重新評(píng)價(jià)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的理論依據(jù)與臨床研究

劉建軍 牛 蓓 賈海英 吳曉英

1.北京中山醫(yī)院消化病科(北京，100122) 2.河北省疾病預(yù)防控制中心 3.解放軍第306 醫(yī)院

近年來(lái)對(duì)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制與臨床關(guān)系的研究仍較活躍，但大部分研究?jī)H在傳統(tǒng)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)上進(jìn)行了擴(kuò)展與延伸，多為補(bǔ)充性研究，這些研究結(jié)果未能解決肝硬化腹水、肝腎綜合征(HRS)發(fā)病機(jī)制及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性及降低抗利尿激素(ADH)水平等問(wèn)題。如何通過(guò)抑制RAAS 活性及降低ADH 水平，改善肝硬化腹水患者發(fā)病機(jī)制，仍是國(guó)內(nèi)、外普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。因此，有必要對(duì)肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制的理論依據(jù)進(jìn)行重新研究與評(píng)價(jià)，提出具有臨床指導(dǎo)意義的可行性報(bào)告，解決肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制不能解釋臨床診斷與治療的突出問(wèn)題?，F(xiàn)就以下問(wèn)題向國(guó)內(nèi)同道提出商榷。

1 傳統(tǒng)肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制是否仍具有臨床指導(dǎo)意義

許多人及美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)在傳統(tǒng)的肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)上研究了患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)濃度變化，認(rèn)為前列腺素、心房尿鈉肽、血管升壓素、血管舒緩素、雌激素等濃度變化使外周血管發(fā)生舒縮性改變，腎臟有效灌注量下降等誘發(fā)HRS。此外，人們對(duì)肝硬化腹水患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)逐年增加，但存在的問(wèn)題仍較多，突出的問(wèn)題有:①何種原因?qū)е逻@些血管活性物質(zhì)的出現(xiàn)與濃度變化?②為什么根據(jù)RAAS 及ADH 水平限鈉治療未能改善血管活性物質(zhì)在肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制中的作用?相反，限鈉越嚴(yán)格，RAAS 及ADH 活性就越強(qiáng)［1］;③根據(jù)患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)的作用特點(diǎn)使用拮抗劑為什么不能改善肝硬化腹水及HRS 預(yù)后?

根據(jù)上述情況，我們自1988年開(kāi)始進(jìn)行理論探討，認(rèn)為傳統(tǒng)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制及AASLD 制訂的肝硬化腹水診療指南均存在發(fā)病機(jī)制理論依據(jù)不能解釋與診斷、治療的關(guān)系，其中包括:①根據(jù)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的理論，限制鈉攝入量不超過(guò)88mmol/d，口服螺內(nèi)酯與呋塞米利尿，同時(shí)保持尿鈉＞78 mmol/d 的理論依據(jù)不足，與治療目的相矛盾，或是錯(cuò)誤的理論依據(jù)指導(dǎo)了限鈉治療。我們之所以這樣認(rèn)為的依據(jù)是，口服螺內(nèi)酯與呋塞米可使尿鈉增加158 mmol/d，24h 可使鈉丟失70 mmol，約占血漿總鈉量的10%，24h 可使血漿鈉下降14.6 mmol/L［1］。因此，限鈉、利尿治療必然導(dǎo)致血漿鈉下降，尿鈉排泄減少，限鈉、利尿治療不可能保持尿鈉＞78 mmol/d。實(shí)際尿鈉排泄減少是對(duì)低鈉血癥的一種生理性保護(hù)反應(yīng)，不應(yīng)判斷為鈉潴留及診斷HRS 依據(jù)，亦不能視為限鈉治療依據(jù)。②肝硬化腹水患者限鈉、利尿治療之前RAAS 及ADH 活性增強(qiáng)并不顯著，在限鈉、利尿治療過(guò)程中，而是隨血漿鈉下降RAAS 及ADH活性逐漸增強(qiáng)。因此，可以認(rèn)為，RAAS 與ADH 活性增強(qiáng)仍是對(duì)低鈉血癥的一種生理性應(yīng)激反應(yīng)，并非鈉潴留所致。說(shuō)明血漿鈉在肝硬化腹水患者治療過(guò)程中顯得十分重要，但不是限制鈉的攝入，而是如何維持血漿鈉的生理水平，不能再把肝硬化腹水患者的低鈉現(xiàn)象視若無(wú)睹。③根據(jù)肝硬化腹水患者RAAS 及ADH 活性使用拮抗劑治療并沒(méi)有抑制其活性，說(shuō)明血漿鈉及滲透壓降低后激活RAAS 及ADH 作用遠(yuǎn)大于RAAS 及ADH 拮抗劑的拮抗作用。因此，至今國(guó)內(nèi)、外均未見(jiàn)使用RAAS 及ADH拮抗劑抑制其活性的治療報(bào)道。但我們發(fā)現(xiàn)，糾正血漿低鈉后，RAAS 等血管活性物質(zhì)受到良好的抑制，這也是我們要重新評(píng)價(jià)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的主要理由之一。④肝硬化腹水及HRS 患者出現(xiàn)血漿鈉下降時(shí)，是稀釋性低鈉血癥，還是缺鈉性低鈉血癥，對(duì)此問(wèn)題，傳統(tǒng)觀念與美國(guó)肝硬化腹水診療指南多認(rèn)為是稀釋性低鈉血癥，主要依據(jù)是RAAS 與ADH 等活性增強(qiáng)，前列腺素E2 不足以對(duì)抗ADH，因水鈉潴留導(dǎo)致了尿鈉排泄減少，是稀釋性低鈉血癥及限鈉治療的主要依據(jù)。我們認(rèn)為，判斷是否存在稀釋性低鈉血癥主要依據(jù)是患者應(yīng)用利尿劑時(shí)是否限鈉，血漿鈉是否下降。如因血漿鈉下降導(dǎo)致了鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)及前列腺素E2 與ADH 失衡，尿鈉排泄減少，此時(shí)即使鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)，也不能判斷為稀釋性低鈉血癥，更不能依此繼續(xù)限鈉，而應(yīng)糾正血漿低鈉。臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，當(dāng)肝硬化腹水患者限水、限鈉及應(yīng)用利尿劑時(shí)，不存在稀釋性低鈉血癥，而是缺鈉性低鈉血癥。⑤HRS 患者血流動(dòng)力學(xué)研究雖很多，但至今沒(méi)有令人滿意的理想結(jié)果。

