鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床觀察

孫婧等

[摘要] 目的 評價(jià)鹽酸埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及不良反應(yīng)，并觀察治療前的EGFR基因檢測情況。 方法 對2011年12月～2013年12月口服鹽酸?？颂婺嶂委煹?0例晚期NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。EGFR基因檢測采用ARMS法。 結(jié)果 鹽酸埃克替尼治療肺癌患者EGFR基因檢測率為48.9%。鹽酸?？颂婺嵋痪€、二線治療組的EGFR基因檢測率分別為79.5%、30.0%（P<0.05）?？稍u價(jià)療效的89例患者中，完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）31例（34.8%），疾病穩(wěn)定（SD）38例（42.7%），疾病進(jìn)展（PD）20例（22.5%）?？陀^緩解率（ORR）為34.8%，疾病控制率（DCR）為77.5%。89例患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.7個(gè)月（0.6～17.8個(gè)月），中位總生存時(shí)間（OS）為8.2個(gè)月（1.1～31個(gè)月）。主要不良反應(yīng)為皮膚毒性和胃腸道毒性，經(jīng)對癥處理后能耐受。 結(jié)論 鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC具有明顯的療效以及良好的安全性，化療可能降低EGFR基因突變的陽性率?，F(xiàn)階段肺癌患者EGFR基因突變的檢測率較低，臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)基因檢測。

[關(guān)鍵詞] ?？颂婺?；非小細(xì)胞肺癌；臨床療效；安全性

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）36-0116-04

Clinical study of icotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer

SUN Jing CHEN Xiaofeng WU Hao GU Yanhong SHU Yongqian LIU Lianke

Department of Oncology， the First Affiliated Hospital to Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and toxicity of icotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and the detection of EGFR gene before treatment. Methods A total of 90 advanced NSCLC patients received icotinib treatment from December 2011 to December 2013， and the clinical data were analyzed retrospectively. ARMS was applied in the detection of EGFR mutations. Results The detection rate of EGFR mutation in all patients was 48.9%， with 79.5% and 30.0% in first line group and second line group respectively （P<0.05）. 89 patients were evaluable for objective response， and the results showed no patients got a complete response （CR）， 31（34.8%） cases with a partial response （PR）， 38（42.7%） cases with a stable disease （SD）， and 20（22.5%） cases had a progressive disease （PD）. The objective response rate （ORR） was 34.8%， and the disease control rate （DCR） was 77.5%. The median progression-free survival （PFS） was 6.7 months （0.6～17.8 months）， and the median overall survival time was 8.2 months （1.1～31 months）. The common adverse effects were hematological and gastrointestinal toxicities， and the toxicities could be well controlled with relative therapy. Conclusion Icotinib is effective and well tolerable for advanced NSCLC. Chemotherapy may reduced the rate of EGFR mutation. The detection rate of EGFR mutation before icotinib treatment is relatively low， which may be enhanced in future clinical work.

[Key words] Icotinib； Non-small cell lung cancer； Clinical efficacy； Safety

肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，近年在我國的發(fā)病率及病死率逐漸增加。肺癌患者中，約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），50%以上的患者確診時(shí)為Ⅲb～Ⅳ期，失去手術(shù)根治的機(jī)會，5年生存率約為15%[1]。晚期NSCLC患者的治療常以化療為主，但化療療效不佳，患者的中位生存時(shí)間僅10個(gè)月左右[2]。分子靶向治療藥物的應(yīng)用，極大地豐富了NSCLC的治療模式。其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的應(yīng)用為非小細(xì)胞肺癌治療開辟了新的治療方式，其與標(biāo)準(zhǔn)化療相比具有更好的耐受性，可提高NSCLC患者的治療有效率，延長生存時(shí)間[3]。鹽酸?？颂婺幔▌P美納）為單靶點(diǎn)EGFR-TKI，用于治療晚期NSCLC，其療效得到認(rèn)可[4]。現(xiàn)對我院應(yīng)用鹽酸?？颂婺嶂委?0例晚期NSCLC患者的療效及安全性進(jìn)行回顧性分析，為臨床用藥提供進(jìn)一步參考。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年12月～2013年12月在我院診治的經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的90例晚期NSCLC患者。90例患者中男32例（35.6%），女58例（64.4%），中位年齡61歲（36～89歲）。按照2009年AJCC修訂的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，90例患者中Ⅲb期7例、Ⅳ期83例。90例患者中，鹽酸埃克替尼一線治療39例（43.3%），二線治療40例（44.4%），三線及三線以上治療11例（12.2%）。

