白介素17與支氣管哮喘的關(guān)系

陳巍

白介素17與支氣管哮喘的關(guān)系

陳巍

支氣管哮喘是以氣道多種炎癥細(xì)胞浸潤、黏液分泌增多、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑為特征的呼吸道疾病。一般認(rèn)為其是由于Th1和Th2免疫應(yīng)答失衡導(dǎo)致，近年來另外一個(gè)細(xì)胞因子家族白介素17（IL-17）則引起更多關(guān)注，Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17與哮喘，特別是重癥哮喘之間的關(guān)系越來越受重視。本文就其與哮喘的關(guān)系綜述如下。

1 IL-17的來源、結(jié)構(gòu)特征及其受體

1.1 IL-17的來源 CD4+T細(xì)胞根據(jù)其分化和功能特征分為Th1、Th2、Treg以及Th17，其中Th17是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種不同于Th1和Th2并產(chǎn)生IL-17的Th細(xì)胞亞群［1］。Th17細(xì)胞來源于CD4+T細(xì)胞前體，以表達(dá)Th17細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子受體類維甲酸相關(guān)核孤兒受體C（RORC）為特征，并在細(xì)胞表面表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子受體，主要分泌IL-17A。IL-17家族包含6個(gè)配體（IL-17A～F），雖然相似度高，共享細(xì)胞表面受體和信號元件，但在疾病的發(fā)展過程中其生物學(xué)效應(yīng)和表達(dá)的水平不同，IL-17A、IL-17F由活化的記憶性T細(xì)胞產(chǎn)生，而IL-17B、IL-17C、IL-17D和lL-17E均由非T細(xì)胞源性細(xì)胞產(chǎn)生［2］。

1.2 IL-17的分子結(jié)構(gòu)及基因定位 IL-17A為由155個(gè)氨基酸組成的同型二聚體，相對分子質(zhì)量為3000，N端為19～23個(gè)殘基組成的信號多肽，定位于染色體2q3l。IL-17B基因定位于5p32，其mRNA在脊髓表達(dá)水平較高。IL-17C基因定位于16q24，可與單核細(xì)胞結(jié)合，釋放TNF-α。IL-17D基因定位于13q11，在骨骼肌、神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)較高。lL-17E基因定位于14q11，可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生和嗜酸粒細(xì)胞增多，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)［3］。IL-17F是以二硫鍵連接的二聚體形式（其中有半胱氨酸基序），由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，定位于6pl2。

1.3 IL-17受體 IL-17受體亦構(gòu)成獨(dú)有的家族，包括五個(gè)家族成員。IL-17RA（IL-17A的受體）結(jié)構(gòu)相對獨(dú)特，系I型跨膜蛋白，由293個(gè)氨基酸胞外區(qū)、21個(gè)氨基酸跨膜區(qū)和525個(gè)氛基酸胞內(nèi)區(qū)組成。其他4個(gè)成員IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE位于人3號染色體上。表明IL-17RC為IL-17F的受體，人的IL-17F與IL-17RC具有較強(qiáng)的親和力。

2 IL-17的信號途徑

目前認(rèn)為IL-17發(fā)揮其生物學(xué)作用主要通過兩條途徑，即NFKBDNA途徑和有絲分裂原激活激酶（MAPK）途徑。研究發(fā)現(xiàn)腸上皮下肌成纖維細(xì)胞（SEMF）在IL-17的刺激下IL-6、IL-8、MCP1等分泌迅速增加，45min內(nèi)NFKB與DNA結(jié)合能力增強(qiáng)，IL-17對人胰腺腺泡旁SEMF影響的研究亦獲得類似的結(jié)果 。而選擇性的MAPK抑制劑可以抑制IL-17對IL-6、IL-8的上調(diào)作用［4］。

3 IL-17與哮喘的關(guān)系

IL-17是哮喘發(fā)作必須的細(xì)胞因子，在患者的肺組織、支氣管肺泡灌洗液及外周血中，可以發(fā)現(xiàn)IL-17的表達(dá)上升水平與哮喘的嚴(yán)重程度成正比，在哮喘患者的痰液中會(huì)發(fā)現(xiàn)比正常人明顯升高的IL-17mRNA，其升高的水平與中性粒細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)，小鼠哮喘模型中IL-17mRNA在氣道表達(dá)上調(diào)有力的證明了IL-17參與哮喘的發(fā)病機(jī)制，在破壞了IL-17基因的哮喘小鼠模型中可以發(fā)現(xiàn)肺部的炎癥減輕和氣道反應(yīng)性的減低。因此，IL-17似乎有助于哮喘中性粒細(xì)胞積累，與眾所周知IL-17促進(jìn)中性粒細(xì)胞主導(dǎo)炎癥的生物功能相一致。雖然已經(jīng)確立，哮喘的病理特征是嗜酸粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞介導(dǎo)，但嚴(yán)重哮喘病例中，氣道中性粒細(xì)胞是明顯增加的。因此，作為募集中性粒細(xì)胞到氣道中的信號，IL-17可能是哮喘發(fā)病機(jī)制一個(gè)重要的細(xì)胞因子并決定疾病的嚴(yán)重程度［3，5］。

