圍產(chǎn)期心肌病的研究進(jìn)展

王有鵬　陳杭

[關(guān)鍵詞]圍產(chǎn)期；心肌?。蝗焉铮恍牧λソ?/p>

中圖分類號(hào)：R542.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009_816X（2014）06_0502_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.06.21圍產(chǎn)期心肌?。≒eripartum cardiomyopathy，PPCM）是一種特發(fā)性的擴(kuò)張性心肌病，病因不明，常發(fā)生在妊娠最后一個(gè)月到產(chǎn)后五個(gè)月之內(nèi)，超聲心動(dòng)圖可見左室收縮功能障礙[1]。在孕婦中的發(fā)病率約0.1%，病死率約7%到50%，預(yù)后差別較大。部分患者臨床癥狀及超聲心動(dòng)圖檢查好轉(zhuǎn)較快并可恢復(fù)到孕前狀態(tài)，但是這類患者再次妊娠發(fā)生心力衰竭及心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。部分患者臨床癥狀進(jìn)展較快，治療效果差，較易發(fā)展成心力衰竭及心源性猝死。本文從流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后等幾個(gè)方面對(duì)圍產(chǎn)期心肌病的研究情況作一綜述。

1流行病學(xué)圍產(chǎn)期心肌病的流行病學(xué)資料來自于一些小規(guī)模、單中心的病例研究，不同地區(qū)間的發(fā)病率差別較大，在南非發(fā)生率約0.1%，在海地發(fā)生率約0.3%，在美國(guó)發(fā)生率只有0.03%[3]。發(fā)生率與人種相關(guān)，非洲、海地及美籍非裔中該病的發(fā)生率較高。

2危險(xiǎn)因素美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示美籍非裔人群是PPCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。其他的危險(xiǎn)因素包括黑色人種、高齡產(chǎn)婦（>30歲）、年輕初產(chǎn)、多產(chǎn)，多胎妊娠、妊娠期高血壓及長(zhǎng)期保胎。在高齡產(chǎn)婦及多次妊娠的經(jīng)產(chǎn)婦中發(fā)病大大增加。但由于缺乏大宗臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，危險(xiǎn)因素尚需作進(jìn)一步臨床研究評(píng)價(jià)。

3病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制迄今仍不清楚。PPCM不能由單一病因來解釋，曾提出多種病因?qū)W說。PPCM可能與下列因素有關(guān)：泌乳素及組織蛋白酶D、妊娠相關(guān)的自身免疫異常、炎癥及相關(guān)的細(xì)胞因子、病毒性心肌炎、遺傳因素、妊娠高血壓癥、保胎藥的長(zhǎng)期使用、硒元素缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良等。

3.1泌乳素、16_kDa泌乳素及組織蛋白酶D相關(guān)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：目前研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生與氧化應(yīng)激、泌乳素及泌乳素裂解蛋白酶-組織蛋白酶D（cathepsin D）密切相關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，敲除大鼠心肌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子_3（STAT_3）可使STAT_3的表達(dá)下降，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活組織蛋白酶D。組織蛋白酶D可使32u的泌乳素裂解為16u的泌乳素片段，該片段可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，破壞毛細(xì)血管，促進(jìn)血管收縮，抑制心肌細(xì)胞功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。敲除STAT_3基因的大鼠可發(fā)生圍產(chǎn)期心肌病，對(duì)上述基因敲除大鼠，給予多巴胺D2受體激動(dòng)劑—溴隱亭，可抑制泌乳素的分泌，阻止圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生。人體試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期心肌病患者心肌中STAT_3的水平顯著降低，并可激活組織蛋白酶D，從而參與了圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生[4]。在圍產(chǎn)期心肌病急性期患者血清中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物-氧化的低密度脂蛋白水平顯著升高，活化的組織蛋白酶D、泌乳素及16u的泌乳素片段水平亦顯著升高。

3.2自身免疫機(jī)制：在PPCM孕婦體內(nèi)能檢測(cè)到高滴度的心肌抗原的自身抗體[5]。一項(xiàng)大規(guī)模多中心臨床研究比較了圍產(chǎn)期心肌病、特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病及正常對(duì)照組間免疫球蛋白G（Immunoglobin G，IgG）譜的差異，結(jié)果顯示，在圍產(chǎn)期心肌病組中，IgG的所有亞型均顯著升高，而特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病組中的IgG僅部分亞型升高[6]。Ansari等提出，PPCM患者的體內(nèi)增多的男性DNA染色體及胎兒細(xì)胞微嵌合可能觸發(fā)了母體的異常自身免疫反應(yīng)[7]。對(duì)于自身免疫機(jī)制是否參與了圍產(chǎn)期心肌病的發(fā)生，抑或僅僅只是心臟損傷的結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究明確。