1.2 方法

全組患者均口服鹽酸埃克替尼，125 mg，3次/d，一直服用至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受為止。鹽酸?？颂婺嶂委熎陂g未同時(shí)行其他全身抗腫瘤治療。EGFR基因檢測采用擴(kuò)增受阻突變系統(tǒng)（ARMS）法。

1.3療效評價(jià)

患者在?？颂婺嶂委熼_始1個(gè)月后評估療效，療效穩(wěn)定或有效患者每兩個(gè)月接受一次CT和其他影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評價(jià)。根據(jù)RECIST（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)[5]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）包括完全緩解和部分緩解（CR+PR），疾病控制率（disease control rate，DCR）為完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定（CR+PR+SD）。無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為從首次服藥到客觀證據(jù)證實(shí)疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間，到截止時(shí)間時(shí)疾病未進(jìn)展/死亡的患者以最后一次腫瘤評估的日期計(jì)算PFS。總生存時(shí)間（overall survival，OS）是從首次服藥到任何原因引起死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE 4.03）進(jìn)行評價(jià)。全組90例患者中有1例一線治療的患者因鹽酸?？颂婺岵涣挤磻?yīng)停藥，不進(jìn)行療效評價(jià)，但可進(jìn)行不良反應(yīng)評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)會組體能狀態(tài)評分（ECOG-PS），90例NSCLC患者中ECOG-PS為0～1分者61例（67.8%），ECOG-PS為2～4分者29例（32.2%）。病理類型：腺癌81 例（90.0%），鱗癌8例（8.9%），腺鱗癌1例（1.1%）。有吸煙史21例（23.3%），無吸煙史69例（76.7%）。

全部治療組（全組）有44例進(jìn)行了EGFR 基因突變檢測，檢測率48.9%（44/90），其中34例患者為EGFR突變，突變陽性率為77.3%（34/44）。EGFR突變以19外顯子缺失、21外顯子突變?yōu)橹?，兩者分別為55.9%（19/34）、44.1%（15/34）。44例患者中均未檢測到18外顯子突變、20外顯子突變。此外，未行其他EGFR突變位點(diǎn)的檢測。90例患者中鹽酸?？颂婺嵋痪€治療前EGFR檢測率（79.5%）明顯高于二線、三線及三線以上（30.0%、9.1%）。另外，三組受檢患者的EGFR突變陽性率也明顯不同，分別為100%、25.0%、0，三組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 EGFR 基因突變檢測結(jié)果[n（%）]

2.2各組近期療效比較

全組90例患者中有1例因不良反應(yīng)停藥，不進(jìn)行療效評價(jià)，全組有89例患者可評價(jià)療效。全組無CR患者。因不良反應(yīng)停藥的患者為鹽酸?？颂婺嵋痪€治療，因此，一線治療組中可評價(jià)療效患者38例。全組、鹽酸?？颂婺岬牟煌€治療組、EGFR突變組、EGFR無突變組的近期療效見表2。一線治療患者的有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）高于全組患者以及二線、三線及三線以上患者。本組觀察中，34例EGFR陽性患者的DCR為100%。

表2 各組近期療效比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)

根據(jù)CTCAE 4.03標(biāo)準(zhǔn)，全組90例患者服用鹽酸?？颂婺岷螅c藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為25.6%（23/90），主要的不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ級皮疹12例（13.3%），Ⅰ～Ⅱ級腹瀉6例（6.7%），未出現(xiàn)明顯骨髓抑制及嚴(yán)重肝腎功能損害的患者，見表3。發(fā)生的不良反應(yīng)中有1例因Ⅲ級胃腸道反應(yīng)不能耐受而停藥，余下不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)少見。有1例Ⅲ級腹瀉，經(jīng)停藥并予止瀉治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥后未再發(fā)生Ⅲ級及以上的腹瀉。1例Ⅲ級AST、ALT升高，短暫停藥、保肝治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)口服，未再發(fā)生AST、ALT升高。全組患者未發(fā)生Ⅳ級或以上不良反應(yīng)。所有患者的不良反應(yīng)，給予相應(yīng)的治療后，均痊愈或明顯好轉(zhuǎn)。

表3 鹽酸?？颂婺嶂委熛嚓P(guān)的不良反應(yīng)[n（%）]

