甲基苯丙胺依賴相關神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的研究進展

何繁漪等

【摘要】目前，甲基苯丙胺的濫用呈上升趨勢，已成為21世紀最廣泛濫用的新型毒品。甲基苯丙胺的依賴機制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其中主要包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羥色胺乙酰膽堿遞質(zhì)等。文中對甲基苯丙胺依賴的相關神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】甲基苯丙胺；多巴胺；谷氨酸；γ—氨基丁酸；5-羥色胺；乙酰膽堿

【中圖分類號】R992【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2014）12-0023-03

Abstract： Currently， The methamphetamine abuse is rising internationally， It has become a new type of the most widely abused drug in 21st century. The mechanism of methamphetamine-dependent addiction involves various neurotransmitter systems ， including dopamine， serotonin， glutaMETHte， acetylcholine. In this paper， we reviewed the research progress of methamphetamine- dependent addiction related to the neurotransmitter systems in recent years.

Keywords： methamphetamine ；dopamine； serotonin； glutaMETHte； acetylcholine

甲基苯丙胺（ Methamphetamine， METH ）俗稱“冰毒”，是一種具有精神活性的新型毒品，屬于苯丙胺類興奮劑，它具有藥物依賴性、中樞神經(jīng)興奮、致幻、食欲抑制、擬交感等藥理、毒理學特性，是聯(lián)合國精神藥品公約管制的精神活性物質(zhì)。METH濫用可能導致人體出現(xiàn)好動、肌肉不自主收縮、震顫、血壓升高等癥狀以及興奮、焦慮、幻覺、認知功能和精神活動障礙，甚至死亡[1]，還可引起血腦屏障功能紊亂[2]。近年METH的濫用呈上升趨勢，云南由于特殊的地理位置METH濫用日趨嚴重。METH依賴屬于慢性腦病，其毒性主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與甲基苯丙胺的依賴形成相關，包括多巴胺、谷氨酸、γ—氨基丁酸、5-羥色胺、乙酰膽堿等遞質(zhì)系統(tǒng)。

1多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)

多巴胺（Dopamine， DA）是腦內(nèi)重要的小分子神經(jīng)遞質(zhì)，成癮性藥物可激活腦內(nèi)的獎賞系統(tǒng)，其中中腦—邊緣多巴胺系統(tǒng)（Mesolimbic dopamine system， MLDS）是其關鍵的神經(jīng)結構[3]。

近年來研究表明，多巴胺受體（Dopamine receptor， DAR）1-4都與藥物依賴形成有一定關系，D1R和D2R均參與自我給藥行為，D2R介導興奮劑的增強效應，而D1R則發(fā)揮允許作用。有學者認為沖動性行為會使人易于對成癮物質(zhì)形成依賴，而DAR則介導了沖動行為的形成[4]。Sonntag等[5]人在病毒介導的D1R過表達實驗中發(fā)現(xiàn)，D1R過表達可導致更強的覓藥行為和更多的藥物攝取，同時還可以促使立即滿足而非延遲滿足的沖動行為的發(fā)生。王曉峰等[6]通過損毀METH依賴大鼠的NAc觀察其對大鼠條件性位置偏愛（Conditioned place preference，CPP）和邊緣區(qū)D2R的影響，發(fā)現(xiàn)給予METH后大鼠CPP效應增強，表明長期給予腹腔注射METH誘發(fā)了大鼠的覓藥行為；另外原位雜交實驗發(fā)現(xiàn)METH依賴模型大鼠邊緣區(qū)D2R陽性細胞率顯著升高，NAc毀損組大鼠邊緣區(qū)D2R陽性細胞率則顯著降低，提示NAc立體定向毀損可能是通過調(diào)整邊緣區(qū)內(nèi)D2R表達而改變了大鼠的藥物渴求效應?？钻系萚7]研究發(fā)現(xiàn)，METH誘導下D3R敲除小鼠較野生型小鼠更易形成CPP效應， 提示多巴胺D3R對METH依賴形成和復吸具有抑制作用.。另外，G蛋白信號轉導調(diào)節(jié)因子（Regulators of G protein signaling， RGS）作為一種負性調(diào)節(jié)因子也參與了藥物依賴的研究，它可失活Gα亞基并降低并降低G蛋白偶聯(lián)受體信號。Park等[8]研究結表明：下調(diào)紋狀體D1R的表達及上調(diào)RGS4mmRNA水平可減少METH誘導μ-阿片受體敲除小鼠產(chǎn)生的刻板行為，推測μ-阿片受體系統(tǒng)通過D1R和RGS4參與了METH誘導的行為應答。