3.3炎癥：圍產(chǎn)期心肌病患者行心肌活檢可見心肌炎樣的組織學(xué)改變，其發(fā)生率在不同研究中的結(jié)果差異較大，跨度為9%～78%。該病患者血清C_反應(yīng)蛋白（C_Reastive Protein，CRP），白介素_6（IL_6），腫瘤壞死因子_α（tumor necrosis factor，TNF_α）和γ_干擾素水平顯著升高。有研究顯示，CRP與本病患者的左室舒張末及收縮末內(nèi)徑顯著正相關(guān)，而與左室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）呈負(fù)相關(guān)。己酮可可堿，一種抗炎劑，聯(lián)合常規(guī)治療方法能改善PPCM患者的預(yù)后[8]。

3.4病毒感染：病毒性心肌炎作為PPCM的病因最早由Goulet報(bào)道，之后Bultmann等人運(yùn)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）在圍產(chǎn)期心肌病患者的心肌病標(biāo)本中檢出親心性病毒基因線，檢出的病毒包括細(xì)小病毒組B19、人類皰疹病毒組6、EB病毒（epstein_barr virus，EBv）、巨細(xì)胞病毒DNA及人類免疫缺陷病毒。病毒清除后，患者平均左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）顯著改善[9，10]。但亦有研究提出病毒的檢出率在患者組和健康產(chǎn)后婦女組間并無顯著差異，且2/3的患者存在心肌炎癥反應(yīng)但未檢出病毒，因此目前對(duì)于病毒感染在圍產(chǎn)期心肌病中的意義尚不明確[11]。

3.5基因異常：最近有人報(bào)道PPCM具有家族聚集性，部分患者的母親或姐妹也診斷為圍產(chǎn)期心肌病，推測(cè)PPCM可能存在潛在的基因位點(diǎn)[12]。Morales等[13]對(duì)來自520個(gè)家庭的110個(gè)患有非缺血性擴(kuò)張性心肌病的女性患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)有45例患者符合圍產(chǎn)期心肌病的診斷，其中19例存在與圍產(chǎn)期心肌病相關(guān)的異?；?。上述研究表明，一部分圍產(chǎn)期心肌病可能為基因異常所致，但也不排除部分患者本身即為家族性擴(kuò)張性心肌病，只是首次于妊娠期發(fā)現(xiàn)并診斷。目前關(guān)于PPCM的遺傳學(xué)證據(jù)不足，研究尚待進(jìn)一步深入開展。

3.6異常血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)：正常孕婦妊娠期血容量及心輸出量增加，心臟負(fù)擔(dān)加重，造成可逆的一過性心室肥大，以滿足母體及胎兒的需求。而PPCM患者左心室不能勝任上述變化引起左心室收縮功能障礙[14]。endprint

4臨床表現(xiàn)PPCM患者可于妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、乏力和外周水腫等心力衰竭相關(guān)癥狀，患者血壓正?；蚪档?，常伴心動(dòng)過速。偶可見惡性心律失常、心肌梗死或心源性猝死。由于妊娠期及產(chǎn)褥期的患者呈高凝狀態(tài)，可出現(xiàn)血栓栓塞如肺栓塞、腦栓塞等相關(guān)癥狀[15]。由于該病癥狀常與正常妊娠狀態(tài)相似，且發(fā)生率較低，臨床上常易漏診。對(duì)于妊娠晚期或產(chǎn)后出現(xiàn)上述癥狀的患者應(yīng)高度警惕此病，爭(zhēng)取早期診斷，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

5診斷及鑒別診斷對(duì)心力衰竭發(fā)生于妊娠晚期或產(chǎn)后數(shù)月內(nèi)的患者，如經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室收縮功能減低，應(yīng)考慮圍產(chǎn)期心肌病的診斷。但本病的診斷為除外性。尚需進(jìn)一步檢查除外其他可引起心力衰竭的疾病。超聲心動(dòng)圖在診斷及治療效果觀察上有重要的作用。PPCM的早期診斷較為困難，因?yàn)檎Ｔ袐D到了孕晚期也常常會(huì)出現(xiàn)乏力、下肢水腫及氣短等癥狀，對(duì)考慮為PPCM診斷的孕婦要盡早行超聲心動(dòng)圖檢查[16]。2001年美國(guó)國(guó)家心肺血液及罕見疾病研究院提出該病的四條診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）圍產(chǎn)期超聲心動(dòng)圖左室收縮功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<45%。（2）心力衰竭發(fā)生于妊娠期最后1個(gè)月或產(chǎn)后5個(gè)月內(nèi)的患者。（3）排除其他原因引起的心力衰竭。（4）患者孕前沒有心臟病。PPCM需與下列疾病進(jìn)行鑒別：心肌梗死、羊水栓塞、妊娠高血壓病、心包炎、肺栓塞、膿毒血癥、藥物中毒及一些代謝性疾病。

