高尿酸血癥合并高血壓的藥物選擇探討

陳代國(guó)

[摘要] 針對(duì)高血壓合并高尿酸血癥患者上升的現(xiàn)狀結(jié)合目前高尿酸血癥、高血壓防治機(jī)制及臨床資料，探討如何因人而異選擇最為合理的治療藥物，供廣大醫(yī)務(wù)人員在治療此類(lèi)疾病時(shí)參考。

[關(guān)鍵詞] 高血壓；高尿酸血癥；藥物選擇

[中圖分類(lèi)號(hào)] R125 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）35-0154-03

據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》（2010年版）預(yù)計(jì)，我國(guó)目前高血壓人群已近2億，而在這一龐大的高血壓患者人群中，高血壓合并高尿酸血癥者呈明顯的上升趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道，在我國(guó)高血壓合并高尿酸血癥者已高達(dá)20.5%～42.95%[1，2]，據(jù)此，筆者查閱了本院心內(nèi)科2013年收治的486例高血壓病人的相關(guān)檢驗(yàn)記錄，其中腎功能生化檢驗(yàn)報(bào)告顯示，男性血尿酸>420 μmol/L者54例，女性血尿酸>357 μmol/L者40例，共計(jì)94例，根據(jù)國(guó)際上將血尿酸水平男>420 μmol/L（7 mg/dL），女>357 μmol/L（6 mg/dL）定義為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本院所收治的高血壓患者中高血壓合并高尿酸血癥者占該類(lèi)出院病人總數(shù)的19.34%，與報(bào)道基本一致。

尿酸作為一種人體嘌呤的代謝產(chǎn)物，在人體機(jī)能正常情況下，其生成與消除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)人體嘌呤合成及核酸代謝異常，大量食用富含嘌呤的食物，腎臟排泄障礙，即當(dāng)腎肌酐清除率減少5%～25%時(shí)，可導(dǎo)致高尿酸血癥，并引發(fā)一系列癥狀：如痛風(fēng)、高血壓、糖代謝紊亂等[3]。

HUA對(duì)血壓的影響機(jī)制大致為：當(dāng)血尿酸達(dá)到一定濃度時(shí)，可剌激腎素異常分泌，激活局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)[4]，致AngⅡ及醛固酮分泌增多，并可抑制NO合成，引起血管收縮，血壓上升；此外，尿酸結(jié)晶沉積血管壁，引起動(dòng)脈硬化，使高血壓進(jìn)一步加重。反過(guò)來(lái)，高血壓所致的腎動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致腎血流下降，近曲小管對(duì)尿酸重吸收增加，高血壓引起的微血管病變，使局部組織缺血而乳酸生成增多，競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管排泄尿酸，使體內(nèi)尿酸濃度上升，形成一個(gè)惡性的高尿酸血癥-血管硬化循環(huán)。

HUA對(duì)高血壓的影響：心血管疾病合并無(wú)癥狀高尿酸血癥診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)小組在《心血管疾病合并無(wú)癥狀高尿酸血癥診治建議（第2版）》中指出，血尿酸水平和高血壓病情有緊密聯(lián)系，且是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。齊曉宇等[6]在《血尿酸水平與高血壓的臨床研究》、王占成等[7]在《無(wú)癥狀高尿酸血癥與高血壓的臨床研究》也證明尿酸具有促進(jìn)血壓升高的作用。對(duì)高血壓合并HUA是否需要對(duì)其進(jìn)行降血尿酸治療，降低血尿酸可否降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，雖然目前尚沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，但一項(xiàng)經(jīng)典的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，高尿酸與高血壓存在因果關(guān)系：即通過(guò)誘導(dǎo)劑使大鼠血尿酸水平在7周內(nèi)上升1.6 mg/dL，收縮壓隨之平均增加2.2 mmHg，但如果同時(shí)給予降低血尿酸的藥物如別嘌醇或丙磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿酸與血壓升高相關(guān)，控制血尿酸水平，可阻止血壓繼續(xù)上升[8]。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲別嘌醇與安慰劑治療高血壓合并HUA的Ⅰ級(jí)高血壓患者對(duì)照交叉研究也證實(shí)，使用別嘌醇對(duì)血尿酸干預(yù)治療后，與安慰劑相比，收縮壓分別降低6.3：0.8 mmHg、舒張壓分別降低4.6：0.3 mmHg，而且接受抗酸治療的患者大部分血壓恢復(fù)正常[9]。周琳、任繼剛等[10]在《硝苯地平控釋片聯(lián)合別嘌呤醇對(duì)高血壓伴高尿酸患者脈壓和動(dòng)脈硬化的影響》中證實(shí)，高血壓合并高尿酸患者使用降壓藥物的同時(shí)聯(lián)合別嘌呤醇，不僅能降低尿酸，還有利于減小患者的脈壓，使患者獲益。對(duì)于長(zhǎng)期高血壓合并高尿酸血癥患者，因其血管壁已經(jīng)發(fā)生動(dòng)脈硬化并形成高血壓，此時(shí)的高血壓已成非尿酸依賴(lài)性，即使應(yīng)用降尿酸藥物，也不會(huì)產(chǎn)生明顯的降壓作用。因此，HUA應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)[11]。

