鼓室給藥治療難治性梅尼埃病的研究進展

呂凌云 綜述佘萬東 審校

·綜述·

鼓室給藥治療難治性梅尼埃病的研究進展

呂凌云1綜述佘萬東2審校

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)是以反復發(fā)作的眩暈、聽覺障礙、耳鳴和耳脹滿感為典型特征的突發(fā)性內(nèi)耳疾病，膜迷路積水為基本的病理基礎。膜迷路積水考慮與耳蝸微循環(huán)障礙、內(nèi)淋巴液生成及吸收平衡失調(diào)等有關。雖然目前內(nèi)耳藥物代謝動力學研究的結(jié)果差異較大，經(jīng)鼓室局部給藥，使藥物通過圓窗膜選擇性的通透作用進入內(nèi)耳，優(yōu)于口服或其他胃腸外給藥的效果，用藥量較少，能在內(nèi)耳局部達到較高的藥物濃度，可避免全身用藥可能引起的不良反應。

難治性；梅尼埃??；鼓室給藥；慶大霉素；糖皮質(zhì)激素

梅尼埃病(Ménière's disease,MD)病因復雜，可能是一種多因子的遺傳疾病[1]。以膜迷路積水為基本的病理基礎，以反復發(fā)作的眩暈、聽覺障礙、耳鳴和耳脹滿感為典型特征的一種內(nèi)耳疾病。MD的基本病理改變?yōu)槟っ月贩e水，但發(fā)病機理目前尚未完全明了。在諸多癥狀之中，眩暈對患者的生活影響最大，嚴重者可喪失日常的工作能力和生活能力。因此，其治療主要以控制眩暈為目的。由于MD的病因及發(fā)病機制尚不十分清楚，目前治療尚無統(tǒng)一的方法，且多為經(jīng)驗性治療。急性發(fā)作期多用脫水劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜劑或自主神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療，間歇期治療包括一般治療，心理治療，常規(guī)藥物治療：如利尿劑、血管擴張劑、鈣離子拮抗劑、抗組胺藥、維生素類及中成藥制劑等。但是部分患者經(jīng)這些治療仍無法有效控制眩暈。手術治療絕大多數(shù)具有破壞性，故其適應證應從嚴掌握，且手術費用高、風險大，多數(shù)患者不愿接受。目前，通過鼓室給藥治療內(nèi)耳疾病正受到廣泛的關注和應用[2,3]。筆者現(xiàn)對鼓室給藥治療難治性MD的研究進展作一綜述。

1 MD、難治性MD的定義

1.1 MD的定義

MD以膜迷路積水為基本病理基礎，反復發(fā)作的眩暈、聽覺障礙、耳鳴和耳脹滿感為典型特征的突發(fā)性內(nèi)耳疾病。排除如下疾?。毫夹躁嚢l(fā)性位置性眩暈、突發(fā)性聾、前庭神經(jīng)元炎、免疫介導的脈管炎、藥物性前庭耳蝸損傷、自身免疫性感音神經(jīng)性聾或變態(tài)反應性疾病、Hunt綜合征、聽神經(jīng)瘤及各種繼發(fā)性膜迷路積水(如感染性、外傷性、耳蝸型耳硬化癥、耳梅毒、變異型Cogan綜合征等)[4]。

1.2 難治性MD的定義

經(jīng)一般治療、心理治療、藥物治療6個月以上仍不能有效控制癥狀，眩暈反復發(fā)作，伴有間歇或持續(xù)性耳鳴、耳脹滿感，同時伴有波動性感音神經(jīng)性聽力下降，嚴重影響患者生活質(zhì)量的，我們定之為難治性MD。

2 鼓室給藥的藥理機制

2.1 鼓室給藥治療難治性MD的藥物代謝動力學基礎

2.1.1 注入鼓室內(nèi)的藥物經(jīng)圓窗膜進入鼓階。圓窗膜為一半透性膜，具有滲透選擇性，如果圓窗膜發(fā)生了纖維化或骨化，其通透性將下降。影響圓窗膜滲透性的因素還包括：圓窗膜的厚度和易化劑，滲透分子的大小、電荷、濃度[5,6]。