6治療PPCM的治療與其他類型的擴(kuò)張性心肌病相似。治療的目的是改善患者的癥狀、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及改善患者預(yù)后?；颊叩闹委熜枰膬?nèi)科、產(chǎn)科、新生兒科及麻醉科等多科合作。關(guān)于常用心力衰竭的治療方法是否可安全用于妊娠的試驗(yàn)證據(jù)多來自于動(dòng)物試驗(yàn)或小規(guī)模人體研究，尚缺乏較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)[17]。PPCM的治療措施包括：限制性補(bǔ)液、限制鈉攝入、利尿、血管擴(kuò)張劑及地高辛。β_受體阻滯劑可降低患者的死亡率，但長(zhǎng)期使用β_受體阻滯劑會(huì)引起胎兒心動(dòng)過緩、低出生體重，短期使用相對(duì)安全[17]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及螺內(nèi)酯禁用于妊娠期。圍產(chǎn)期心肌病患者處于高凝狀態(tài)，特別是在妊娠期及產(chǎn)后6～8周內(nèi)，較易發(fā)生血栓栓塞，因此對(duì)于LVEF<35%及心臟彩超發(fā)現(xiàn)有血栓形成的患者應(yīng)持續(xù)抗凝?？鼓幬镞x擇方面，肝素及低分子肝素均不能通過胎盤，可安全用于妊娠期。華法林對(duì)胎兒有致畸作用，禁用于妊娠期。肝素或華法林不進(jìn)入乳汁，均可用于哺乳期。在臨床上關(guān)于PPCM的治療不斷地在嘗試新的方法。由于16_kDa的泌乳素片段可能參與了本病的發(fā)生與發(fā)展，對(duì)于產(chǎn)后患者，應(yīng)建議避免哺乳。因?yàn)槊谌樗貐⑴c了PPCM的發(fā)生，近幾年對(duì)有抑制泌乳素分泌作用的溴隱亭的研究也較多，多個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證明溴隱亭聯(lián)合傳統(tǒng)的心力衰竭治療方法可更好地改善患者左心室射血分?jǐn)?shù)及患者預(yù)后[4，18]。但仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。由于免疫機(jī)制及炎癥參與了本病的發(fā)生，臨床上有小規(guī)模、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)運(yùn)用己酮可可堿、免疫抑制劑及免疫球蛋白治療PPCM，取得一定的療效，但仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)[3]。對(duì)于急性心力衰竭失代償且合并呼吸衰竭的患者在處理好循環(huán)的同時(shí)要進(jìn)行呼吸支持治療，必要時(shí)進(jìn)行氣管插管。做好循環(huán)及呼吸監(jiān)測(cè)。心源性休克者可采用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或體外循環(huán)膜氧合器進(jìn)行臨時(shí)循環(huán)支持[19]。對(duì)于經(jīng)最佳藥物治療后臨床情況仍持續(xù)惡化的重度心力衰竭患者，可考慮植入左心室輔助裝置。由于多數(shù)患者的左心室收縮功能可于6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，左心室輔助裝置可作為恢復(fù)前的過渡治療，而對(duì)于左心室功能始終未能恢復(fù)者則可作為心臟移植前的橋接治療。本病患者很少需要心臟移植，對(duì)于最佳藥物及機(jī)械循環(huán)支持治療無效者可考慮行心臟移植。

7預(yù)后圍產(chǎn)期心肌病孕產(chǎn)婦的死亡率約7%到50%，大多數(shù)孕產(chǎn)婦死亡是在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)，常見的死因是嚴(yán)重的心力衰竭、惡性心律失常及血栓。大約50%的病人在產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)仍然會(huì)有心力衰竭的癥狀，這部分病人再次妊娠發(fā)生圍產(chǎn)期心肌病的死亡率高達(dá)100%[2]。PPCM預(yù)后不良的相關(guān)因素：起病時(shí)左心室舒張末內(nèi)徑較大（>5.5～6.0cm）、LVEF較低（<30%～35%），血清肌鈣蛋白升高，血漿心房腦鈉肽（BNP）水平顯著升高，左心室血栓形成，產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)仍低，高齡產(chǎn)婦，非洲種族，延遲診斷。關(guān)于PPCM病人恢復(fù)后能否再次妊娠仍存在爭(zhēng)議。很多專家認(rèn)為產(chǎn)后左心室功能恢復(fù)情況是PPCM預(yù)后及能否再次妊娠的預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。對(duì)產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)仍有左心功能障礙的病人建議避免再次妊娠。對(duì)產(chǎn)后恢復(fù)正常的病人的建議是盡量避免再次妊娠，因?yàn)樵俅稳焉锇l(fā)生PPCM的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率都大大增加。