DA除了可以作用于DAR外，還可與被多巴胺轉運體（Dopamine transporter， DAT）重新攝入突觸前膜，以備再次利用。DAT是維系突觸前DA合成及儲存功能的關鍵因素，也是許多精神藥物的潛在作用靶點[9]。METH對DAT具有高親和力，能夠取代內(nèi)源性DA進入多巴胺能神經(jīng)元，消耗囊泡內(nèi)儲存的DA，并通過DAT逆向轉運DA，既能抑制DA的重攝取又能促進DA釋放。Hadlock[10]等人的研究表明METH不僅可引起DA的耗竭，且能引起DAT結構的修飾，形成高分子復合物；進一步研究還發(fā)現(xiàn)，DAT復合物形成具有一定的部位選擇性， 其形成與DAT活性呈負相關，D2R介導了METH引起的DAT結構和功能的改變。METH還能導致多巴胺能神經(jīng)毒性，這與位于突觸前膜上的多巴胺轉運體DAT和位于DA神經(jīng)元囊泡上的Ⅱ型單胺囊泡轉運體功能改變密切相關[11]。

近年來，研究者們針對METH依賴的治療對策進行了積極探索，相繼發(fā)現(xiàn)一些較有前景的治療藥物。如DAR部分激動劑阿立哌唑，DAR拮抗劑利培酮，DAT抑制劑安非他酮、右苯丙胺等。其中，安非他酮是一種有一定興奮性能的抗抑郁藥，其藥理作用在于抑制突觸間隙DA的重吸收，并能促進DA的神經(jīng)傳遞，從而推測其可減輕依賴性藥物的戒斷癥狀[12-13]，Reichel等研究發(fā)現(xiàn)安非他酮可減少大鼠METH的自我給藥[14]。綜上所述，DAT在藥物依賴的不同階段發(fā)揮不同的作用，所以可以繼續(xù)以DAR和DAT為靶點進行研究，尋找更為有效的治療藥物或方法。

2谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)

谷氨酸（GlutaMETHte，Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其與谷氨酸受體（GlutaMETHte receptor， GluR）相互作用而參與腦的很多重要功能調(diào)節(jié)。

Mark等[15]研究發(fā)現(xiàn)METH能誘導增加中腦腹側被蓋（Ventral tegmental area， VTA）谷氨酸能神經(jīng)元的活性，從而誘發(fā)NAc、前額葉皮層（Prefrontal cortex， PFC）DA的釋放。Wooters等[16]的研究表明，阻斷NMDA受體可增強METH的內(nèi)感受器刺激特性。近年來研究已證實，谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂與藥物依賴的形成和維持有關。Chesworth等[17]發(fā)現(xiàn)給予METH后的mGlu5敲除小鼠需要更強的滅活信號去滅活METH產(chǎn)生的效應，且表現(xiàn)出了對于渴求恢復METH效應的強烈傾向及條件性多動癥，表明mGlu5在METH覓藥行為的滅活及重建中發(fā)揮重要作用。谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)還參與了METH誘導的神經(jīng)毒性形成。Gass等[18]的研究表明mGluR5的內(nèi)源性激活能增強METH的神經(jīng)毒性作用，而mGluR5拮抗劑則具有神經(jīng)保護活性。因此，可預測mGluR5拮抗劑在治療藥物依賴造成的神經(jīng)毒性上有較好的研究價值。李成敏等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松能激活谷氨酸轉運體的表達，使胞外谷氨酸水平降低，減少METH的興奮性毒性，緩解其神經(jīng)損傷，這一發(fā)現(xiàn)也為神經(jīng)精神類疾病的新藥研發(fā)提供了一個新靶點。另外，RGS4也能GluR相互作用，共同參與藥物依賴的調(diào)節(jié)。Schwendt 等[20]通過讓RGS4過表達或使用mGluR5拮抗劑MTEP均減弱了由METH引起的ERK磷酸化水平，可防止METH覓藥行為的重建。但也有研究發(fā)現(xiàn)在METH誘導的行為敏化大鼠的紋狀體中，RGS4蛋白表達降低，同時伴隨著Gaq/11 and PLCβ1升高，而mGluR5的表達卻沒有發(fā)生改變[21]。