2.1.2 藥物在內(nèi)耳內(nèi)的擴散和清除。擴散可分為“輻射”和“縱向”兩種?！拜椛洹敝竿馗麟A間的交通、各階與血管間的交通。“縱向”指各階內(nèi)的擴散。清除是藥物通過蝸軸和外側(cè)壁的毛細血管清除出去的能力。如果藥物在內(nèi)耳中的擴散能力弱、清除能力強，則藥物會很快達到擴散和清除的平衡狀態(tài)，外淋巴中的藥物濃度會較低；相反，如果藥物在耳蝸中的擴散能力強、清除能力弱，則藥物達到擴散和清除平衡狀態(tài)的時間較長，外淋巴中的藥物濃度會較高。

2.2 鼓室局部給藥對內(nèi)耳藥物代謝動力學的影響

雖然目前內(nèi)耳藥物代謝動力學研究的結(jié)果差異較大，經(jīng)鼓室局部給藥，使藥物通過圓窗膜的選擇性通透作用進入內(nèi)耳，在內(nèi)耳達到較高的藥物濃度[5,7,8]，相反血漿中的藥物濃度很低。感受聲音的Corti器、感受位置的前庭終器以及與免疫反應密切相關的內(nèi)淋巴囊等均浸潤在內(nèi)淋巴中，因此與外淋巴相比，內(nèi)淋巴中的藥物濃度更為重要。早在1999年Parnes等[9]的實驗就發(fā)現(xiàn)，鼓室局部給藥后前庭階和鼓階內(nèi)外淋巴的藥物濃度相似，而中階內(nèi)內(nèi)淋巴中的藥物濃度則遠遠高于前庭階和鼓階，并認為藥物在這三者間可自由交通，且存在某種主動調(diào)節(jié)機制使藥物在內(nèi)淋巴中進一步聚集，這更有利于藥物在內(nèi)耳中發(fā)揮作用。

3 鼓室給藥治療難治性MD的臨床研究

治療難治性MD，鼓室內(nèi)給藥途徑有較全身給藥無法比擬的優(yōu)點：目的性強，藥物－靶定位性好；可避開血－迷路屏障，直接進入內(nèi)耳；內(nèi)淋巴中藥物濃度較高；無全身不良反應。給藥方法有鼓膜穿刺、鼓膜置管、咽鼓管及直接經(jīng)圓窗膜幾種[10,11]。

3.1 慶大霉素鼓室給藥治療難治性MD

鼓室注射氨基糖苷類抗生素治療MD頑固發(fā)作的眩暈由Schuknecht1957年首先提出，并逐步應用于臨床，其對眩暈的控制效果已得到肯定。

3.1.1 慶大霉素鼓室給藥治療難治性MD的作用機制

慶大霉素進入鼓室后經(jīng)圓窗膜進入外淋巴，再經(jīng)Corti淋巴到達內(nèi)耳毛細胞，通過影響其能量傳遞而達到破壞作用，它對內(nèi)耳的前庭和耳蝸都有損害作用，但對前庭毛細胞和耳蝸毛細胞的敏感程度并不相同[10,12]。Hayashida等[13]1985年報道前庭I型毛細胞和耳蝸的外毛細胞是慶大霉素的靶細胞，慶大霉素對前庭的損傷有傾向性，對耳蝸的損傷存在時間上的差異，慶大霉素可選擇性破壞壺腹嵴和橢圓囊斑的毛細胞，最終消除前庭的病理性興奮；同時可損傷前庭系統(tǒng)暗細胞的功能，減少內(nèi)淋巴分泌，使膜迷路積水減輕。由于慶大霉素對暗細胞的損害早于感覺上皮[14]，故部分患者僅有前庭功能的減退，前庭功能并不消失，眩暈控制效果較好。慶大霉素對內(nèi)耳的毒性作用有劑量依賴性，只有劑量積累到一定程度才會出現(xiàn)耳蝸的損傷。鼓室注射慶大霉素對聽力有較明顯的損害，停止注射后隨時間的延長，損害還有進一步加重的可能，且損害的程度有個體差異。