是何原因?qū)е翲RS 患者激素與神經(jīng)/血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)晕疵鞔_，并出現(xiàn)了HRS 發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制不能解釋診斷及治療的現(xiàn)象，其中包括2013年AASLD 公布的肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的一些新治療理念，如通過(guò)口服米多君增強(qiáng)肝硬化腹水患者尿量和尿鈉排泄量，可改善平均動(dòng)脈血壓(MAP)和生存率［3］。這一新的理念給我們提出了很多問(wèn)題，令人費(fèi)解，如患者限鈉同時(shí)，讓患者口服米多君，強(qiáng)行使尿鈉排泄量＞78 mmol/d，患者尿鈉排泄增加，生理需要的鈉從何處補(bǔ)充?不僅沒(méi)有理論依據(jù)，還會(huì)使患者體內(nèi)鈉耗竭，鈉泵衰竭，給患者的治療帶來(lái)更大難度，因此這種新的理念仍缺乏臨床指導(dǎo)意義。

2 肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制與診斷、治療的關(guān)系

雖說(shuō)根據(jù)傳統(tǒng)觀念美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的發(fā)病機(jī)制制訂了診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法，但至今仍未發(fā)現(xiàn)通過(guò)這些治療方法改善發(fā)病機(jī)制與緩解HRS 診斷依據(jù)中任何條款及臨床指標(biāo)的證據(jù)，說(shuō)明傳統(tǒng)發(fā)病機(jī)制理論與診斷、治療明顯脫節(jié)，如鈉潴留機(jī)制及尿鈉排泄減少指導(dǎo)下的限鈉治療，使患者血漿鈉進(jìn)一步下降及尿鈉排泄減少，此時(shí)鈉潴留機(jī)制進(jìn)一步亢進(jìn)，限鈉更嚴(yán)格，不僅未能改善HRS 發(fā)病機(jī)制與緩解臨床各項(xiàng)指標(biāo)，反而患者出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的血壓下降，對(duì)血管活性藥物治療無(wú)應(yīng)答，使患者進(jìn)入終末期。

通過(guò)臨床證實(shí)，目前根據(jù)肝硬化腹水、HRS 發(fā)病機(jī)制制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方法缺乏理論依據(jù)。因此，我們?cè)谥匦略u(píng)價(jià)肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)肝硬化腹水患者分限鈉與不限鈉/或應(yīng)用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉過(guò)程中，觀察腹水消失時(shí)間及RAAS 血管活性物質(zhì)濃度變化，結(jié)果表明:不限鈉/或應(yīng)用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉組腹水消失時(shí)間明顯縮短，限鈉組除腹水消失時(shí)間延長(zhǎng)外，部分患者因血漿鈉與滲透壓下降而誘發(fā)HRS、低滲性腦病等。根據(jù)我們長(zhǎng)時(shí)間臨床觀察及在國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用情況分析，完全有理由認(rèn)為是傳統(tǒng)的肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制及美國(guó)肝硬化腹水診療指南指導(dǎo)的限鈉、利尿治療使腹水消失時(shí)間延長(zhǎng)及誘發(fā)HRS 等。主要依據(jù)是:肝硬化腹水患者限鈉、利尿治療過(guò)程中，因血漿鈉下降，RAAS 及其他血管活性物質(zhì)活性增強(qiáng)［4］或失衡，導(dǎo)致血漿滲透壓下降，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致低滲性血容量不足，或等滲性脫水，血壓、循環(huán)血量及腎血灌注量下降，腹水滲出量大于吸收量，患者對(duì)利尿劑無(wú)應(yīng)答，尿鈉排泄減少，使腹水消失時(shí)間延長(zhǎng)及誘發(fā)HRS、低滲性腦病等。