3γ-氨基丁酸遞質(zhì)系統(tǒng)

γ—氨基丁酸（γ—aminobutiric acid，GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的抑制性氨基酸，可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生普遍而強烈的抑制。

近年來研究認為GABA遞質(zhì)系統(tǒng)參與了藥物依賴的形成。Bruummelte[22]等發(fā)現(xiàn)早期給予蒙古沙鼠METH處理能觸發(fā)PFC內(nèi)GABA能神經(jīng)元的重新分布，從而干擾PFC內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡的信號傳導過程，引起PFC功能受損并影響行為活動，如工作記憶和空間記憶等，提示可能與成癮記憶的形成有關。Voigt等[23]發(fā)現(xiàn)通過給予GABA刺激性受體GABAB變構調(diào)節(jié)劑可以對抗METH損傷GABA能神經(jīng)元所致的大鼠CPP，并且可以改善METH誘導的認知障礙。Padgett等[24]的研究發(fā)現(xiàn)METH可引起慢抑制的突觸可塑性改變，這種突觸可塑性由GABAB受體及G蛋白門控內(nèi)向整流K+通道（GIRK）介導，該實驗發(fā)現(xiàn)，在給予小鼠METH一天后VAT內(nèi)GABA神經(jīng)元上由突觸觸發(fā)的GABABR-GIRK電流明顯降低，由GABA神經(jīng)元終端GABABR介導的突觸前抑制作用被削弱，蛋白磷酸酶的抑制恢復了METH處理小鼠ATA內(nèi)GABA神經(jīng)元的GABABR-GIRK電流，由此推測METH導致了GABABR信號途徑損傷，這可能增加了中腦-邊緣系統(tǒng)內(nèi)GABA的傳遞。

45-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)通過與特異性受體結合發(fā)揮生理功能。

5-HT對MLDS的調(diào)節(jié)可能是5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)參與藥物依賴形成的主要機制之一，國外有學者發(fā)現(xiàn)5-HT3R激動劑發(fā)現(xiàn)可提高該NAc區(qū)DA的含量，而5-HT3R拮抗劑則可抑制該區(qū)DA升高的電活動[25]。5-TH胺攝取位點即5-TH羥色胺轉運體（Serotonin transporter， SERT）位于神經(jīng)末梢突觸前膜，其功能是重攝取突觸間隙的5-TH，直接影響突觸間隙5-TH的濃度，是5-TH信號終止的重要途徑。有研究表明，METH可干擾SERT的活性，DAT和SERT是METH的主要結合位點，在METH濫用中均發(fā)揮了重要的作用。已有很多研究證實，METH可引起認知功能障礙，Reichel等[26]研究發(fā)現(xiàn)給予METH后，大鼠尋找物體的能力下降，表明發(fā)生記憶混亂，且其大腦海馬中的SERT表達降低，METH引起了SERT的功能改變，這可能是METH引起的記憶缺失發(fā)生的基礎。國內(nèi)學者王雪等[27]在對METH亞急性中毒大鼠進行研究時也發(fā)現(xiàn)，METH中毒大鼠額葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體的SERT信使RNA的表達均有一定程度降低，說明METH對廣泛腦區(qū)的5-TH系統(tǒng)有明顯毒性。楊巍等[28]對METH依賴戒斷患者在住院期間出現(xiàn)的情緒障礙進行臨床觀測發(fā)現(xiàn)，METH依賴戒斷者在脫癮一周后焦慮、抑郁等情緒障礙明顯，這些癥狀可能與體內(nèi)5-HT的水平有關，度洛西丁作是一種5-HT/NE再攝取抑制劑，對METH依賴戒斷者用度洛西丁進行了6周系統(tǒng)的抗抑郁治療后，發(fā)現(xiàn)度洛西丁對METH依賴者戒斷后出現(xiàn)的抑郁、焦慮及軀體疼痛感都能起到很好的改善作用，提示度洛西丁有利于防止METH復吸。

5乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)

乙酰膽堿（Acety1choline，ACh）是存在于腦內(nèi)的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，在維持意識的清醒及學習記憶中作用最為突出[29]。

Taguchi等[30]通過腹腔注射單次給予大鼠METH時，發(fā)現(xiàn)紋狀體內(nèi)ACh釋放增多，當METH給予劑量增加一倍時，紋狀體內(nèi)ACh 釋放升高也近乎一倍，表明METH引起的紋狀體ACh釋放增多，但可被DAR拮抗劑氟哌啶醇抑制，故推測，METH可以導致紋狀體內(nèi)ACh釋放水平呈劑量依賴性升高，且ACh的釋放與DA系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關聯(lián)。另外，METH還可以引起紋狀體內(nèi)Glu濃度升高[31]；紋狀體內(nèi)Glu濃度升高又可以激動NMDA受體，使膽堿能神經(jīng)元釋放Ach[32]，由此說明Glu遞質(zhì)系統(tǒng)也參與到了Ach釋放的調(diào)節(jié)過程中。另外研究也發(fā)現(xiàn)AChR參與了藥物依賴的形成。Lee等[33]通過在急性或重復給予鼠METH7天后，小鼠腦的額葉皮質(zhì)、海馬CA2區(qū)M1R mRNA表達升高，這可能與METH引起小鼠興奮性運動增強有關，實驗還推測M1R在METH誘導的精神神經(jīng)興奮效應是通過改變小鼠大腦NAc內(nèi)DA的釋放而形成的。此外，Glick等[34]還發(fā)現(xiàn)，松果體韁一腳間核通路作為DA通路之外的另一獎賞通路，能釋放ACh作用于GABA能神經(jīng)元上的AChR（α3β4）來激活突觸前膜的GABA神經(jīng)元，對DA的釋放產(chǎn)生去抑制作用，從而減少METH依賴大鼠的次數(shù)，同時也發(fā)現(xiàn)18-MC能抑制METH依賴動物的自我給藥行為，與nAChR結合可導致受體失敏，是一種潛在的α3β4 受體抑制劑，有望用于治療METH依賴。

6小結與展望

在當今社會，以METH為代表的新型毒品泛濫成災，不僅濫用人數(shù)急劇增多，而且濫用人群更趨于低齡化和女性化，所以尋求治療METH依賴的方法迫在眉睫。METH依賴是一個涉及復雜機制的慢性疾病， 雖然其機制尚未完全闡明， 但是多年來的研究表明， METH依賴與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的各種遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)控異常有關，且各個遞質(zhì)系統(tǒng)間又存在著緊密的聯(lián)系，所以，進一步探究它們他們之間的相互作用可為臨床針對更特異靶位治療METH依賴提供理論依據(jù)， 也可為研發(fā)高效、特效的戒毒藥提供新的思路。

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（收稿日期：20140425）