鑒于HUA與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，在高血壓合并HUA患者中，包含下列因素之一的患者，筆者認(rèn)為有必要對(duì)血尿酸水平進(jìn)行干預(yù)。①患者一級(jí)親屬中有HUA；②工作性質(zhì)以靜坐為主；③腎功能不全；④老年患者，只要其血尿酸>420 μmol/L（男性）、>360 μmol/L（女性），無(wú)論是否有痛風(fēng)發(fā)作史，在飲食行為控制上血尿酸水平仍不能達(dá)標(biāo)者，均應(yīng)進(jìn)行藥物干預(yù)或在選擇降壓藥時(shí)充分考慮HUA的影響。

臨床目前常用的抗高血壓病藥包括：利尿劑、交感神經(jīng)抑制劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、鈣通道阻滯劑及血管擴(kuò)張劑五大類(lèi)；降尿酸藥物包括尿酸排泄促進(jìn)劑、尿酸生成抑制劑二類(lèi)。本文將著重對(duì)常用抗高尿酸血癥、抗高血壓病的藥物、治療高血壓輔助用藥及部分可升高血尿酸水平的藥物的作用機(jī)制及選擇原因加以討論。

1 常用抗高尿酸血癥藥物的作用機(jī)制及選擇

1.1 增加尿酸排泄的藥物

1.1.1 丙磺舒 丙磺舒在偏酸性的原尿中經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制幾乎全部被重吸收，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸的重吸收，增加尿酸鹽排泄而降低血中尿酸鹽水平。由于此類(lèi)藥品的排尿酸作用依賴(lài)于患者的腎功能水平，故主要用于腎功能正常的HUA患者。

1.1.2磺吡酮 其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸鹽在近曲小管主動(dòng)再吸收，從而增加尿酸從尿中排泄，降低血中尿酸濃度。由于其排尿酸作用與患者腎功能有關(guān)，故適用于腎功能正常的HUA患者。另其為保泰松衍生物，故不可與阿司匹林及其他水揚(yáng)酸鹽同服，此外，注意堿化尿液，可減少藥物對(duì)胃腸道的剌激及增加尿酸的排泄。

1.1.3苯溴馬隆 主要通過(guò)抑制腎近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，降低血中尿酸水平。由于此藥在Ccr>20 mL/min 仍有作用，故可用于腎功能不全的HUA患者，當(dāng)患者腎功能不全時(shí)，在使用本藥時(shí)應(yīng)注意堿化尿液，同時(shí)應(yīng)保證飲水量不少于2000 mL。

1.2 減少尿酸生成的藥物

1.2.1 別嘌醇 本品為次黃嘌呤異構(gòu)體，通過(guò)自身及代謝物別黃嘌呤對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制，從而減少尿酸生成，從源頭降低血尿酸水平。使用本品時(shí)應(yīng)特別注意過(guò)敏性肝壞死、剝脫性皮炎等嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)，腎功能?chē)?yán)重不良時(shí)可加重過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)Ccr<15 mL/min時(shí)，禁用本品；堿化尿液可促進(jìn)尿酸的排泄。endprint

1.2.2 非布索坦 本品是首個(gè)非嘌呤結(jié)構(gòu)的黃嘌呤氧化酶抑制劑，對(duì)黃嘌呤氧化酶具有高度的選擇性抑制作用，其代謝物對(duì)黃嘌呤氧化酶同樣具有抑制作用，與別嘌醇相比，別嘌醇只對(duì)還原型的黃嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布索坦對(duì)氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有顯著的抑制作用，因而其臨床療效顯著優(yōu)于別嘌醇，可大幅度降低血尿酸水平。由于非布索坦除抑制黃嘌呤氧化酶活性外，不影響體內(nèi)其他與嘌呤和嘧啶代謝相關(guān)酶的活性，因此藥物的不良反應(yīng)少，患者的耐受性較好[12]。

1.3其他

因原尿液的pH值一般為5～7.5，口服碳酸氫鈉可堿化尿液，使尿酸成鹽而離解，減少腎小管對(duì)尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄。

