSCT 后常見并發(fā)癥，也是移植后QOL 最重要的不良影響因素。急性和慢性GVHD 對移植后QOL 的影響有所不同。雖然移植后6 個月時急性GVHD 患者的QOL 與未發(fā)生急性GVHD 的患者相比較差，但急性GVHD 對QOL 的影響在移植后1 年基本消失［32］，提示急性GVHD 對長期存活患者QOL 的影響較小。慢性GVHD 則是對長期存活患者QOL 存在不良影響的重要因素。許多研究已經表明，慢性GVHD 是移植后不良事件以及整體健康不佳最重要的預測因子［33］，是導致軀體健康、心理精神健康、社會功能等QOL 各維度得分明顯下降的唯一因素［34］;與沒有慢性GVHD 的患者相比，罹患活動性慢性GVHD 的患者整體健康、精神健康均較差，功能受損、活動受限及疼痛更常見［35］。在我們的研究中也發(fā)現，廣泛型慢性GVHD是移植后QOL 最重要的不良影響因素［22］。Pidala等［36］根據美國國立衛(wèi)生研究院標準劃分慢性GVHD 嚴重程度后進一步研究發(fā)現，慢性GVHD 嚴重程度與QOL 呈負相關，中、重度慢性GVHD 患者的QOL 比許多慢性疾病(如系統性紅斑狼瘡、關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、高血壓、糖尿病、抑郁癥等)患者更差。我們在中國人群中的研究也發(fā)現，輕、中度慢性GVHD 患者QOL 顯著優(yōu)于重度慢性GVHD 患者;而對中度慢性GVHD 患者的進一步分析還發(fā)現，多個器官(≥3 個)受累且單個器官受累較嚴重的中度慢性GVHD 患者QOL 也會顯著受損，明顯不如器官受累較多但程度不重或雖然程度較重但受累器官較少的中度慢性GVHD 患者［37］。因此，控制慢性GVHD嚴重程度是改善allo-HSCT 后長期存活患者QOL 的最重要措施。

3.2.2 移植后存活時間

移植后總體QOL 隨著存活時間的延長可以逐漸改善，一般需要3 ～5 年時間才能完全恢復［19-20，38］。有研究發(fā)現，移植后存活1 年以上的患者總體QOL 明顯優(yōu)于移植后存活不足1 年的患者［39］;而移植后存活3 年以上的患者總體QOL 與正常人群基本無明顯區(qū)別［11］。然而，QOL 的某些方面(如生理機能、情感職能)并不能隨存活時間的延長而獲得顯著改善。Sutherland 等［11］對移植后患者進行了隨訪研究(中位隨訪時間為40 個月)，發(fā)現其生理機能和情感職能仍明顯低于健康人群。Syrjala 等［40］也發(fā)現移植后存活10 年的患者生理機能和情感職能仍明顯低于健康對照組。這就提示還有多種因素可能會對移植后QOL 這些方面的恢復產生影響，也提示移植可能會對這些方面產生不可逆的損害。

3.2.3 移植后恢復工作/學習

移植后能夠恢復工作/學習有助于改善移植后QOL。早期Duell 等［20］研究發(fā)現，移植后重新參加工作或入學與臨床狀態(tài)顯著相關。Bieri 等［13］研究發(fā)現，對于移植后恢復全職工作的患者，其報告QOL 良好的比例達73%，而不能恢復全職工作以及不參加工作的患者該比例分別為28%和22%;在多因素分析中，能夠恢復全職工作是移植后QOL 恢復良好的獨立預測因素。

4 總結和展望

隨著越來越多的血液病患者allo-HSCT 后獲得長期無血液病生存，QOL 必將成為衡量移植效果的重要指標。通過對患者移植后QOL 的深入評估，可以找出移植后不良QOL 的影響因素，并期望通過對其進行積極干預，最終改善患者QOL，讓其能夠真正回歸正常的生活，這將是造血干細胞移植的最終目標。另一方面，通過量表評估移植后患者的QOL雖然較全面，但仍有一定的主觀性。近期Holtan等［41］提出無GVHD/無復發(fā)生存的概念，認為沒有GVHD 和復發(fā)是血液病患者移植后更理想的生存狀態(tài)，這種新的評估方式或許能將生存情況和QOL 這兩個終點更好地結合起來，以便更有效、更客觀地評價allo-HSCT 的療效。

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