3.1 IL-17與哮喘氣道炎癥 IL-17具有較強(qiáng)的促炎癥作用，氣道局部的IL-17可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的活化，使這些細(xì)胞分泌IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子以及前列腺素E2，增加細(xì)胞間粘附分子1 的表達(dá)，與 FB一起支持 CD34+造血前體細(xì)胞增殖和分化成熟為中性粒細(xì)胞，募集和活化中性粒細(xì)胞并導(dǎo)致多種炎癥因子的分泌引起局部炎癥［6～8］。哮喘患者特別是在急性加重期，氣道中以中性粒細(xì)胞浸潤為主，而且癥狀與中性粒細(xì)胞所導(dǎo)致的一系列炎癥反應(yīng)有關(guān)，某些死于哮喘突發(fā)事件的患者，其痰液中炎癥細(xì)胞主要是中性粒細(xì)胞而非嗜酸粒細(xì)胞。研究表明，非Th2依賴的哮喘患者氣道組織中存在可分泌IL-8的細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的浸潤，但血清中IgE水平并不高。此外，哮喘患者痰液中的IL-17mRNA與中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL 8mRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)，且重度持續(xù)性哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素治療后IL-17mRNA仍處于較高水平。機(jī)制探討表明，IL-17可通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞相關(guān)趨化因子CXCL1、CXCL 8的分泌，促進(jìn)中性粒細(xì)胞生成因子IL-6、粒細(xì)胞－集落刺激因子的表達(dá)而募集此類細(xì)胞浸潤氣道，導(dǎo)致以中性粒細(xì)胞為主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。活化后的中性粒細(xì)胞自身亦可分泌IL-8、IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子、IFN-γ、血小板活化因子等，上述因子能夠參與炎癥細(xì)胞的增生、分化、遷移及活化過程，從而發(fā)揮其促炎效應(yīng)。這些結(jié)果表明，IL-17并不能增強(qiáng)Th2介導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞炎癥，而是通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的募集及功能在哮喘氣道炎癥中起作用，特別是在重癥哮喘，中性粒細(xì)胞似乎是比嗜酸粒細(xì)胞更具特征性的炎癥細(xì)胞［9］。IL-17增加了中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL在人氣道上皮和血管內(nèi)皮的釋放，另外，IL-17可以激活C-X-C表達(dá)的啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子NK-kB。由IL-17誘導(dǎo)的體外中性粒細(xì)胞募集的時(shí)間延遲4h正好與C-X-C的釋放及從頭合成時(shí)間相吻合。由于IL-17與C-X-C合成及釋放有密切相關(guān)性，在新近的一項(xiàng)有關(guān)氣道炎癥反應(yīng)水平的研究中，IL-17受體成為C-X-C、中性粒細(xì)胞集落刺激因子等因子及氣道宿主抵抗力的間接評價(jià)指標(biāo)［7］。

3.2 IL-17與哮喘氣道重塑 大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)：IL-17 A可以增強(qiáng)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-11等可促進(jìn)纖維化的因子的能力，增加α-催化因子、IL-8及生長相關(guān)癌基因-α的生成，誘導(dǎo)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子及血管內(nèi)皮生長因子的分泌，這些因子通過一系列的調(diào)控機(jī)制增加膠原蛋白在氣道內(nèi)沉積，抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解，刺激纖維結(jié)締組織形成及氣道平滑肌的增生，促進(jìn)纖維化等病理變化，以各自的方式參與氣道重構(gòu)過程。絲氨酸蛋白酶性質(zhì)的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶是一種由中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)演化的物質(zhì)，可以降解氣道及肺組織中的支持結(jié)構(gòu)彈力蛋白/彈力素這一關(guān)鍵成分，還能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的膠原凝膠的收縮。重癥哮喘患者不論有無嗜酸粒細(xì)胞的浸潤，在其氣道黏膜下層可持續(xù)的檢測出中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。體外研究發(fā)現(xiàn)，活化中性粒細(xì)胞可釋放髓過氧化物酶 蛋白水解酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9，引起細(xì)胞外基質(zhì)成分的大量降解，氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。對于中性粒細(xì)胞型哮喘患者而言，當(dāng)此類細(xì)胞在氣道及肺組織中過多聚集時(shí)，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、自由基／活性氧及彈性蛋白酶。長期處于此微環(huán)境中的正常氣道、肺組織解剖結(jié)構(gòu)會(huì)被破壞，出現(xiàn)肺氣腫樣變化等一系列病理性改變［9］。

4 結(jié)語

隨著Th17細(xì)胞這一概念的提出以及IL-17功能的不斷闡明，可以發(fā)現(xiàn)，IL-17對炎癥細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞有著明顯的趨化作用，使其募集于氣道，同時(shí)對中性粒細(xì)胞發(fā)揮炎癥效應(yīng)亦存在強(qiáng)化機(jī)制。IL-17能夠作為一種上游信號通過對炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)參與哮喘的氣道炎癥、氣道重塑，最終誘發(fā)哮喘或者使本來存在的哮喘癥狀加重。在IL-17所介導(dǎo)的這些炎癥反應(yīng)中，其與重癥哮喘以及中性粒細(xì)胞之間的聯(lián)系似乎更為密切。因此，可以通過抑制IL-17的產(chǎn)生，在上游通路阻斷炎癥信號的傳遞進(jìn)而阻止哮喘的形成與發(fā)展。

綜上所述，IL-17在哮喘的發(fā)病及進(jìn)展過程中有著不可忽視的作用，以Th17/IL-17為治療靶點(diǎn)，或許可以作為哮喘尤其是中性粒細(xì)胞參與的重癥哮喘的治療新策略。

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