2 常用抗高血壓藥物的作用機(jī)制及選擇

2.1利尿劑

本類(lèi)藥物在用藥初期通過(guò)排鈉利尿，使得有效血容量減少，心輸出量減少而降壓；長(zhǎng)期使用，因利尿排鈉，使血管平滑肌舒張而發(fā)揮降壓作用。臨床中以噻嗪類(lèi)為最常用，對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥，則可選用保鉀利尿類(lèi)。由于此類(lèi)藥物降低血容量、細(xì)胞外液容積減少，加之所有噻嗪類(lèi)均以有機(jī)酸的形式從腎小管分泌，因而與尿酸的分泌產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，使尿酸的分泌速率降低。值得注意的是：利尿劑呈劑量相關(guān)性升高血尿酸水平，因此在高血壓并發(fā)高尿酸血癥的患者中應(yīng)避免使用[13，14]，如因特殊原因需使用時(shí)，也應(yīng)以小劑量為宜。

在利尿劑中吲達(dá)帕胺為磺胺類(lèi)利尿藥，本藥除有利尿劑作用外，還具有鈣拮抗作用，其降壓機(jī)制主要是抑制細(xì)胞的內(nèi)向鈣離子流，直接擴(kuò)張血管平滑肌，降低血管收縮及血管對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)，使血管阻力下降而產(chǎn)生降壓作用。由于其降壓與利尿作用相分離，且在利尿作用很輕微的劑量時(shí)即可產(chǎn)生明顯的降壓作用，所以，當(dāng)高血壓并發(fā)高尿酸血癥的患者需少量使用利尿劑時(shí)，可優(yōu)先考慮使用本藥，且不需另外加用其他利尿藥品。徐中山、任愛(ài)農(nóng)等[15]在《依那普利與吲達(dá)帕胺聯(lián)合應(yīng)用對(duì)高血壓合并高尿酸血癥的影響》中證實(shí)，依那普利+吲達(dá)帕胺具有良好的降壓、降血尿酸作用。

2.2交感神經(jīng)抑制劑

本類(lèi)藥物包括：（1）中樞性抗高血壓藥，如可樂(lè)定、甲基多巴等。（2）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥，如利血平等。（3）α受體阻斷藥，如哌唑嗪等。（4）β受體阻斷藥，如普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛等。β受體阻斷藥：通過(guò)降低心輸出量、減少腎素釋放、降低外周交感神經(jīng)張力、減少NA釋放而發(fā)揮降壓作用。由于西咪替丁、氯丙嗪抑制肝微粒體酶，降低β受體阻滯藥在肝內(nèi)代謝速度，使血藥濃度升高，可增加其降壓效果。此外，有報(bào)道稱(chēng)，β受體阻滯類(lèi)藥物可使腎血流量及腎小球的濾過(guò)率降低[16]，減少尿酸的排泄量，從而引起高尿酸血癥，故而高血壓合并高尿酸血癥患者在選用此類(lèi)藥品時(shí)應(yīng)充分考慮相關(guān)因素。

2.3腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑

本類(lèi)藥物主要包括：（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），如卡托普利、依那普利等。本類(lèi)藥物通過(guò)抑制循環(huán)及局部組織中的ACE，降低血漿中的AngⅡ和醛固酮濃度，從而使血管擴(kuò)張和血容量降低。另通過(guò)減少緩激肽的降解，使NO及PGI2合成增加，也使血管擴(kuò)張，再者通過(guò)減少NA遞質(zhì)的釋放，達(dá)到擴(kuò)張血管的作用。由于本類(lèi)藥物對(duì)尿酸及血糖無(wú)不良影響，故高血壓伴高尿酸及高血壓伴高尿酸血癥伴糖尿病患者，使用本類(lèi)藥物較為合理。（2）血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥，如氯沙坦等。本類(lèi)藥物通過(guò)阻斷RAS而發(fā)揮降壓作用。氯沙坦對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響與ACEI相似，能拮抗AngⅡ?qū)δI臟入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈的收縮作用，可促進(jìn)尿酸排泄。另有資料顯示，本類(lèi)藥物對(duì)尿酸有明顯的降低作用[17]，因此高血壓伴高尿酸血癥患者在無(wú)其他禁忌證及可耐受的前提下，建議優(yōu)先考慮選擇本類(lèi)藥物。

2.4鈣通道阻滯劑

本類(lèi)藥物通過(guò)阻滯Ca2+通道，使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+總量減少，導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌松弛，外周阻力降低而發(fā)揮降壓作用。2009年的《心血管疾病合并高尿酸血癥診治專(zhuān)家共識(shí)（草案）》指出，氨氯地平通過(guò)增加尿酸清除等機(jī)制有一定降低尿酸的作用，所以，對(duì)高血壓合并高尿酸血癥者，可優(yōu)先考慮選用氨氯地平聯(lián)合AT1受體阻斷藥[18，19]。