3.1.2 慶大霉素治療難治性MD的應用和主要并發(fā)癥

目前國內(nèi)外學者大多采用鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療MD，療效顯著[15,16]，而聽力下降是鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療MD的主要并發(fā)癥。

Blakley[10]研究發(fā)現(xiàn)：鼓室注射慶大霉素對MD眩暈治療的有效率為77%～100%，聽力的損害率為0%～75%[10]。Toth等[17]1995年將MD患者分為2組，分別進行鼓室內(nèi)每日大劑量持續(xù)給藥和每周1次小劑量給藥，發(fā)現(xiàn)2組眩暈的治療效果接近，但后一種方案對聽力的損害明顯減小，提示采用低劑量給藥和延長給藥間隔時間是一種較好的治療方案。鼓室注射慶大霉素治療時，選擇的病例患耳多無實用聽力，故治療后即使患耳聽力下降，患者亦能接受。且治療一般選在MD的間歇期，此時患者無眩暈發(fā)作、無聽力下降、耳鳴較輕,便于觀察是否產(chǎn)生了前庭和耳蝸的毒性，以便及時停藥。Blakley[10]分析了各國文獻報道的經(jīng)驗,提出以下停藥指針：①眩暈不再發(fā)作；②出現(xiàn)前庭中毒癥狀；③8kHz以上純音聽閾比治療前下降；④已達到計劃注射總計量。

3.1.3 慶大霉素治療難治性MD的適應證

①經(jīng)嚴格保守治療6個月以上無效、仍有眩暈反復發(fā)作的MD患者；②單側(cè)中、重度感音神經(jīng)性聾，聽力下降＞60dB者；③有多種全身疾病，如嚴重的心、腦血管病，糠尿病等，不適合或不愿意手術者；④手術治療后仍有眩暈發(fā)作者。

3.1.4 慶大霉素治療難治性MD的禁忌癥

①雙側(cè)MD；②家族中有對氨基糖甙類抗生素過敏者；③年齡＞70歲患者。

鼓室內(nèi)注射慶大霉素是控制MD眩暈頻繁發(fā)作的有效治療方法，其主要副作用為聽力下降。小劑量、延長給藥間隔時間是一種值得提倡的治療方案，應作為患耳無實用聽力的MD患者保守治療失敗后的首選方案。

3.2 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療難治性MD

3.2.1 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療難治性MD的作用機制

在MD的病因研究中，免疫介導參與了部分MD的發(fā)病機制，通過創(chuàng)建自身免疫性MD的動物模型，主要發(fā)現(xiàn)分子量為68、58、42、28K的蛋白質(zhì)可能是致內(nèi)耳自身免疫性病理損傷的抗原成分[18]。減少過敏食物的攝入和脫敏治療可以控制MD，進一步證實了免疫介導在該病發(fā)生中的作用[19]。臨床研究已證實，糖皮質(zhì)激素是治療MD、突發(fā)性聾、自身免疫性內(nèi)耳疾病等免疫介導的內(nèi)耳疾病的主要方法[20,21]。糖皮質(zhì)激素受體廣泛分布于內(nèi)耳，有學者全身應用糖皮質(zhì)激素治療MD，療效顯著，但全身使用激素的副作用較大，很多學者應用鼓室內(nèi)灌注激素的方法。經(jīng)鼓室灌注的糖皮質(zhì)激素可通過圓窗膜的滲透作用進入內(nèi)耳，與前庭、耳蝸中的受體結(jié)合，形成激素－受體復合物，發(fā)揮免疫抑制、抗炎功能，使耳蝸的血供增加，防止局部缺血，激素－受體復合物還可調(diào)節(jié)血管紋的鈉鉀等離子交換，維持電解質(zhì)平衡和內(nèi)淋巴穩(wěn)定[22,23]。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素治療難治性MD的藥物選擇及治療效果