根據(jù)上述情況，就肝硬化腹水及HRS 患者診斷、治療中有關(guān)問(wèn)題提出以下建議:①肝硬化腹水患者限鈉、利尿治療過(guò)程中電解質(zhì)紊亂(低鈉、低氯等)可誘發(fā)低滲性腦病，并非肝性腦病。因這兩種腦病發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制與治療方法完全不同，必需引起注意，如果把低滲性腦病誤診為肝性腦病而降血氨及脫水治療，不僅無(wú)效，反而加重腦水腫或?qū)δI臟構(gòu)成損害，給治療增加難度。因此我們?cè)岢觯斡不顾颊咴谙掴c、利尿過(guò)程中出現(xiàn)乏力、嗜睡或昏迷，生理反射減弱或消失等，首先考慮是否為低滲性腦病，如此時(shí)血漿鈉與滲透壓降低，低滲性腦病的診斷可成立。低滲性腦病的治療主要是應(yīng)用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉、低滲狀態(tài)及低氯性堿中毒，細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，減輕腦水腫及降低顱內(nèi)壓，不僅可改善與緩解低滲性腦病發(fā)病機(jī)制，又能緩解臨床癥狀、體征。通過(guò)臨床觀察已經(jīng)證實(shí)肝硬化腹水患者限鈉、利尿過(guò)程電解質(zhì)紊亂常誘發(fā)了低滲性腦病，而不是肝性腦?。?］。美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的電解質(zhì)紊亂誘發(fā)肝性腦病的理論依據(jù)不足，并不能解釋其發(fā)病機(jī)制、診斷與治療，應(yīng)該給予修訂。②HRS 患者是否可出現(xiàn)休克問(wèn)題，我們認(rèn)為，根據(jù)傳統(tǒng)或美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的發(fā)病機(jī)制指導(dǎo)的限鈉、利尿治療不可避免會(huì)發(fā)生血容量不足及血壓下降或休克，診斷標(biāo)準(zhǔn)中“排除低血容量休克”條款與HRS 發(fā)病機(jī)制不相符。因?yàn)橄掴c、利尿治療導(dǎo)致血漿鈉與滲透壓下降后，細(xì)胞外液向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，血管活性物質(zhì)失衡使周圍血管出現(xiàn)舒縮性改變，這些因素均可導(dǎo)致血容量不足，或出現(xiàn)休克，此時(shí)使用血管活性物質(zhì)治療效果不明顯，或無(wú)應(yīng)答，在HRS 基礎(chǔ)上出現(xiàn)多臟器低血流灌注而造成損害，最終使患者失去存活機(jī)會(huì)。對(duì)這種情況，主要問(wèn)題是如何糾正血漿低鈉與低滲狀態(tài)顯得十分重要，但美國(guó)肝硬化腹水診療指南從未談及此問(wèn)題，因此應(yīng)引起重視。③最新版美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的“利尿劑治療失敗表現(xiàn)是:利尿治療未能使體重減輕，尿鈉排出不足78mmol/d;出現(xiàn)利尿劑相關(guān)并發(fā)癥，如肝性腦病，血漿鈉＜120mmol/L”。是何原因?qū)е吕蛑委熓?他們并沒(méi)有提及，因此我們認(rèn)為，此條款不僅沒(méi)有臨床指導(dǎo)意義，還導(dǎo)出了錯(cuò)誤理論及治療方法。利尿治療是否失敗與血鈉有直接關(guān)系，因?yàn)檠獫{鈉是利尿劑作用的靶離子，是血漿鈉下降導(dǎo)致了靶離子缺乏，使利尿劑作用減弱或無(wú)應(yīng)答;血漿鈉＜120mmol/L 不是利尿劑治療失敗表現(xiàn)，而是限鈉的結(jié)果，此時(shí)血漿滲透壓明顯下降，出現(xiàn)神志障礙，應(yīng)首先考慮是低滲性腦病，而不是肝性腦?。?］，糾正血漿低鈉、低滲狀態(tài)才能收到理想治療效果。臨床觀察證實(shí):應(yīng)用高滲氯化鈉治療低滲性腦病收到了極為顯著效果，既能緩解低滲性腦病患臨床癥狀、體征，還能改善其病理過(guò)程，增加尿量及尿鈉排泄量?？傊?，利尿治療失敗原因與傳統(tǒng)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制及美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的限鈉治療有關(guān)，如根據(jù)尿鈉排泄減少，判斷為鈉潴留而繼續(xù)限鈉治療，將導(dǎo)致更嚴(yán)重后果或使患者失去存活機(jī)會(huì)。④HRS 患者如何擴(kuò)容也是國(guó)內(nèi)、外關(guān)注的重要課題之一。美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)用超常劑量白蛋白(由1g·kg-1·d-1增加至最大劑量100g/d)［7］，使用如此劑量的白蛋白不論是用于診斷HRS，還是治療均缺乏足夠理由解釋其機(jī)制及目的，不僅缺乏理論依據(jù)，而且削弱了臨床指導(dǎo)意義。因?yàn)殪o脈輸注大量白蛋白并不能緩解HRS 發(fā)病機(jī)制，與RAAS等血管活性物質(zhì)無(wú)關(guān)，不僅不能改善鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)與血管活性物質(zhì)失衡現(xiàn)象，還對(duì)患者凝血功能受到影響，或因此誘發(fā)消化道出血及高氮質(zhì)血癥等。我們建議，將白蛋白用于糾正HRS 患者低蛋白血癥的同時(shí)，應(yīng)用高滲氯化鈉，糾正血漿低鈉與低滲狀態(tài)，這樣既能收到理想的擴(kuò)容效果，又能改善HRS 發(fā)病機(jī)制及其臨床癥狀、體征。⑤頑固性腹水及HRS 患者是否盡快肝移植，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)也制訂了相應(yīng)條款，其中包括:應(yīng)用利尿劑體重下降很少或不下降，尿鈉＜78mmol/d;應(yīng)用利尿劑導(dǎo)致并發(fā)癥，如肝性腦病，血清肌酐＞2.0mg/dl，血鈉低于120mmol/L 或血鉀＞6.0mmol/L。對(duì)符合上述條款條件的患者應(yīng)盡快肝移植。