參考文獻(xiàn)

[1]Nelson_Piercy C. Heart disease in pregnancy[J]. Acta Anaesthesiol Belg，2002，53（4）：321-326.

[2]Elkayam U， Tummala PP， Rao K， et al. Maternal and fetal outcomes of subsequent pregnancies in women with peripartum cardiomyopathy[J]. N Engl J Med，2001，（344）：1567-1571.

[3]Shah T， Ather S， Bavishi C， et al. Peripartum cardiomyopathy： a contemporary review [J]. Methodist Debakey Cardiovasc J，2013，9（1）：38-43.

[4]Hilfiker KD， Kaminski K， Podewski E， et al. A cathepsin D_cleaved 16 kDa form of prolactin mediates postpartum cardiomyopathy[J]. Cell，2007，128（3）：589-600.endprint

[5]Selle T， Renger I， Labidi S， et al. Reviewing peripartum cardiomyopathy： current state of knowledge[J]. Future Cardiol，2009，5（2）：175-189.

[6]Warraich RS， Sliwa K， Damasceno A， et al. Impact of pregnancy_related heart failure on humoral immunity： clinical relevance of G3_subclass immunoglobulins in peripartum cardiomyopathy[J]. Am Heart J，2005，150（2）：263-269.

[7]Ansari AA， Fett JD， Carraway RE， et al. Autoimmune mechanisms as the basis for human peripartum cardiomyopathy[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2002，23（3）：301-324.

[8]Sliwa K， Skudicky D， Candy G， et al. The addition of pentoxifylline to conventional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopathy[J]. Eur J Heart Fail，2002，4（3）：305-309.

[9]Bultmann BD， Klingel K， Nabauer M， et al. High prevalence of viral genomes and inflammation in peripartum cardiomyopathy[J]. Am J Obstet Gyncol，2005，193（2）：363-538.

[10]Sliwa K， Forster O， Tibazarwa K， et al. Long_term outcome of peripartum cardiomyopathy in a population with high seropositivity for human immunodeficiency virus[J]. Int J Cardiol，2011，147（5）：202-208.

[11]Fett JD. Viral infection as a possible trigger for the development of peripartum cardiomyopathy[J]. Int J Gynaecol Obstet，2007，97（2）：149-150.

[12]Spaendonck KY， Tintelen JP， Veldhuisen DJ， et al. Peripartum cardiomyopathy as a part of familial dilated cardiomyopathy[J].Circulation，2010，121（20）：2169-2175.

[13]Morales A， Painter T， Li R， et al. Rare variant mutations in pregnancy_associated or peripartum cardiomyopathy[J]. Circulation，2010，121（20）：2176-2182.

[14]Ntusi NB， Mayosi BM. Aetiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy： A systematic review[J]. Int J Cardiol，2009，131（2）：168-179.

[15]Sliwa K， Tibazarwa K， Hilfiker KD. Management of peripartum cardiomyopathy[J]. Curr Heart Fail Rep，2008，5（4）：238-244.

[16]Raddino R， Bonadei I， Teli M， et al. Peripartum cardiomyopathy[J]. Monaldi Arch Chest Dis，2008，70（1）：15-23.

[17]Johnson CL， Jensen L， Sobey A. Peripartum cardiomyopathy： Review and practice guidelines[J]. Am J Crit Care，2012，21（2）：89-98.

[18]Sliwa K， Blauwet L， Tibazarwa K， et al. Evaluation of bromocriptine in the treatment of acute severe peripartum cardiomyopathy： a proof_of_concept pilot study[J]. Circulation，2010，121（13）：1465-1473.

[19]Williams J， Mozurkewich E， Chilimigras J， et al. Critical care in obstetrics： Pregnancy_specific conditions[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2008，22（5）：825-846.

[20]Moioli M， Valenzano MM， Bentivoglio G，et al. Peripartum cardiomyopathy[J]. Arch Gynecol Obstet，2010，281（2）：183-188.

（收稿日期：2014_6_26）endprint