目前國內(nèi)外報道使用的糖皮質(zhì)激素多為地塞米松[24]，也有使用甲潑尼龍、強的松、氫化可的松等藥物的。內(nèi)耳藥物動力學研究發(fā)現(xiàn)，與地塞米松、氫化可的松相比，甲潑尼龍在外淋巴中獲得的藥物濃度更高，藥效持續(xù)時間更長：鼓室局部注射甲潑尼龍后2h外淋巴中藥物濃度達到峰值，較高的濃度維持長達6h，24h內(nèi)緩慢下降到零。而地塞米松、氫化可的松在外淋巴中6h后即消失[10,25]。

Barrs等[26]研究發(fā)現(xiàn)，鼓室注射地塞米松4mg/d，4周為1個療程，43%～50%的患者眩暈可以完全控制。經(jīng)常規(guī)治療6個月無效的頑固性難治性MD患者，比較鼓室注射地塞米松、注射慶大霉素和內(nèi)淋巴囊減壓術的療效。結(jié)果顯示，眩暈：地塞米松組控制率為72%，慶大霉素組為75%，內(nèi)淋巴囊減壓組為52%，三組控制率無統(tǒng)計學差異。聽力：地塞米松組聽力改善16%，惡化38%，46%無改變；慶大霉素組13%治療后聽力完全喪失，38%無變化；內(nèi)淋巴囊減壓組72%聽力無改變。耳脹滿感：均無加重，減輕者地塞米松組為72%，慶大霉素組為50%，內(nèi)淋巴囊減壓組為40%。耳鳴：地塞米松組81%無變化，慶大霉素組80%無變化，內(nèi)淋巴囊減壓組42%減輕。陸玲等[27]回顧性地分析了10例難治性MD患者鼓室置管灌注甲潑尼龍的療效：7例患者眩暈完全控制，2例眩暈好轉(zhuǎn)，1例眩暈無明顯改善；2例患者純音聽閾明顯提高，4例聽力有所提高，4例較前無明顯變化；灌注前患者耳鳴致殘量表(tinnitus handicap inventory,THI)得分為49±7，灌注后THI得分為42± 8，比較的差異有統(tǒng)計學意義。得出結(jié)論：鼓室置管灌注甲潑尼龍能有效控制MD患者的眩暈，改善耳鳴，提高部分患者的聽力。

Dodson等[28]對接受了甲潑尼龍和/或地塞米松鼓室灌注的22例MD患者的資料進行了回顧性的分析，療效判定依據(jù)眩暈的控制程度、純音聽閾均值（pure tone average,PTA）和言語辨別率(speech discrimination score,SDS)，灌注后第一次隨訪(短期)和12個月后隨訪(長期)各進行一次評估。短期評估顯示：12例(55%)患者的眩暈得到了控制，4例(18%) PTA改善了10dB以上，而1例(5%)SDS至少增加了15%；長期評估顯示相應的病例數(shù)分別為4例(18%)、2例(9%)和1例(5%)，9例(41%)患者聽力最終出現(xiàn)了下降。在一項2年的對照研究中，Garduno-Anaya等[29]對單側(cè)MD患者鼓室灌注地塞米松，他們發(fā)現(xiàn)82%的患者眩暈得到控制，48%的患者耳鳴改善，35%的患者聽力提高，48%的患者耳脹感改善，治療效果均明顯優(yōu)于對照組。Boheas-Aguirre等[30]對鼓室內(nèi)注射地塞米松治療MD的遠期療效進行觀察，在129例患者中，96例經(jīng)過了2年以上的隨訪，其中87例(91%)眩暈得到控制。87例中，61例(70%) 2年后不再需要地塞米松治療，23例(26%)仍需地塞米松治療，3例(3%)最終選擇了鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療。Herraiz C等[31]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼓室途徑應用糖皮質(zhì)激素治療MD患者能很好的保留聽力，在2年的隨訪中，超過90%的患者眩暈癥狀明顯改善，超過70%的患者耳鳴得到了很好控制。以上資料均支持該法為僅有單耳聽力的MD患者的首選[32]。