從上述條款不難看出，是傳統(tǒng)觀念與美國(guó)肝硬化腹水診療指南強(qiáng)調(diào)的限鈉、利尿治療導(dǎo)致的血漿鈉下降，尿鈉排泄減少及利尿劑無(wú)應(yīng)答，此時(shí)血漿滲透壓下降促發(fā)了低滲性腦病及HRS 等，不應(yīng)該盡快肝移植，而是首先應(yīng)用高滲氯化鈉糾正血漿低鈉、低滲透壓，使細(xì)胞內(nèi)水分向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，有效循環(huán)血量增加，降低顱內(nèi)壓力及腦水腫，緩解低滲性腦病(美國(guó)肝硬化腹水診療指南稱肝性腦病)與HRS 臨床癥狀與體征，切忌首先考慮肝移植［8］。

3 對(duì)肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制的研究轉(zhuǎn)向問(wèn)題

肝硬化腹水的限鈉治療已有200 余年歷史，至今仍在圍繞限鈉治療基礎(chǔ)上進(jìn)行深入研究，不僅沒(méi)有結(jié)果，反而越來(lái)越復(fù)雜，顯得有些迷茫，因這些研究不僅未能解決肝硬化腹水及HRS 發(fā)病機(jī)制，也未能改善與緩解病程，從臨床分析看，這些研究對(duì)臨床指導(dǎo)意義不大。如果患者是因?yàn)橄掴c治療后導(dǎo)致了鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)，使體內(nèi)血管活性物質(zhì)活性增強(qiáng)或失衡，我們不去研究如何防止發(fā)生低鈉血癥，或如何糾正低鈉血癥，而研究因低鈉血癥導(dǎo)致體內(nèi)環(huán)境變化，這種研究將沒(méi)有理想結(jié)果而無(wú)止境。因此，我們認(rèn)為應(yīng)該重新認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)傳統(tǒng)觀念及美國(guó)肝硬化腹水診療指南，確定是否仍在此基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行研究，這樣的研究結(jié)果才具有臨床指導(dǎo)意義。我們將繼續(xù)研究肝硬化腹水及HRS 患者血管活性物質(zhì)增強(qiáng)或失衡與限鈉、利尿治療的關(guān)系，并一一做出評(píng)價(jià)，重新評(píng)價(jià)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制研究的重要意義。制訂出研究HRS、低滲性腦病等的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制，并能解釋與指導(dǎo)診斷、治療的可行性研究報(bào)告，與同道共同商榷，為制訂有中國(guó)特色與知識(shí)產(chǎn)權(quán)的肝硬化腹水診療指南而努力。

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