2.4 隨訪情況

截止至隨訪日期，全組89例患者中位PFS為 6.7個(gè)月（0.6～17.8個(gè)月），中位OS為8.2個(gè)月（1.1～31個(gè)月）。鹽酸埃克替尼用于EGFR陽性NSCLC患者的中位PFS、中位OS均高于全組。另外，鹽酸?？颂婺嵊糜谝痪€、二線、三線及三線以上治療的中位PFS、中位OS依次遞減，見表4、封三圖4、封三圖5。采用Logrank檢驗(yàn)比較一線、二線及三線治療患者的PFS和OS，結(jié)果提示一線治療患者的PFS和OS與二線、三線患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.01）。

表4 鹽酸?？颂婺嶂委烴SCLC的中位PFS、中位OS（個(gè)月）

3討論

鹽酸埃克替尼（Icotinib，商品名：凱美納）是我國自主研發(fā)、針對晚期NSCLC治療的小分子?？颂婺岚邢蚩鼓[瘤藥物，與吉非替尼、厄洛替尼同屬EGFR-TKI類藥物。臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸?？颂婺釋Χ喾N腫瘤細(xì)胞系具有抑制作用，激酶抑制圖譜分析提示，鹽酸?？颂婺釋GFR外顯子18、19、21三個(gè)突變型具有強(qiáng)有力的抑制作用，具有針對EGFR突變型的特異性的高選擇性[6]。

全組僅44例行EGFR基因突變檢測，檢測率為48.9%，一線治療患者的EGFR基因突變檢測率為79.5%，高于國內(nèi)吳一龍等在2013年CSCO匯報(bào)的調(diào)查結(jié)果，后者報(bào)道一線治療中能夠接受EGFR突變檢測的患者僅占50%。鹽酸埃克替尼一線治療患者EGFR突變檢測率高的原因主要與醫(yī)生重視程度、少部分EGFR檢測陰性患者未采用鹽酸?？颂婺嶂委煹纫蛩赜嘘P(guān)。本組觀察顯示，對于二線、三線鹽酸埃克替尼治療前的EGFR基因檢測率更低，說明臨床醫(yī)生不重視EGFR的檢測。同樣，有研究者也提到二線治療中EGFR突變的檢測率更低，認(rèn)為不排除與指南沒有推薦有關(guān)。故筆者建議臨床醫(yī)生務(wù)必重視EGFR基因檢測，尤其是在二線、三線治療時(shí)。相比一線治療取材時(shí)的便捷，二線、三線再次取材相對困難，但腫瘤組織在化療時(shí)存在EGFR基因突變狀態(tài)的改變，因此重新對其進(jìn)行檢測尤為重要。在實(shí)際工作中，部分患者及其家屬拒絕行EGFR基因突變檢測，但仍堅(jiān)持口服靶向治療藥物。另外，本組觀察存在EGFR基因檢測方法以及檢測單位不統(tǒng)一，也在一定程度上影響了EGFR結(jié)果。本組觀察顯示鹽酸?？颂婺崛€治療的肺癌患者EGFR突變的陽性率低于二線，二線的陽性率低于一線。雖然例數(shù)不多，但結(jié)果支持化療很可能降低EGFR 突變的檢出率[7]，提示對于非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)盡早行EGFR基因檢測。

Wu等[8]報(bào)道顯示EGFR突變患者化療聯(lián)合靶向治療（間歇性），聯(lián)合組較單純化療組的PFS、OS均明顯延長，提示EGFR突變在NSCLC治療的優(yōu)越性。本組觀察結(jié)果顯示鹽酸?？颂婺嶂委烴SCLC患者的中位PFS為 6.7個(gè)月（0.6～17.8個(gè)月），中位OS為8.2個(gè)月（1.1～31個(gè)月），其中EGFR陽性NSCLC患者的中位PFS、中位OS更長，與上述結(jié)果相一致。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，鹽酸?？颂婺嶙鳛橐痪€、二線、三線及三線以上用于治療晚期NSCLC患者均取得滿意的結(jié)果。但是，三組患者的中位PFS、中位OS呈現(xiàn)依次遞減趨勢，可能與患者的后續(xù)治療和多線治療后體能評分下降有關(guān)。此外，亦提示鹽酸埃克替尼應(yīng)盡早用于晚期NSCLC的治療，相關(guān)的原因有待于進(jìn)一步探討。