3.2.3 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療MD的優(yōu)點

①有效地控制眩暈、耳鳴，改善聽力及活動能力；②目的性強，藥物-靶定向性好；③可避開血-迷路屏障，直接作用于內(nèi)耳；④內(nèi)、外淋巴中藥物濃度較高；⑤用藥量較少；⑥操作簡單，創(chuàng)傷較小；⑦醫(yī)療費用低廉，可推廣應用；⑧能避免全身應用糖皮質(zhì)激素對人體其他器官的影響，無全身副作用；⑨眩暈復發(fā)者，可重復給藥。

3.2.4 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療MD的適應證

①經(jīng)保守治療效果欠佳的難治性MD患者；②僅有單耳聽力，不適合注射氨基苷類抗生素治療者；③雙側(cè)MD，尤其對MD急性眩暈發(fā)作者效果顯著；④不愿接受保守性手術或破壞性手術者，或全身情況不允許手術者。

3.2.5 糖皮質(zhì)激素鼓室給藥治療MD的禁忌癥

①罹患其他鼓室內(nèi)禁用糖皮質(zhì)激素的疾病；②急性炎癥期；③外耳道及中耳的膽脂瘤；④耳蝸病變或先天性耳蝸畸形；⑤嚴重的全身性疾病或全身衰竭狀態(tài)；⑥腫瘤患者或近期接受放療、化療的患者；⑦肝腎功能明顯異常者；⑧懷孕婦女；⑨精神病患者及其他不能配合治療者。

糖皮質(zhì)激素可較好地改善MD患者的眩暈、耳鳴癥狀，提高聽力。但局部給藥的徑路選擇、藥物選擇、藥物劑量、給藥時間等問題仍需要進一步的探索和研究來解決。

1 Sajjadi H.Medical management of Ménière's disease. Otolaryngol Clin North Am,2002,35(3):581-589.

2 Rajan GP,Din S,Atlas MD.Long-term effects of the Menitt device in Ménière's disease:the western Austrilian experience.J Laryngol Otol,2005,119(5):391-395.

3 呂凌云，戴艷紅，佘萬東，等.鼓室置管灌注甲潑尼龍治療難治性梅尼埃病的療效觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志，2012，20(5):361-364.

4 車莉.MD的診斷與療效評價標準.中外醫(yī)療,2008,21 (2):32-33.

5 Chandrasekhar SS,Rubinstein RY,Kwartler JA,et al. Dexamethasone pharmacokinetics in the inner ear: comparison of route of administration and use of facilitating agents.Otolaryngol Head Neck Surg,2000, 122(4):521-528.

6 Selivanova O,Maurer J,Ecke U,et al.The effects of Streptolysin-O and sodium hyaluronate on the permeability of the round window membrane in guinea pigs an electrophysiologic study.Laryngorhinootologie, 2003,82(4):235-239.

7 Bachmann G,Su J,Zumegen C,et al.Permeability of the round window membrane for prednisolone-21-hydrogen succinate.Prednisolone content of the perilymph after local administration vs.Systemic injection.HNO,2001,49 (7):538-542.

8 Li L,Ren J,Yin T,et al Intratympanic dexamethasone perfusion versus injection for treatment of refractory sudden sensorineural hearing loss.Eur Arch Otorhinolaryngol,2013，270(3)：861-867.

9 Parnes LS,Sun AH,Freeman DJ.Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids:an animal study followed by clinical app lication.Laryngoscope,1999,109 (7Pt2):1-17.

10 Blakley BW.Update on intratympanic gentamicin for Ménière's disease.Laryngoscope,2000,110(2 Pt 1):236-240.

11 戴艷紅,佘萬東.經(jīng)鼓室灌注糖皮質(zhì)激素治療內(nèi)耳疾病.中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志，2014,22(1):68-70.

12 Hoffer ME,Allen K,Kopke RD.Transtympanic versus sustained-release administration of gentamicin:kinetics, morphology,and function.Laryngoscope,2001,111(5): 1343-1357.