2.5血管擴(kuò)張劑

本類(lèi)藥物主要包括直接擴(kuò)張血管藥，如硝普鈉；鉀通道開(kāi)放藥，如米諾地爾。前者通過(guò)直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力而使血壓下降，后者通過(guò)開(kāi)放鉀通道，使Ca2+內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛而降壓。

3 高血壓輔助治療藥與尿酸

阿司匹林由于約以25%原形由腎臟排泄，故在大劑量時(shí)亦可競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄，但是每日劑量小于2.6 g時(shí)，可造成體內(nèi)尿酸潴留，故長(zhǎng)期服用此類(lèi)藥物的患者應(yīng)注意堿化尿液并增加飲水量。

調(diào)血脂藥非諾貝特、阿托伐他汀等，其通過(guò)增加尿酸清除等機(jī)制，兼具弱的降血尿酸作用[20]，如患者合并高血脂癥時(shí)，可優(yōu)先考慮。

4 降壓藥與尿酸生成抑制藥的相互作用

氫氯噻嗪等利尿劑與抗痛風(fēng)藥同用能拮抗其抗高尿酸作用[21]。別嘌醇與噻嗪類(lèi)利尿藥同用時(shí)，可提高本品中毒或過(guò)敏的危險(xiǎn)，尤其是腎功能不良時(shí)[22]；與布美他尼、呋塞米、美加明及吡嗪酰胺合用，可增加血中尿酸濃度[23]。

5 HUA患者應(yīng)慎用的藥物

實(shí)際臨床工作中，除上述藥物對(duì)血尿酸有一定影響外，下列藥物在一定條件下，均可不同程度地引起血尿酸水平上升，甚至可引起高尿酸血癥，這些藥物大致包含有：①雙胍類(lèi)降糖藥、胰島素，其機(jī)制為影響尿酸的排泄，促進(jìn)尿酸的再吸收。②吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結(jié)核藥，這類(lèi)藥品的代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)性影響尿酸的排泄。③6-巰基嘌呤等腫瘤化療藥，其代謝產(chǎn)物影響尿酸的排泄。④煙酸、大劑量使用維生素C等維生素類(lèi)藥，使血液中尿酸濃度增加，誘發(fā)高尿酸血癥。⑤環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑主要影響腎血流，從面導(dǎo)致尿酸排泄受阻。⑥肌苷，又名次黃嘌呤核苷，為黃嘌呤的代謝產(chǎn)物，使用后可大幅提高體內(nèi)尿酸水平。endprint

6 小結(jié)

從上述討論結(jié)果可看出，多數(shù)降壓藥物及輔助用藥對(duì)血尿酸的代謝、排泄有一定影響，既可促進(jìn)排泄，又可影響排泄，嚴(yán)重者還可誘發(fā)痛風(fēng)及心腦血管事件，所以能夠降血壓的同時(shí)又有利于血尿酸代謝的降壓藥是此類(lèi)患者優(yōu)先選擇。研究表明，氯沙坦不僅能夠較好控制血壓同時(shí)還能促進(jìn)尿酸排泄，部分鈣通道阻滯劑亦有相似的作用，氨氯地平聯(lián)合氯沙坦在治療高血壓時(shí)可有效降低患者的血尿酸水平，此點(diǎn)已得到相關(guān)循證醫(yī)學(xué)支持，目前這兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用治療高血壓合并高尿酸血癥的患者可認(rèn)為是一種最佳選擇。此外，有研究表明，調(diào)血脂藥如阿托伐他汀亦可降低血尿酸[24，25]；阿司匹林是治療心血管疾病的基石之藥，但小劑量使用時(shí)亦可升高血尿酸水平，故高血壓合并HUA患者在使用此類(lèi)藥品時(shí)，應(yīng)注意多飲水并堿化尿液。

對(duì)于患者一級(jí)親屬中有HUA、工作性質(zhì)以靜坐為主、腎功能不全及老年患者等這類(lèi)HUA易發(fā)高危人群，在積極控制血壓同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行控制血尿酸水平的治療，如患者的腎功能正常，可考慮選擇丙磺舒、苯溴馬隆、別嘌醇等。別嘌醇對(duì)于腎功能正常的高尿酸血癥患者，其血壓、血尿酸和肌酐清除率等均得到明顯改善，但是本藥不良反應(yīng)較多，尤其是剝脫性皮炎、超過(guò)敏反應(yīng)等，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)加以注意；如患者腎功能不全，則可選用苯溴馬隆，此藥不良反應(yīng)少見(jiàn)，在Ccr>20 mL/min 時(shí)仍可發(fā)揮降低血尿酸作用。非布索坦作為一種新上市的降低尿酸生成的藥品，其臨床試驗(yàn)已表現(xiàn)出良好的降低尿酸勢(shì)頭，且患者的耐受性良好。

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（收稿日期：2014-06-19）endprint