有文獻(xiàn)研究指出在鹽酸?？颂婺岬蘑?Ⅱ期的臨床試驗(yàn)中，二線或三線用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）接近30%，疾病控制率（disease control rate，DCR）接近80%[9，10]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEN）采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、多中心、陽性藥物平行對照的研究設(shè)計(jì)，以吉非替尼作為陽性對照，共入組399例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期（ⅢB或Ⅳ期）非小細(xì)胞肺癌患者。最終結(jié)果顯示，鹽酸?？颂婺崤c吉非替尼療效相當(dāng)，二者的主要療效評價(jià)指標(biāo)PFS分別為4.6個(gè)月vs 3.4個(gè)月，兩組間ORR、DCR接近，分別為27.6%（?？颂婺幔﹙s 27.2%（吉非替尼），75.4%（?？颂婺幔﹙s 74.9%（吉非替尼）。安全性方面，鹽酸?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率為60.5%，明顯低于吉非替尼組70.4%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者皮疹發(fā)生率分別為40.0%和49.2%；腹瀉發(fā)生率分別為18.5%和27.6%，均無間質(zhì)性肺炎的發(fā)生[4]。在本組89例可評價(jià)療效的患者中，ORR為34.8%，DCR為77.5%，該數(shù)據(jù)與上述研究的結(jié)果基本相符。在安全性方面，本研究顯示，鹽酸埃克替尼的常見不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，發(fā)生率和ICOGEN 及近期報(bào)道相似[11，12]，但低于吉非替尼和厄洛替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率[4，6]，充分顯示鹽酸?？颂婺彷^好的耐受性。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崾侵委熗砥贜SCLC的有效靶向藥物，其療效不劣于吉非替尼，且具有安全性好、毒副反應(yīng)小和患者耐受性好等特點(diǎn)，對提高患者的生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間有一定意義。但目前鹽酸?？颂婺岬呐R床應(yīng)用時(shí)間尚短，對于其在患者總存活期（OS）及遠(yuǎn)期療效耐藥等方面還缺乏充分的研究，還需要進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)其遠(yuǎn)期療效和耐藥性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wangari-Talbot，Hopper-Borge E. Drug resistance mechanisms in non-small cell lung carcinoma[J]. J Can Res Updates，2013，2（4）：265-282.

[2] Carnio S，Novello S，Mele T，et al. Extending survival of stage IV non-small cell lung cancer[J]. Semin Oncol，2014， 41（1）：69-92.

[3] Liang W，Wu X，F(xiàn)ang W，et al. Network meta-analysis of erlotinib， gefitinib， afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations[J]. Plos One，2014，9（2）：e85245.

[4] Shi Y，Zhang L，Liu X，et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer （ICOGEN）： A randomized， double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol，2013，14 （10）：953-961.

[5] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours： Revised RECIST guideline （version 1. 1） [J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[6] Liang JL，Ren XC，Lin Q. Treating advanced non-small-cell lung cancer in Chinese patients： Focus on icotinib[J]. Onco Targets Ther，2014，（7）：761-770.

[7] Bai H，Wang Z，Chen K，et al. Influence of chemotherapy on EGFR mutation status among patients with non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2012，30（25）：3077-3083.

[8] Wu YL，Lee JS，Thongprasert S，et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer（FASTACT-2）： A randomized， double-blind trial[J]. Lancet Oncol，2013，14（8）：777-786.

[9] Zhao Q，Shentu J，Xu N，et al. Phase I study of icotinib hydrochloride （BPI-2009H）， an oral EGFR tyrosine kinase inhibitor， in patients with advanced NSCLC and other solid tumors[J]. Lung Cancer，2011，73（2）：195-202.

[10] Wang HP，Zhang L，Wang YX，et al. Phase I trial of icotinib， a novel epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor， in Chinese patients with non-small cell lung cancer[J]. Chin Med J （Engl），2011，124（13）：1933.

[11] Tan F，Shen X，Wang D，et al. Icotinib（BPI-2009H）， a novel EGFR tyrosine kinase inhibitor， displays potent efficacy in preclinical studies[J]. Lung Cancer，2012，76（2）：177-182.

[12] Gu A，Shi C，Xiong L，et al. Efficacy and safety evaluation of icotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Chin J Cancer Res，2013，25（1）：90-94.

（收稿日期：2014-11-06）