13 Hayashida T,Nomura Y,Iwamori M,et al.Distribution of gentamicin by immunofluorescence in the guinea pig inner ear.Arch Otorhinolaryngol.1985,242(3):257-264.

14 Wu IC,Minor LB.Long-term hearing outcome in patients Receiving intratympanic gentamycin for Ménière's disease.The Laryngoscope,2003,113(5):815-820.

15 吳雅琴，殷善開，張勝蘭.鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療難治性MD.聽力學及言語疾病雜志,2006,14(1):38-39.

16 徐宏勝,江剛,劉銀紅,等.鼓室內(nèi)注射慶大霉素治療單側(cè)MD的療效觀察.臨床耳鼻咽喉喉頭頸外科雜志, 2007,21(1):35-36.

17 Toth AA1,Parnes LS.Intratympanic gentamicin therapy for Ménière's disease:preliminary comparison of two regimens.Jotolaryngol,1995,24(6):340-344.

18 陸玲,譚長強,崔毓貴,等.豚鼠自身免疫性MD模型的主要內(nèi)耳抗原分析.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2008, 43(10):596-600.

19 Derebery MJ,Berliner KI.Prevalence of allergy in Ménière's disease.Otolaryngol Head Neck Surg,2000, 123(1 Pt 1):68-75.

20 Stone JH,Francis HW.Immunemediated inner ear disease.Current Curr Opin Rheumatol,2000,12(1):32-40.

21 Rahman MU,Poe DS,Choi HK.Autoimmune vestvestibulo-cochlear disorders.Curr Opin Rheumatol,2001,13(1): 184-189.

22 Rupprecht R,Reul JM,Van Steensel B,et al.Pharmacological and functional characterization of humanmineralocorticoid and glucocorticoid receptor ligands.Eur J Pharmacol,1993,247(2):145-154.

23 Smith PJ,Cousins DJ,Jee YK,et al.Suppression of granulocyte macrophage colony stimulating factor expression by glucocorticoids involves inhibition of enhancer function by the glucocorticoid receptor binding to composite NF-AT/activator protein-1 elements.J Immunol,2001,167(5):2502-2510.

24 盧永德,任基浩,伍偉景,等.地塞米松鼓室內(nèi)注射治療難治性MD.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2004,18(7): 385-387.

25 Bird PA,Begg EJ,Zhang M,et al.Intratympanic versus intravenous delivery of methylprednisolone to cochlear perilymph.Otol Neurotol,2007,28(8):1124，1130.

26 Barrs DM,keyser JS,stallworth C,et al.Intratympanic steroid injections for intractable Ménière's disease. Laryngoscope,2001,111(12):2100-2124.

27 陸玲,戴艷紅,佘萬東,等.鼓室置管灌注甲潑尼龍治療難治性梅尼埃病的療效觀察.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,24(22):1012-1015.

28 Dodson KM,Woodson E,Sismanis A.Intratympanic steroid perfusion for the treatment of Ménière's disease:a retrospective study.Ear Nose Throat J,2004,83（6）: 394-398.

29 Garduno-Anaya MA,Couthino DE Toledo H,Hinojosa-González R,et al.Dexamethasone inner ear perfusion by intratympanic injection in unilateral Ménière's disease,a two-year prospective,placebo-controlled,double-blind, randomized trial.Otolaryngol Head Neck Surg,2005,133 (2):285-294.

30 Boleas-Aguirre MS,Lin FR,Della Santina CC,et al. Longitudinal resultswith intratympanic dexamethasone in the treatment of Ménière's disease.Otol Neurotol.2008,29 (1):33-38.

31 Herraiz C,Plaza G,Aparicio JM,et al.Transtympanic steroids for Ménière's disease.Otol Neurotol,2010,31(1): 162-167.

32 Peterson WM,Isaacson JE.Currentmanagementof Ménière's disease in an only hearing ear.Otol Neurotol,2007, 28(5):696-699.

（收稿:2014-03-24）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.03.027

1 南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院耳鼻咽喉科（223300）

2 南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院耳鼻咽喉科

佘萬東，主任醫(yī)師.Email:shewandong@126.com